心力衰竭抗凝治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,心力衰竭的抗凝治疗,CHF,是日益严重的临床问题,慢性心力衰竭,( chronic heart failure,，,CHF),是一个常见并且日益严重的临床问题，普通人群,患病率,为,2%,3%,，,65,岁以上患病率为,6%,10%.,1,多数,CHF,的并发症与血栓相关，心衰患者脑卒中、肺栓塞和周围动脉栓塞事件比一般人群高，轻度心衰患者每年脑卒中发生率为,1.5%,，重度心衰每年则为,4%.,2,1.,Dickstein K,，,et alEur Heart J，2008，29 ( 19 ) :2388-244,2.,Nguyen KN,，,et alAm J Cardiol， 1997，15: 115-119,心力衰竭合并房颤抗凝治疗,心力衰竭并发症,-,血栓栓塞预防及治疗,老年心衰患者的抗凝治疗,慢性心衰患者需要抗凝吗？,慢性心衰合并房颤：毋庸置疑,2006,年,ACC,AHA,ESC,心房颤动处理指南：,IA,类指证,2008,年,ESC,急慢性心力衰竭诊断治疗指南：,IA,类指证,2016,年,ESC,急慢性心力衰竭诊断治疗指南：,IA,类指证,慢性心衰合并窦性心律：难以决策,临床研究显示抗凝治疗并未使心衰患者获益,心衰患者缺血性卒中发生率增高,SCD-HeFT,研究显示，在,80,岁以上的普通人群缺血性脑卒中的年发生率为,0.1%,0.5%,，而,CHF,患者为,1.5%,3.5%,，认为可能与左心室射血分数,(,left ventricular ejection fraction，LVEF),下降有关,Freudenberger RS， et al J Circulation，2007，115( 20) : 2637-2641,SAVE,研究显示心衰患者,EF,越低，脑卒中风险越高,EF,每下降,5, ，脑卒中风险就增高,18,Loh,et al,N Engl J Med 1997; 336,:,251257,NOMAS,研究证实，,LVEF,下降是缺血性脑卒中的危险因素,Hays,，,et alJ Stroke，2006， 37( 7) : 1715-1719,2016,年,ESC,房颤危险因素及合并心血管疾病,共列出,15,项致房颤的危险因素，并根据,HR,值进行了危险分层,包括基因，年龄，高血压，心衰，瓣膜病，心肌梗死，甲状腺功能，肥胖，糖尿病，,COPD, OSA, CKD,抽烟，饮酒，剧烈运动,2016ESC,心衰合并房颤患者抗凝需要评估卒中和出血风险,（,CHA2DS2-VASc,和,HAS-BLED scores,）,新型抗凝药物的出现,心衰亚组：利伐沙班组,主要疗效终点,和安全性终点,发生率与华法林组相当,意向性治疗人群,主要疗效终点：卒中或全身性栓塞,HR 0.91(0.74-1.13),Circ Heart Fail published online May 30, 2013.,累积的事件发生率,(,/100,患者,-,年,),累积的事件发生率,(,/100,患者,-,年,),HR 1.05(0.95-1.15),主要安全性终点：大出血或临床相关非大出血,12,心力衰竭合并房颤抗凝治疗,心力衰竭并发症,-,血栓栓塞预防及治疗,老年心衰患者的抗凝治疗,心衰合并血栓栓塞的发生机理,心衰时心腔内血流缓慢、湍流以及心腔扩大、室壁运动减弱,心衰时外周静脉血液回流缓慢，因而容易引起,VTE,、继而引起肺栓塞,心衰时具有高凝状态,心衰血栓形成的病理生理,血流异常、血管壁异常和血液成分异常,心衰患者心腔扩大、收缩力降低、局部室壁运动异常和合并,AF,都会使心腔内血流缓慢淤滞造成血栓形成,;,严重心衰患者血浆黏滞度、纤维蛋白原、凝血酶,-,抗凝血酶,复合物、血纤维蛋白肽,A,和,D-,二聚体水平升高,1,;,心衰患者神经内分泌系统也被激活，血浆中血管紧张素,和内皮素水平升高,2,;,心衰内皮功能不全表现为一氧化氮生物活性降低，一氧化氮减少促进单核细胞和血小板黏附在内皮组织上，诱发血栓形成,3,;,心衰血小板异常主要表现为血小板平均数量增加和寿命缩短，血小板活性异常和血小板聚集能力增加。循环的血小板聚集增加与血管阻力增加有关,4,1.,Gibbs ，et al Circulation，2001，103: 1746-1751,2.,Sbarouni,，,et al Am Heart J，1994，127( 3) : 607-612,3.,Chong AY，et al Circulation，2004，110( 13) : 1794-1798,4.,Fischer D， et al Eur Heart J，2005，26( 1) : 65-69,CHF,是静脉血栓的独立危险因素，,LVEF,越低，静脉血栓风险越高,Adjusting for other risk factors, patients with CHF were more likely to develop VTE than patients without CHF, with an adjusted odds ratio (OR) of 2.6 95% confidence interval (CI), 1.4 to 4.7.,Howell J J Clin Epidemiol，2001， 54( 8) : 810-816,推荐使用,Caprini,评分对,VTE,风险进行评估,风险,评分,病史,实验室检查,手术,5,1.,脑卒中,(1,月内,),2.,急性脊髓损伤,(,瘫痪,)(1,月内,),择期下肢关节置换术,髋关节，骨盆或下肢骨折,多发性创伤,(1,月内,),3,1.,年龄,75,岁,2.,深静脉血栓,/,肺栓塞史,3.,血栓家族史,4.,肝素诱导的血小板减少症,(HIT),5.,未列出的先天或后天血栓形成,抗心磷脂抗体阳性,凝血酶原,20210A,阳性（国内没有）,因子,Vleiden,阳性,(,国内没有,),狼疮抗凝物阳性,血清同型半胱氨酸升高,中心静脉置管,腹腔镜手术,(,45,分钟,),大手术,(,45,分钟,),关节镜手术,2,1.,年龄,61-74,岁,2.,石膏固定,(1,月内,),3.,患者需要卧床,72,小时,4.,恶性肿瘤,(,既往或现患,),1,1.,年龄,41-60,岁,2.,肥胖,(BMI,25),3.,不明原因流产，习惯性流产,(,3,次,),，早产伴有新生儿毒血症或发育受限,4.,妊娠期或产后,(,一月内,),5.,口服避孕药或激素替代治疗,6.,卧床的内科患者,7.,炎症性肠病史,8.,下肢水肿,9.,静脉曲张,10.,严重的肺部疾病，含肺炎,(1,月内,),11.,肺功能异常，,COPD,12.,急性心肌梗塞,13.,充血性心力衰竭,(1,月内,),14.,败血症（,1,个月内）,15.,大手术史,(1,月内,)16.,其他高危因素,1.,计划小手术,2014-2015,年中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的诊断与治疗专家共识,风险评分,风险等级,01,低危,2,中危,34,高危,5,极高危,VTE,危险因素合并存在，加剧,VTE,风险,DVT,发生率,(%),危险因素数量,Anderson FA Jr, et al. Circulation. 2003;107(23 Suppl 1):I9-16.,2016ESC,心衰患者血栓风险增高患者应抗凝治疗,心力衰竭合并房颤抗凝治疗,心力衰竭并发症,-,血栓栓塞预防及治疗,老年心衰患者的抗凝治疗,老年患者具有自身独有因素,老年患者心血管疾病、脑血管疾病,、呼吸系统疾病,、糖尿病较常见，且症状与体征不典型,老年患者通常还伴有肾功能损害、对口服抗凝药易过敏、其他合并用药互相作用,孙诚谊,等,.,中国实用外科杂志, 2009(2):176-178.,李小鹰,等,.,中华老年医学杂志,.2015;34(4):345-352.,Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2015;36(46):3238-49.,生理因素,制动：老年住院患者由于生理因素，身体各种功能受限，如行动不便,疾病因素,血液因素,促凝因子,随年龄增长的变化,纤维蛋白原,凝血因子,凝血因子,老年人群多种凝血因子的血浆水平变化易导致高凝状态,老年人合并其他危险因素，显著增加,VTE,风险,OR,值,Weill-Engerer S, et al. J Am Geriatr Soc. 2004;52(8):1299-304.,基于医院的多中心、病例对照研究，在19家医院老年科筛选年龄65岁的患者并临床观察超过16个月，共纳入310例症状性DVT患者和310例随机选择的受试者作为对照，筛查23项潜在危险因素,老年心衰患者抗凝治疗,急性心衰，病情重，患者卧床时间较长，需要短期应用低分子肝素预防血栓形成；,心衰合并心房颤动，权衡风险后选择抗凝；,心衰合并心腔内附壁血栓；,心衰继发于急性肺栓塞；,瓣膜置换术后心衰；,型和 型肺动脉高压合并右心衰,;,慢性心衰因其他因素（骨折）长期卧床等,合并用药多,冠脉事件风险高,肾功能下降,依从性不佳,老年患者,老年房颤患者面临众多挑战,出血风险增高,抗凝率低一定程度源于,现有抗凝药物华法林存在诸多局限性,起效慢,存在众多食物和药物之间的相互作用,代谢的基因多态性,治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄,需要剂量调整和监测,INR,需要与注射用的抗凝药物重叠使用,关于,出血和卒中风险的数据支持,INR,范围推荐为,INR,风险比,20,15,10,5,1,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,缺,血性卒中,颅内出血,治疗范围,INR,不达标,栓塞或出血风险高,Fuster V, et al. Circulation 2006;114:e257-e354.,NOACs,与传统抗凝药物相比，使用更加简便,NOACs,传统抗凝药物,利伐沙班,达比加群,华法林,普通肝素,低分子肝素,全程单药抗凝,#,#,无需桥接治疗,#,#,无需常规监测凝血指标,无需调整剂量*,长期治疗,1,天,1,次,#,#,*无需根据性别、年龄、体重、轻度肝肾功能不全调整剂量,#,临床中仅限于少数特殊患者长期采用肝素类药物,1,天,1,次注射治疗,Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1):61-75.,Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1):61-75.,拜瑞妥,符合理想抗凝药物应具备的特点,老年患者抗凝药物安全、合理、有效,老年患者,肾功能加速下降,需特殊关注,人体3040岁后,，,肾脏的重量开始逐渐减轻,，,GFR进行性下降,，,6570 岁以后肾功能下降速度加快,，,7080岁肾脏的重量下降约20%30%,2,Fehrman-Ekholm I, et al. Scand J Urol Nephrol. 2004;38(1):73-7.,Hoang K, et al. Kidney Int. 2003Oct;64(4):1417-24.,机体步入老年以后，肾脏发生增龄性改变， 肾单位数目减少，GFR逐步下降,，,70岁以后GFR以每年1.05 ml/min 的速率下降,1,肾功能下降,有一个不能忽略的临床问题,-,肾功能增龄性减退,据报道，成人,GFR,每年下降,0.4 to 2.6 ml/min,。,产生机制与慢性炎症，氧化，,RAAS,系统对细胞的损伤以及使修复能力减弱；心血管疾病等相关,表现为肾小球滤过率，钠重吸收，钾分泌，,Vit D3,生成，酸性物质的排泄，对激素的反应以及调节作用等的下降,Gekle, M., Kidney and aging A narrative review, Exp. Gerontol. (2016),各,NOAC,体内肾脏代谢及清除途径存在差异,达比加群,阿哌沙班,利伐沙班,依度沙班,Heidbuchel H, et al. Europace.2013 May;15(5):625-51.,达比加群说明书,备注：,图表数据均基于各自,SmPCs.,非头对头比较,1. Rivaroxaban SmPC; 2.Dabigatran SmPC;,肾功能不全患者：利伐沙班,血药浓度,更稳定,31,轻度肾功能不全：,CrCI 50-79ml/min,中度肾功能不全：,CrCI 30-49ml/min,重度肾功能不全：,CrCI 15-29ml/min,利伐沙班是目前唯一对肾功能不全特定剂量进行验证的,NOAC,1. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883891; 2. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365(11):981992; 3. Giugliano RP et al. N Engl J Med. 2013;369(22):20932104; 4. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009;361(12):11391151,ROCKET AF,1,(n=14,264),ARISTOTLE,2,(n=18,201),ENGAGE,房颤,3,(n=21,105),RE-LY,4,(n=18,113),具有肾安全性的特定剂量,中度肾功能不全患者比例,21%,15%,19%,19%,ROCKET AF,肾功能不全亚组证实：,利伐沙班有效降低中度肾功能不全房颤患者卒中,华法林 利伐沙班,15mg OD,HR,0.89,(95%,CI,0.731.08),P=NS,HR,0.86,(95%,CI,0.631.17),P=NS,ITT,人群,利伐沙班,15mg&20mg OD,有效预防房颤的卒中发生,1. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883891.,2. Fox KA et al. Eur Heart J. 2011;32(19):23872394.,胃酸减少,1,胃排空减慢,2,肠道血流减少,3,胃肠道内液体量减少,4,老年人随着年龄的增大，胃壁细胞功能减低，胃酸分泌减少，胃内,pH,相对升高。,需在酸性环境水解而生效的前体药物，在老 年人缺乏胃酸时，则 生物利用度大大降低,老年人由于粘膜与肌肉萎缩，胃的排空减慢，使药物进入小肠延迟,研究发现，,65,岁时肠道血流比年轻人减少,50%,老年人胃肠道内液体减少使不易溶解的药物如氨苄青霉素、地高辛、甲苯磺丁脲等的吸收减慢,老年人胃肠道功能下降，胃黏膜防御修复机制退化,海峡药学,2001,02:86-87.,中国中西医结合学会虚证与老年医学专业委员会,:,2015:3.,Gastroenterology.2007 Dec;133(6):1938-47.,大多是研究某种药物的消化道不良反应，没有发现对老年人整体的消化道不良反应发生率的流行病学资料,胃肠道功能下降,成分：甲磺酸达比加群酯,制剂：胶囊（,酒石酸颗粒,）,酸性环境溶解吸收,酒石酸,颗粒,在胃内崩解，瞬间释放大量酸性物质，,刺激胃粘膜,无需考虑胃肠内的酸碱值，,对胃肠道的刺激少,与达比加群相比，利伐沙班对胃肠道刺激更小,成分：利伐沙班,制剂：片剂,不受H2受体拮抗剂和抗酸剂导致的胃内PH变化的影响,BLOOD, 2012 ,119(13):3016-3023.,J Thromb Thrombolysis (2014) 37:217233.,Clin Pharmacokinet (2014) 53:116.,35,老年人合并用药多,22%,的药物不良反应由药物间相互作用引起,一项纳入,768,例社区老年人的研究显示，,89.20%,的老年人长期服药，平均每人服药,（）,种,药物间相互作用,22%,的药物不良反应是由药物间相互作用引起的,中国医院用药评价与分析,2011,11:1053-1054.,Crit Rev Oncol Hematol.2003 Nov;48(2):133-43.,合并用药多,胺碘酮对利伐沙班的影响很小,，肌酐清除率,50 ml/min,时需谨慎使用,胺碘酮轻度增加达比加群血浆浓度，如果仅存在达比加群与胺碘酮的药物相互作用无需剂量调整,P-gp,在药物吸收转运过程,(,除了利伐沙班外,),和肾清除过程中可发生药物相互作用,CYP3A4,在利伐沙班和阿派沙班肝清除中可有影响,通过上述两个途径代谢的药物可能会与,NOAC,产生竞争性影响，从而升高,NOAC,血浆浓度,Europace (2013) 15, 625651,NOACs,的药代动力学特点及,药物相互作用,达比加群和依度沙班与维拉帕米联用时需减少剂量，或服用时间间隔,2,小时以上,NOACs,与维拉帕米,NOACs,与胺碘酮,2015EHRA,更新：,NOAC,与抗心律失常药联用药代动力学特点及药物相互作用,禁止合用,可维持原剂量，但若有,2,种以上黄色合用需专家评价,需调整剂量,影响机制,达比加群酯,阿哌沙班,Edoxaban,利伐沙班,抗心律失常药,胺碘酮,中度,P,糖蛋白竞争,12-60%,无比较数据,40%,影响微弱,地高辛,P,糖蛋白竞争,无影响,NA,无影响,无影响,地尔硫卓,P,糖蛋白竞争,弱,CYP3A4,抑制,无影响,+40%,NA,影响微弱,决奈达隆,P,糖蛋白竞争,CYP3A4,抑制,+70100%,无比较数据：慎用,+85%(,减少,50%NOAC,剂量,),适度影响,奎尼丁,P,糖蛋白竞争,+53%,NA,+77%(,无标签要求剂量减少,),程度增加未知,维拉帕米,P,糖蛋白竞争,弱,CYP3A4,抑制,+12180%(,减少,NOAC,剂量且同时服用,),NA,+53%(SR) (,无标签要求剂量减少,),影响微弱,其他,年龄,80,岁年龄,75,岁,体重,60Kg,肾功能,增加血药浓度,增加血药浓度,增加血药浓度,增加血药浓度,#,#,%,%,H. Heidbuchel et al.Europace 2015,#,：说明书指定剂量从,5mg,减少到，一日两次，如果三个条件都满足：年龄,80,岁，体重,60Kg,，血清肌酐,%,：重量和肾功能调节后年龄无明显影响,新指南更新：利伐沙班可与决奈达隆合用,禁止合用,可维持原剂量，但若有,2,种以上黄色合用需专家评价,需调整剂量,影响机制,达比加群酯,阿哌沙班,Edoxaban,利伐沙班,其他心血管药物,阿托伐他汀,P,糖蛋白竞争,和,CYP3A4,抑制,18%,NA,无影响,无影响,抗生素,克拉霉素,红霉素,中度,P,糖蛋白竞争,和,CYP3A4,抑制,+15-20%,NA,+90%,30-54%,利福平,P,糖蛋白,/ BCRP,和,CYP3A4/CYP2J2,诱导剂,减,66%,减,54%,尽量避免：减,35%,，但代偿性增加活性代谢物,最多减,50%,抗病毒药物,艾滋病毒蛋白酶抑制剂,(,如利托那韦,),P,糖蛋白,/ BCRP,竞争或诱导剂；,CYP3A4,抑制,NA,大幅度增长,NA,最多增加,153%,H. Heidbuchel et al.Europace 2015,2015EHRA,更新：,NOAC,与其他药物联用药代动力学特点及药物相互作用,禁止合用,可维持原剂量，但若有,2,种以上黄色合用需专家评价,需调整剂量,影响机制,达比加群酯,阿哌沙班,Edoxaban,利伐沙班,抗菌药,氟康唑,中度,CYP3A4,抑制,NA,NA,NA,+42%,伊曲康唑；,IL,酮康唑。泊沙康唑；伏立康唑,强效,P,糖蛋白竞争,CYP3A4,抑制,+140-150%,100,%,+87-95%,最多,+160%,免疫抑制剂,环孢霉素；他克莫司,P,糖蛋白竞争,NA,NA,+73%,NA,消炎药,萘普生,P,糖蛋白竞争,NA,+55%,无影响,NA,抗酸剂,H2B,；质子泵抑制剂；铝镁氢氧化物,胃肠吸收,减,12-30%,无影响,无影响,无影响,其他,卡马西平*；,苯巴比妥*；,苯妥英*；,圣约翰麦汁*,P,糖蛋白,/ BCRP,和,CYP3A4/CYP2J2,诱导剂,减,66%,减,54%,减,33%,最多减,50%,H. Heidbuchel et al.Europace 2015,*：一些相互作用导致,NOAC,血浆水平减少,2015EHRA,更新：,NOAC,与其他药物联用药代动力学特点及药物相互作用,老年记忆力减退，超过,50%,有漏服现象,一项纳入,3586,例,60,岁以上老年患者的调查问卷显示，,93.23%,的老年人从未采取过任何措施提醒自己服药，,56.3%,的老年人有“ 漏服”药物现象,忘记服药,中国医院药学杂志,2007,05:646-648.,依从性不佳,加拿大真实世界数据：,利伐沙班停止服药、漏服、用药错误比例低于其他,OAC,加拿大一项全国抽样调查，纳入,266,例患者及,178,名医生，目的是评估真实世界中口服抗凝药预防卒中患者及医生的价值观、依从性及经验,利伐沙班服药次数错误比例低于其他,OAC,阿哌沙班及达比加群正确服药次数：,2,次,/d,；,华法林及利伐沙班正确服药次数：,1,次,/d,P,P,Andrade JG, et al. Can J Cardiol. 2016 Jun;32(6):747-53,.,