微型包囊技术

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,微型包囊技术,1,概 述,微囊:,天然的或合成的高分子材料(,囊材,)，,将固体或液体药物（,囊心物,）,包囊而成的直径为1500,um（,通常为5250,um）,的,封闭微小胶囊。,2,一,微囊化与微囊,微囊化,是50年代发展起来的一种新技术，60年代在,药剂学,方面开始应用，,解热镇痛药、镇静药、多肽、避孕药、抗生素、抗癌药等。,微囊可制成,片剂、胶囊剂、注射剂,等,3,药物经过微囊化后具有以下,延长,药物作用时间，,提高药物,稳定性,防止药物氧化、挥发,掩盖,不良臭味，,鱼肝油,防止药物在,胃内,失活或对胃的刺激性，,减少复方,配伍禁忌,，,使药物,缓释、控释、靶向,，,改进某些药的,物理特性，,固体药物液体化、,特性,4,概 述,(,1),囊心物,：,主药，,附加剂（稳定剂，稀释剂，促进剂),(2),囊材,:,用于包囊所需的材料,5,3.囊材的分类,(1),天然,高分子囊材:,明胶,阿拉伯胶、,(2),半合成,高分子囊材:,羧甲基纤维素盐（CMC-Na）、乙基纤维素（ EC）、,(3),合成,高分子囊材:,（,非生物降解和生物降解）,聚乳酸（PLA）聚乳酸-聚乙二醇共聚物（PLA-PEG）,6,囊材的一般要求,性质,稳定,，有适宜的释药速度。,无毒,无刺激，能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定。,有一定的,强度及可塑性,，能完全包封囊心物，具有符合要求的粘度，渗透性，亲水性，溶解性等特性。,7,微囊的质量评价,除制剂应符合药典有关制剂的规定外,还包括:,(一)微囊的囊形与粒径,(二)微囊中药物释放速率,(三)微囊中药物含量测定,(四)微囊中药物的载药量与包封率,8,微囊的制备,1、物理化学法，,2、化学法，,3、物理法。,9,微囊化方法,(二)物理机械法,1.喷雾干燥法,2.喷雾凝结法,3.空气悬浮法,4.多孔离心法,5.锅包衣法,10,微囊化方法,(三)化学法,1.界面缩聚法,2.辐射交联法,11,微囊化方法,(,一)物理化学方法,1.单凝聚法,2.复凝聚法,3.溶剂-非溶剂法,4.改变温度法,5.液中干燥法,12,单凝聚法,以,一种,高分子化学物为囊材，,加入的,凝聚剂,使囊材凝聚析出，形成含药微囊。,凝聚剂为,强亲水性,非电解质或强亲水性电解质，能夺走囊材胶粒上,水合膜中的水，,13,单凝聚法,这种凝聚是,可逆的,，可使凝聚过程,反复多次,，直至制成满意的微囊。,再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊,固化,，形成稳定的微囊。,14,固体或液体药物,混浊液（或乳浊液）,3%5%明胶溶液,10%醋酸溶液调至ph3.53.8 加稀释液,凝聚囊,加60%硫酸纳溶液 50 ,37%甲醛溶液（用20%NaOH调至ph89）,沉降囊,固化囊,（15以下）,水洗至无甲醛,微囊,制剂,15,微囊的制备,1）,制备凝聚囊,： 量取600g/L硫酸钠溶液，在不断搅拌下滴入药物中，在显微镜下观察成囊，根据消耗的硫酸钠的体积数，计算体系中硫酸钠的浓度,2）,配制硫酸钠稀溶液,： 硫酸钠稀释液的浓度，应比成囊体积中硫酸钠的浓度增加15g/L，用量为成囊体系的3倍以上，液温15,16,3）,制备沉降囊,： 将凝聚囊倾入稀释液中分散，静置，沉降，倾去上清夜，用硫酸稀释液洗23次，除去多余的明胶，得沉降囊,4）,囊膜固化,： 将沉降囊混悬于硫酸钠稀释液400ml中，加12.3mol/L,甲醛,液2.5ml，搅拌5min，用200g/L氢氧化钠溶液调节Ph为8.09.0，继续搅拌2030min，静置过滤，用蒸馏水洗至无醛味，抽干，即得。,17,复凝聚法,制备维生素A微囊,复凝聚法,是利用,两种,聚合物在,不同,PH,时,电荷的变化(生成相反的电荷)引起,相分离-凝聚,的方法。,阿拉伯胶,和,明胶,作囊材,药物,与,阿拉伯胶,（,带负电荷,）混合制成混悬液或乳剂, 再与,明胶,溶液混合（,此时明胶带负电荷,）,用稀酸调节,PH4.5,以下,使明胶全部带正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶,凝集,，将药物包裹成,微囊,。,18,维生素A油,5%阿拉伯胶,4050,乳化12 min,初乳,(O/W型),工艺流程,5%明胶,乳状液,4550,5%醋酸溶液(5ml),使PH4.1,凝聚囊,5%明胶,凝聚囊,3040 D.W.,750 ml,沉降囊,搅拌,第二次凝聚,使已微囊化的膜层加厚,19,510,37%甲醛溶液,7ml,20%NaOH溶液,调PH8左右,固化囊,水洗至中性,无甲醛味,微囊,制剂,20,影响微囊粒径的因素,囊心物的大小,囊材的用量,制备的方法,制备温度,制备时的搅拌速度,附加剂的浓度,21,影响微囊释放速度的因素,微囊的粒径,囊壁的厚度,囊壁的物理化学性质,药物的性质,附加剂的影响,工艺条件与剂型,Ph值的影响,容出介质质子强度的影响,22,固体分散技术,23,固体分散技术,是固体分散在固体中的新技术。,一. 概述,24,分子、胶态、微晶,无定形状态,难溶性药物,固体分散体,固体分散技术：,载体材料,水溶性、,难溶性,、,肠溶性,25,固体分散体的用途,1、,提高难溶性药物的,溶解度,和溶解速率，增加药物的生物利用度。,2、阻止药物释放，达到,缓释,或控释目的。,3、,提高药物的选择性，,减少药物的,副作用，,制成,新剂型,。,26,20min的溶解速度,双炔失碳酯：聚维酮（PVP）的,比例,，,溶解速度,，比原药增大了,38倍,。,27,已上市的固体分散产品有：,联苯双酯丸，,复方炔诺孕酮丸等。,一. 概述,28,二、固体分散体的组成,药物+载体材料,29,常用载体材料,水溶性,难溶性,肠溶性,聚乙二醇类(PEG),聚维酮类(PVP) 表面活性剂类 有机酸类,纤维素(EC),聚丙烯酸树脂类,纤维素类(CAP),聚丙烯酸树脂类(、号),30,(1),安全,：无毒、无致癌。,(2),有效,：使药物达到最佳的分散效果。,(3),稳定,：不与药物反应 ，,不影响药物的稳定 性、测定。,(4),经济,:,价廉。,载体材料具备的条件：,31,载体材料的作用：,（1）对药物的促进作用：,速效原理,A.提高药物的可润湿性,B.保证药物的高分散性,C.对药物有抑晶作用,（2）对药物的抑制作用：,缓释原理,药物分散在疏水、脂质载体材料形成的,网状骨架,结构,32,四 .固体分散体的类型,固体分散体主要三种类型：,1.简单低共熔混合物微晶形式,2.固态溶液分子状态,3.共沉淀物非结晶性无定形物,33,五.固体分散体的物相鉴别,溶解度及溶出速率,热分析法,X,射线衍射法,红外光谱法,核磁共振谱法,34,六.固体分散体溶出速率的影响因素,溶出速率,分散状态,载体材料,分子状态,胶体状态,胶体状态,水溶性,难溶性,肠溶性,可润湿性,高度分散性,抑晶性,35,1.熔融法,2.溶剂法,3.溶剂-熔融法,4.溶剂-喷雾,5.研磨法,三.常用的固体分散法,36,熔融法,药物与载体材料混匀,加热至熔融,在剧烈搅拌下迅速冷却成固体,关键：,由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。,37,药物与载体材料共同溶于,有机溶剂,2.溶剂法（共沉淀法）,蒸去有机溶剂，,使药物与载体材料同时,析出,药物 + 载体材料的,共沉淀,固体分散体,38,（一）熔融法,优点： 1 、 简单经济，,2、适用于,热稳定,药物。,3 、适用于熔点低，不溶于有机,溶剂的载体材料,，,PEC类、枸橼酸、糖类等。,缺点：药物可能发生分解和蒸发。,固体分散体的制备方法：,39,(二).,溶剂法,（共沉淀法 ）,：,优点,：适用于对,热不稳定,或易挥发的药物，,缺点,：有机溶剂的用量较大，,成本高,。,固体分散体的制备方法：,(三).,溶剂-熔融法,：,优点：药物,受热时间短,、稳定，产品质量好，,适用于液态药物，如鱼肝油等，,缺点：只适用于,剂量小于,50 mg的药物。,40,固体分散体的制备方法：,(四).,溶剂-喷雾（冷冻）干燥法,：,适用对热不稳定的药物。,(五).,研磨法：,优点：不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。,41,1、,固体分散技术适用于,剂量小,的药物，,固体药物：5%-20%，,液态药物： 10%。,2、,载体材料的选择,A.决定固体分散体的溶出速率,B.决定制备方法,C.与老化有关,注意：,42,颗粒,片剂,粉末,加工,43,尼莫地平,是一种,难溶性,药物，在37水中溶解度仅4.6 g/mL。,尼莫地平制成固体分散体，可,提高它的生物利用度。,44,处方,：尼莫地平，PEG6000,制法,：,尼莫地平：PEG6000固体分散体的制备,：,熔融法,45,尼莫地平,聚乙二醇（PEG6000),尼莫地平,PEG6000,固体分散体,分散,难溶性药物,水溶性的材料,一、尼莫地平固体分散剂的组成,以微晶状态分散,46,尼莫地平不同剂型的比较,溶出度,47,尼莫地平不同剂型的比较,生物利用度,48,应用实例(布洛芬栓),布洛芬（ibuprofen)是临床常用的非甾体解热镇痛药，,以布洛芬PVP共沉淀物制成栓剂，,避免其对胃肠道的不良反应，,减少首过效应，,增加释放，提高生物利用度。,49,2.三种处方布洛芬栓的制备,A.布洛芬0.25g. A栓,混合甘油三酯5.9g,B.,布洛芬-PVP共,沉淀1.5g .混合甘,B栓,油三酯4.65g,C.布洛芬0.25g聚,山梨醇-80 0.15ml,混合甘油三酯5.75g C栓,基质于70c,水浴熔融,加入各,方成分,搅拌混匀,倾入栓模,冷凝,启模,50,三种处方布洛芬栓平均累计溶出度%,51,