先天性代谢病

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,先天性代谢病,先天性代谢病先天性代谢病内容提示先天代谢病的类型,几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。,氨基酸代谢病：白化病 PKU,糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症,嘌呤代谢病：自毁容貌综合征,22021/1/12,内容提示,先天代谢病的类型,几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。,氨基酸代谢病：白化病 PKU,糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症,嘌呤代谢病：自毁容貌综合征,2021/1/12,2,1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：,尿黑酸尿症,戊糖尿症,胱氨酸尿症,白化病,Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开拓了生化遗传学这一领域,一、“先天代谢缺陷概念提出,2021/1/12,3,尿黑酸尿症,临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘,退行性关节炎褐黄病。,上腭出现兰色或黑色的色素斑，,眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀,内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致,2021/1/12,4,临床病症,新生儿和儿童期：,尿黑酸尿是唯一的特点；,成人期：,除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病ochronosis，假如累及关节的话那么进展为褐黄病性关节炎ochronotic arthritis。,2021/1/12,5,推测病因,代谢 转化,正常人：苯丙Aa、色Aa尿黑酸 另一代谢产物,不蓄积,尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa,尿黑酸/另一代谢产物,大量贮积，尿中排出,2021/1/12,6,实验分析,尿黑酸患者 服食尿黑酸尿中定 量排出,高蛋白饮食含苯丙Aa、,色Aa内源性尿黑酸,受试者,正常人 服食尿黑酸不排出,高蛋白饮食含苯Aa、,色Aa无尿黑酸检出,2021/1/12,7,证实病因,尿黑酸氧化酶 缺乏,假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。,苯丙Aa,苯丙Aa羟化酶,酪Aa,酪Aa氨基转移酶,p-羟基苯丙酮酸, p-羟基苯丙酮酸氧化酶,尿黑酸,尿黑酸氧化酶,延胡索酸+乙酰乙酸,2021/1/12,8,尿黑酸症遗传学分析,尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件,是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。,2021/1/12,9,先天代谢缺陷产活力制,1、 酶活性异常的遗传根底,1构造基因突变酶构造改变，稳定性降低，酶动力学改变。,2调节基因突变酶合成速率下降，催化活性降低，,3翻译后修饰加工障碍酶催化中心不完善，活性下降。,2021/1/12,10,先天代谢缺陷代表疾病,氨基酸代谢病： PKU 白化病,糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症,嘌呤代谢病：自毁容貌综合征,受体蛋白病：家族性高胆固醇血症,2021/1/12,11,先天性代谢缺陷的共同规律,酶缺陷与酶活性,底物堆积和产物缺乏,底物分子的大小与性质,临床表型与酶缺陷,2021/1/12,12,先天性代谢缺陷疾病的类型,糖代谢遗传病,氨基酸代谢遗传病,核酸代谢遗传病,脂类代谢遗传病,维生素代谢遗传病,金属代谢遗传病,药物代谢遗传病,2021/1/12,13,半乳糖血症Galactosemia,#发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积和排出,#遗传方式：AR,#临床表现：,婴儿哺乳后呕吐、腹泻、,对乳类不耐受，继而出现肝硬化、,白内障、智力低下等病症,糖代谢障碍,2021/1/12,14,半乳糖血症Galactosemia,半乳糖 半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖,葡萄糖-1-磷酸,E1,E2,半乳糖醇,葡萄糖-6-磷酸,E1：半乳糖激酶 E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶,2021/1/12,15,半乳糖血症分类,分型,缺陷酶,基因定位,临床表现,型,（经典型）,半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶,9q13,低血糖，肝硬化，智力障碍，白内障。,型,半乳糖激酶,17q21-q22,主要表现为青年型白内障。肝脾大，可有黄疸，智力正常或迟缓。,型,半乳糖尿苷-2-磷酸-4-异构酶,1p36-p35,可无临床症状或类似经典型,2021/1/12,16,1. 喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。2. 一周后，肝脏损害病症：黄疸、肝肿大、腹水。3. 几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。,2021/1/12,17,发病机制,半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。,2021/1/12,18,临床表现,主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。,2021/1/12,19,半乳糖血症,2021/1/12,20,2021/1/12,21,诊断,实验室检查,测定酶活性,血和尿中半乳糖浓度,红细胞中半乳糖-1-磷酸的含量,2021/1/12,22,预防及治疗,确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖程度。,新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。,2021/1/12,23,糖原贮积症glycogen storage disease，GSD,遗传学,糖原贮积症是一类较罕见的遗传代谢病。由于酶的缺陷，使糖原在肝脏及肌肉中的代谢缺陷所致。根据所缺的酶不同，可将糖原贮积症分为型，多数为常染色体隐性遗传，以型为最常见。,2021/1/12,24,糖原贮积症的几种类型,病 名,OMIM,缺陷的酶,基因定位,症 状,GSD 0,240600,肝糖原合酶,AR,12p12.2,GSD a,232200,葡萄糖-6-磷酸酶,AR, 17q21,低血糖血症,GSD b,232220,微体葡萄糖-6-磷酸转运,AR, 11q23,巨舌，肌张力减退,GSD c,232240,微体磷酸吡咯转运,AR, 11q23,GSD ,232300,-1，4-葡糖苷酶,AR, 17q25.2,GSD b,300257,-1，4-葡糖苷酶,XR, Xq24,GSD ,232400,淀粉-1，6-葡糖苷酶,AR, 1p21,与I型相似,GSD ,232500,淀粉-(1,4;1,6)转葡糖苷酶,AR, 3p12,肝脾肿大，肝硬化,GSD ,232600,肌磷酸化酶,AR, 11q13,肌无力，肌痉挛,GSD ,232700,肝磷酸化酶,AR, 14q21,低血糖症生长迟缓,GSD ,232800,肌磷酸果糖激酶,AR, 12q13.3,肌痉挛肌无力肌痛,GSD ,306000,磷酸化酶激酶,XR, Xp22.2,轻型低血糖症白内障,GSD c,604549,AR,2021/1/12,25,型糖原贮积症：,发病机制,葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原蓄积。,临床表现,患者易出现低血糖，并有肝、肾肿大等病症，严重时会发生酸中毒。,2021/1/12,26,型糖原贮积症：,发病机制,基因定位于17q25.2，溶酶体内-葡萄糖苷酶的缺乏，使糖原处理障碍，造成溶酶体内糖原堆积, 病变累及全身肌肉。,临床表现,一般在儿童期即发病，患者因心肌无力、心脏扩大而最终死于心力衰竭。,2021/1/12,27,型糖原贮积症引起心脏扩大,2021/1/12,28,粘多糖贮积症mucopolysaccharidosis，MPS,发病机制,粘多糖由结缔组织合成，是二糖重复单位串联而成的多糖链，粘多糖分解时需要多种酶的参与，这些酶的遗传性缺陷可导致粘多糖降解受阻，蓄积于溶酶体中形成粘多糖贮积症。,2021/1/12,29,粘多糖贮积症的几种类型,综合症名,缺 陷 的 酶,基因,遗传,主要症状,MPS,-艾杜糖醛酸酶,4p16.3,AR,MPS,磺艾杜糖醛酸硫酸酯酶,Xq28,XR,智力低下，肝脾肿大，骨骼异常,MSPA,硫酸乙酰肝素硫酸酯酶,17q25.3,AR,神经紊乱肝脾肿大,MSPB,N-乙酰-氨基葡糖苷酸,17q21,AR,MSPC,N-乙酰-氨基葡糖苷酸,14,AR,MSPD,N-乙酰-氨基葡糖苷酸,12q14,AR,MPSA,硫酸软骨素硫酸酯酶,16q24.3,AR,发育迟缓, 骨骼异常,MPSB,硫酸软骨素硫酸酯酶,AR,MPS,-半乳糖苷酶,3p21.33,AR,与Hurler相似,MPS,软骨素-4-硫酸酯酶,5q11,AR,与Huarler相似但症状,MPS,-葡糖苷酸酶,7q21-11,AR,与Sanfilippl类似,遗传学,2021/1/12,30,临床表现,患儿出现肝脾肿大、骨骼异常、智力障碍等病症，蓄积的粘多糖可随患儿的尿液排除。,患儿骨骼异常,粘多糖贮积症患儿,2021/1/12,31,2021/1/12,32,氨基酸代谢障碍,苯丙酮尿症Phenylketonuria，PKU,遗传学,一常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病，疾病基因已定位于12q24.1。,国外发病率约1/45001/100000，我国发病率约为1/16500。,2021/1/12,33,发病机制,PKU患者PAH基因突变使患者肝脏内PAH缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。,2021/1/12,34,临床表现,临床上表现为精神发育缓慢，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿。患儿在出生后假设不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。,2021/1/12,35,PKU患者精神发育缓慢，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色,2021/1/12,36,诊断,临床表现,新生儿筛查,尿三氯化铁试验,血氨基酸分析,酶学分析,DNA分析,2021/1/12,37,治疗,目前临床上常在婴儿出生后立即进展PKU的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以到达临床痊愈。,2021/1/12,38,右1为PKU患者；左1为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，到达临床痊愈。,2021/1/12,39,白化病albinism,遗传学,酪氨酸酶基因缺陷，遗传方式为AR；致病基因定位于11q14-q21。,发病机制,患者体内酪氨酸酶酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。,2021/1/12,40,酪氨酸酶,2021/1/12,41,临床表现,全身白化；视网膜,无色素，畏光。,白化病患者,视网膜无色素,2021/1/12,42,核酸代谢障碍,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症,Lesch-Nyhan sydrome,遗传学,本病是一种由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶HGPRT缺陷所致的疾病，XR，基因定位于Xp26-p27.2。,2021/1/12,43,发病机制,HGPRT是体内核酸补救合成途径的关键酶，它的缺陷使黄嘌呤、鸟嘌呤向相应核苷酸的转化受阻，底物在体内堆积，特别是在神经系统中的堆积，进而引起发病。,2021/1/12,44,2021/1/12,45,临床表现,患者一般为男性，出生3-4个月开场出现神经系统病症，激惹不安，烦躁，运动发育缓慢；约1岁后出现舞蹈样手足徐动，肌张力高，下肢呈剪刀样穿插；约2-3岁起，表现强迫性自我摧残行为，多数智商低于65；患儿精神发育迟滞，强直性大脑性瘫痪。,2021/1/12,46,2021/1/12,47,诊断,红细胞、皮肤成纤维细胞测定HGPRT酶活性,测晨尿的尿酸/肌酐比值可作挑选手段,利用羊水细胞检查可行产前诊断,2021/1/12,48,治疗,现尚无特殊治疗方法，一般采用口服黄嘌呤氧化酶的抑制剂别嘌呤醇，可抑制尿酸的生成，防止尿酸结石和肾脏病损，但不改善神经系统病症。,饮食尽量无嘌呤摄入。,2021/1/12,49,着色性干皮病xeroderma pigmentosum XP,遗传学,着色性干皮病为常染色体隐性遗传病。由于患者体内缺乏核酸内切酶引起的疾病。本病可分为XPA-XPG7型，目前已克隆出XPA、XPB、XPC、XPD的基因，其中XPA定位于9q34.1， XPB定位于2q21。,2021/1/12,50,发病机制,核酸内切酶缺乏不能切除由紫外线诱发的嘧啶二聚体特别是胸腺嘧啶二聚体，T-T。,2021/1/12,51,临床表现,患者皮肤对阳光过敏，日照后可出现红斑、水肿、色素沉着、枯燥、角化过度及萎缩等皮损。有些病人智能落后，感音神经性聋及共济失调。易患基内幕胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等，均伴有免疫系统的异常。,2021/1/12,52,着色性干皮病,2021/1/12,53,抗胰蛋白酶缺乏症 1-antitrypsin ,遗传学,1抗胰蛋白酶为糖蛋白，,基因定位于14q32.1,本病遗传方式为AR。,2021/1/12,54,发病机制,1抗胰蛋白酶存在于血浆中，尿液、支气管分泌物等，可抑制血清中多种蛋白酶活性。,1-抗胰蛋白酶缺乏症特征是血清中1-AT程度下降。,2021/1/12,55,2021/1/12,56,【复习考虑题】,1、从分子遗传学角度说明镰形红细胞贫血及地中海贫血、地中海贫血发生的机制。,2、苯丙酮尿症，半乳糖血症的发病机理分别是什么？,2021/1/12,57,【下次课预习要点】,2021/1/12,58,谢 谢,2021/1/12,59,The End,2021/1/12,60,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,