心血管药物治疗进展

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,*,ACS药物治疗进展,溶栓、经皮冠脉介入治疗、抗血小板和抗凝治,疗联合使用,在ACS、急性心肌梗死时药物以其不同的作用部位、时间,起到充分的抗栓、抗凝、抗血小板聚集的作用,达到提高疗效、减少用药剂量的目的,2020/11/3,1,ACS不同发生机理与药物应用差别,ACS-ST段抬高MI(STEMI),冠脉血栓性闭塞率90%,以红血栓为主，含有较多的纤维蛋白，故血栓较为稳定,非ST段抬高MI (NSTEMI),冠脉血栓性闭塞率20%-40%,以白血栓为主，含有较多的血小板和较少纤维蛋白,2020/11/3,2,溶栓剂的选择,溶栓、经皮冠脉介入治疗、抗血小板和抗凝治疗联合使用,用药剂量下降,不良反应下降,第一代：尿激酶(UK)、链激酶,尿激酶和链激酶均为非选择性溶栓剂,对全身凝血系统影响很大,消耗因子和、大量降解纤维蛋白原,溶栓期间充分抗凝治疗增加出血倾向,第二代：t-PA、APSAC、Pro-UK,第三代：rPA、nPA、TNK-tPA、r-SAK,2020/11/3,3,抗血小板治疗,血小板活化在急性血栓形成中起着十分重要的作用,抑制或拮抗血小板的黏附和聚集反应是防止血栓形成的关键环节,阿司匹林氯吡格雷血小板糖蛋白膜(GP)b/a受体拮抗剂,2020/11/3,4,阿司匹林,冠心病患者作为长期预防性用药宜采用小剂量75-150mg/d,对于ACS患者为达到迅速抑制TXA2生成,先给予较大剂量(300mg/d)3d后改用小剂量维持,剂量超过300mg/d不增加临床抗血栓疗效反而明显增加其副反应,“,阿司匹林抵抗,”,2020/11/3,5,氯吡格雷,该药化学结构与噻氯匹定十分相似,但较噻氯匹定起效快，抗血栓活性强,其副作用亦明显低于噻氯匹定与阿司匹林相近,首次剂量为300mg、后75mg Qd,2020/11/3,6,氯吡格雷的体内过程,Chris Terpening. Clopidogrel:A Pharmacogenomic Perspective on its use in Coronary Artery Disease.,Clincal Medicine Insights:Cardiology. 2010,4:117-128,代谢,2020/11/3,7,氯吡格雷研究现状,国外研究表明(文献),CYP2C19基因变异导致血小板聚集率下降30-42%,CYP2C19基因变异与主要的心血管不良事件风险增加有关，风险比(OR)1.29-1.96,CYP2C19基因变异还导致支架内血栓形成，风险比(OR)3.45-3.82,我们的研究表明（n=24）,健康中国人口服氯吡格雷75mg 总变异率40%,CYP2C19基因变异,CYP2C19或CYP2C9基因变异（杂合子）,血小板聚集率最大值,药后0-48小时平均血小板聚集率均降低了50%,血小板聚集率最大值,药后0-48小时平均血小板聚集率均降低了20-30%,2020/11/3,8,“氯吡格雷低反应性”的机制,著名的Framingham流行病学调查表明,遗传因素,在氯吡格雷个体差异中起重要作用,CYP2C19基因是活性代谢产物产生的关键因素，FDA2010年已经发布警示，CYP2C19基因变异的人群使用氯吡格雷时要注意剂量选择,CYP2C19变异频率：,Caucasian 20%,Asian 约40%,African 优于普通肝素,及时调整肝素剂量,其它抗凝药物,水蛭素(Hirudin)及其衍生的肽类,水蛭素作为特异性的抗凝血酶药物,其有效抗栓作用常与出血并发症相伴随从而大大限制了该药的使用,华发令,Xa因子抑制剂,2020/11/3,13,华法林临床应用中存在的问题,无可替代性,治疗窗窄（INR：2-3）,剂量个体差异大,根据INR调整剂量所需时间长，繁琐,干扰因素多,出血或栓塞等并发症,2020/11/3,14,华法林作用机理,2020/11/3,15,影响华法林剂量差异的因素,1、基因多态性:CYP2C9/VKORC1,2、人口学特征：年龄、性别、体表面积等,3、目标INR值,4、种族,5、合并用药,6、机体的状态,7、血浆VK水平,8、食物等,Eur J Clin Pharmacol,2007:63:1135-1141,N Engl J Med,2005;352:2285-2293,Blood,2005;106:2329-2333,2020/11/3,16,华法林剂量预测模型指导临床华法林应用,2020/11/3,17,针对中国患者的华法林剂量预测模型研究,卫生部心血管药物研究重点实验室在过去的2年中已完成“,中国心脏瓣膜置换术后患者的华法林初始剂量预测研究,”,初步建立治疗窗为INR1.8-2.6的中国瓣膜置换术后患者华法林初始剂量预测模型，并初步验证模型的准确性达,73.3%,2020/11/3,18,IWPC推荐的华法林剂量模型与“阜华模型”对比,术后第6日进入治疗窗的患者（n=30）,华法林前5日累计剂量,IWPC公式预测剂量,阜华模型预测剂量,实际剂量,均值,15.46,17.6,18,标准差,2.3,2.9,4.4,2020/11/3,19,临床应用前景展望,患者,有华法林抗凝指证,基因型检测,预测华法林剂量,个体化治疗将会为病人带来更多的便利,（,减少抽血次数，缩短住院天数，花费减少）,个体化治疗将会为医生提供准确的信息,个体化治疗会成为今后临床治疗的发展趋势,检测INR,2020/11/3,20,抗心肌缺血药物治疗,调整两种发病机制造成的冠状动脉供血与耗氧量之间的失衡,目前已证实有效的抗心绞痛心肌缺血药物,硝酸盐,受体阻滞剂,钙拮抗剂,三类药物的选用和不同组合的联合用药,2020/11/3,21,硝酸酯类,降低心肌耗氧量、舒张冠脉、增加心肌供血,硝酸甘油、二硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯,硝酸盐治疗的主要不良反因及注意事项,主要头痛、面部潮红和低血压用较小起始剂量、给乙酰水杨酸减轻头痛,引起反射性心率加快与阻滞剂或地尔硫卓等并用,连续应用硝酸盐23周可出现耐受性,每天用药间歇时间应在8小时以上,2020/11/3,22,受体阻滞剂,近30年来心血管药物治疗的重大进展,临床应用的有30余种，不同的类型性能近似,心脏选择性：1受体,选择性是相对的，与剂量有关,剂量越大选择性越差,胰岛素分泌受2受体的影响，1受体选择性强的药物较少引起糖代谢的失常,2020/11/3,23,脂溶性或水溶性受体阻滞剂,脂溶性高吸收好、肝代谢，半衰期较短、首过效应明显、个体差异大、通过血脑屏障,普萘洛尔（心得安）、美托洛尔（美多心安）,脂溶性小吸收不完全、首过效应小、半衰期长、个体差异较小、不易通过血脑屏障,阿替洛尔（氨酰心安）半衰期69小时,比索洛尔可达15小时,2020/11/3,24,阻滞剂的不良反应,撤药综合症,首次剂量综合症,可诱发或加重支气管哮喘，周围血管病，心力衰竭，房室传导阻滞，窦性心动过缓等,血甘油三酯升高，HDL降低，血尿酸升高。,抑郁、阳痿、失眠、多梦等，多见于脂溶性阻滞剂,应用胰岛素或口服降糖药的糖尿病人服用阻滞剂,洋地黄可减轻阻滞剂的负性肌力作用，但对减慢心率，房室传导延迟则呈相加作用,与胺碘酮同时应用可引起心脏停跳,与维拉帕米和地尔硫卓同时应用有心动过缓或停跳的可能需谨慎,2020/11/3,25,钙钙通道拮抗剂,二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平、氨氯地平、非洛地平、依拉地平,硫苯卓类：地尔硫卓（diltiazem，硫氮卓酮）,苯烷胺类：维拉帕米（verapamil 异搏定）、异搏静,（,tiapamil,）,缓释制剂,(NF),、控释制剂(,GITS）,、普通制剂,2020/11/3,26,钙拮抗剂的临床应用注意事项(1),窦性心动过缓，轻度房室传导阻滞,轻度心功能不全者,心率快者,慢性房颤/室上性心动过速,糖尿病者,周围动脉闭塞性疾病者,2020/11/3,27,钙拮抗剂的临床应用注意事项(2),T通道阻滞剂Mibefradil（博思嘉）通过细胞色素P450系统的生物转化作用/血浆蛋白结合率高可与许多药物发生危险的相互作用停止使用,维拉帕米由于有明显心脏抑制作用不宜与阻滞剂联合应用,硝苯吡啶单独应用的抗心绞痛疗效不理想,硝苯地平与阻滞剂并用，疗效比各自单独应用好,硝苯地平与硝酸酯类共用，可引起低血压及心动过速、加重心绞痛，应减少用量,硝酸酯类如与维拉帕米或地尔硫卓联用可加强抗心绞痛效果,2020/11/3,28,抗心律失常药物,近20年来新品种发展少,手术治疗、介入治疗（起搏器植入、射频消融）,抗心律失常药物治疗仍然是心律失常预防和治疗的主要措施,新品种由于安全性的原因而限制了其开发,近5来上市的新药仅有伊布利特、多非利特、决奈达隆,药物治疗的进展主要在于对老的抗心律失常药的再评价,更安全有效地合理应用已有的抗心律失常,2020/11/3,29,伊布利特,/,普罗帕酮药后心房颤动,/,扑动转复率,伊布利特(n=101)转复率%：,90,分钟内,54.46(n= 47),24小时内,59.59(n= 55),普罗帕酮,(n=100),转复率%：,90,分钟内,21.00(n=21),24小时内,30.77(n=24),组内比较：,P0.01,组间比较,：,P55岁、血压降至140/90mmHg以下,糖尿病、心、脑、肾功能不全患者血压应降得更低些130/80mmHg,2020/11/3,33,WHOISH提出5类一线抗高血压药物选择,利尿剂,受体阻滞剂,钙通道阻滞剂（CCB）,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）,受体阻滞剂,2020/11/3,34,高血压的联合治疗,HOT（高血压最佳治疗国际性研究）研究,舒张期血压降至90mmHg以下,70的患者必须采用联合药物治疗,联合使用作用相加的药物使血压降低的幅度大约是单一药物时的2倍，即约降低815,2020/11/3,35,联合用药是一个复杂的问题,根据高血压病人的个体差异,临床上伴合症采取“量体裁衣”的治疗方法,掌握好联合用药，剂量个体化,提高病人对治疗的信心和顺从性,提高高血压控制率,最大限度的降低不良反应及并发症的发生,2020/11/3,36,调脂药物的应用进展,血脂越低越好？,药物主要有4大类：,HMG-CoA还原酶抑制剂,贝丁酸类,烟酸,胆酸鳖合剂,2020/11/3,37,HDL与冠心病（CHD）的关系,LRCF,:,the Lipid Research Clinics Prevalence Mortality Follow-up Study,CPPT,: the Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial,MRFIT,: the Multiple Risk Factor Intervention Trial,HDL-C,与,CHD发生率,呈负相关关系,Gordon DJ, Probstfield JL,Garrison RJ, et al.Circulation 1989;79(1): 11.,Angelantonio ED, Sarwar N, Perry p, et al. JAMA 2009;302(18): 1995.,2,HDL-C每升高,1mg/dl，,心血管病风险降低,2-3%,2020/11/3,38,升高HDL-C水平的药物研究探索,ILLUMINATE 研究-torcetrapib,Nissen, S. E.; Tardif, J. C.; Nicholls, S. J. et al. N Engl J Med, 2007, 356(13):1309,4,59%,Nissen, S. E.; Tardif, J. C.; Nicholls, S. J. et al. N Engl J Med, 2007, 356(13): 1312.,2020/11/3,39,受损的、有促炎作用的HDL,胆固醇逆转运功能减弱,apoA-I含量下降，抗炎、抗氧化能力下降,MCP-1、粘附分子产生增加,正常的、具有抗炎作用的HDL,促进胆固醇逆转运,控制MCP-1水平,apoA-I协助脂质逆转运、抗炎、抗氧化,减少氧化性脂质的产生,Ansell, B.J., Cleve Clin J Med, 2007. 74(10): p. 699.,2020/11/3,40,阜外医院目前的研究结果,HDL,中三种蛋白质的比较,血浆,中三种蛋白质的比较,18,2020/11/3,41,慢性心力衰竭的治疗进展,在传统治疗基础之上(强心、利尿、扩血管)，,神经内分泌抑制性药物可有效的抑制交感、体液因子的激活，阻断心衰的发生和发展，改善预后,血管紧张素酶抑制剂（ACEI）,血管紧张素受体桔抗剂（ARB）,受体阻断剂,抗醛固酮药物螺内酯（RALES）,2020/11/3,42,治疗慢性心力衰竭的注意事项,慢性心力衰竭是一种综合症,经常评估临床状况：血压、肾功能(测定血浆肌酐)、血钾水平、是否正在服用利尿剂以及哪种利尿剂和剂量、有无血容量不足现象(直立性低血压、肾前性氮质血症或代谢性碱中毒等)、血钠水平,在治疗开始阶段应隔1-2周监测肾功能和血钾1次，以决定剂量调整的速率；以后仍要定期监测。,液体潴留和心力衰竭,防止低血压和首剂反应,心动过缓和房室传导阻滞,血肌酐大于2.5mg/dl、血钾大于5.0mmol/L时不宜使用螺内酯（醛固酮拮抗剂）,2020/11/3,43,血管紧张素受体阻滞剂与MI,VALUE缬沙坦/氨氯地平:缬沙坦可显著价低血压; ARB显著增加19%的次级终点（致死性和非致死性心梗）相对危险性，未能降低MI发生率,认真审视有关ARB与MI的证据,ACEI可与ARB合用,ARB与ACEI不同,2020/11/3,44,咳嗽,ACEI引起的咳嗽特点为干咳,见于治疗开始的几个月内,注意排除其他原因尤其是肺部淤血所致的咳嗽,停药后咳嗽消失，再用后干咳重现,高度提示ACEI是引起咳嗽的原因,其他药物也可以引起咳嗽,2020/11/3,45,静脉环腺苷酸(cAMP)依赖性正性肌力药,受体激动剂：多巴胺、多巴酚丁胺、异布帕胺、普瑞特罗、皮布特罗,磷酸二酯酶抑制剂：氨力农(amrinone)、米力农(milrinone),静脉滴注、微量泵输入,（美国心衰治疗指南推荐两种）,2020/11/3,46,其他血管扩张剂应用,强有力的血管扩张剂氟司喹南,(flosequinan),及,eproprostenol(,一种前列腺素制剂,),反可增加死亡率,老药：硝普钠、硝酸酯类,新药：,血管扩张肽(如心房利钠肽、脑利钠肽、C 型利钠肽),血管肽酶抑制剂（,VPI),内皮素受体拮抗剂,钾离子通道开放剂(KATP),2020/11/3,47,药物个体化治疗的概念(一),个体化用药目的,医生能够自开始起就分析患者的基因信息,以此选择最适用于治疗的药物和正确剂量,促进个体化用药,降低药物的不良反应,2020/11/3,48,药物个体化治疗的概念(二),个体化治疗(Personalized therapy),根据个体的独特遗传变异, 选择合适药物和治疗方案,开发针对独特遗传变异人群的药物,一种全新的医疗模式,运用,遗传药理学,和,药物基因组学,知识和技术,根据病人的基因型，选择有针对性的药物，使用精确的剂量，获得最佳的疗效，降低不良反应的发生，达到,高效、安全、经济,的最优药物治疗结果,2020/11/3,49,