xeloda不良反应及处理

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,xeloda不良反应及处理,单药治疗,身体系统,不良反应,非常常见,( 10%),常见,(5% - 10%),代谢及营养,厌食,(G3/4:1%),脱水,(G3/4: 3%),食欲低下,(G3/4:1%),神经系统,感觉异常，,味觉障碍,(G3/4:1%),，,头痛,(G3/4:1%),，,头昏（除眩晕外）,(G3/4:1%),眼,流泪增多 结膜炎,(G3/4:1%),胃肠道,腹泻,(G3/4: 13%),呕吐,(G3/4: 4%),恶心,(G3/4: 4%),口腔炎（全部）*,(G3/4: 4%),腹痛,(G3/4: 3%),肝胆管,高胆红素血症,(G3/4:1%),皮肤和皮下组织,手足综合征,(G3/4: 17%),，,皮炎,(G3/4:1%),皮疹，,脱发，,红斑,(G3/4:1%),，,干皮症,(G3/4:1%),，,全身及给药部位,疲劳,(G3/4: 3%),，,昏睡,(G3/4:1%),发热,(G3/4:1%),，,无力,(G3/4:1%),，,虚弱,(G3/4:1%),卡培他滨单药治疗 （,1250 mg/m2/bid,1-14,天,每,3,周）时 ,5%,患者不良反应,2,一旦发生严重的不良反应应立即停药,!,3,卡培他滨单药化疗时剂量调整方案,NCIC,不良反应分级*,治疗过程中,下一疗程剂量调整,（,%,起始剂量 ）,1,级,维持原剂量,维持原剂量,2,级,-,第一次出现,暂停用药，直至恢复到,0-1,级,100%,-,第二次出现,暂停用药，直至恢复到,0-1,级,75%,-,第三次出现,暂停用药，直至恢复到,0-1,级,50%,-,第四次出现,永久中止治疗,3,级,-,第一次出现,暂停用药，直至恢复到,0-1,级,75%,-,第二次出现,暂停用药，直至恢复到,0-1,级,50%,-,第三次出现,永久中止治疗,4,级,-,第一次出现,永久中止治疗,或 若医师认为继续治疗对患者最有利，则暂停用药，直至缓解到,0-1,级后继续治疗。,50%,*除手足综合征外，使用加拿大国家癌症研究所制定的常见毒性反应分级标准,4,腹泻的防治,腹泻,：卡培他滨可引起腹泻，有时比较严重。每日超过,5,次或出现血性腹泻时应及时对症治疗并给予密切监护，在适当的情况下，应及早开始使用标准止泻治疗药物（如洛哌丁胺），必要时需降低给药剂量。,脱水,：若患者因腹泻开始出现脱水，应立即补充液体和电解质。,当出现,2,级,(,或以上,),脱水症状时，必须立即停止本品的治疗,，同时纠正脱水，直到病人脱水症状消失，且导致脱水的直接原因被纠正和控制后，才可以重新开始本品治疗。针对此不良事件，调整给药剂量是必要的,。,5,手足综合症,卡培他滨可引起手足综合征（手掌,-,足底红肿疼痛或化疗引起肢端红斑），转移性肿瘤患者接受卡培他滨单药治疗，手足综合征出现的中位时间为,79,天（范围从,11,到,360,天）,出现,2,或,3,级手足综合征时应暂停使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至,1,级。出现,3,级手足综合征后，再次使用卡培他滨时应减低剂量。,分级,临床表现,功能影响,1,级,手掌足跟麻木、瘙痒、无痛性红斑和肿胀,感觉不适，不会影响正常活动,2,级,手掌足跟疼痛性红斑和肿胀,感觉不适，影响日常生活,3,级,湿性脱屑、溃疡、水疱和重度疼痛,严重不适，不能工作或日常生活,无,4,级，并不危及患者生命,6,卡培他滨引起,HFS,的可能机制,卡培他滨引起,HFS,的确切机制尚不清楚；,观点,1,：认为是,5-fu,的代谢产物而非,5-fu,本身导致,观点,2,：认为由于皮肤的胸苷磷酸化酶和二氢嘧啶脱氢酶高表达。这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成,HFS,发生率的增加,观点,3,：认为卡培他滨可能经由外分泌腺系统,(,汗腺,),排出。而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成,HFS,的原因,观点,4,：认为,HFS,的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关,观点,5,：基于,HFS,的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环氧化酶,(COX-2),过表达有关。,卡培他滨引起,HFS,呈剂量依赖性，,且,3,级,HFS,发生率较低,Mackean M ,et al. J Clin Oncol. 1998;16(9):2977-85.,卡培他滨剂量,（,mg/m,2,bid),联合药物,适应证,HFS,比例,（患者百分比,%,）,1250,-,乳腺癌,43%-62%,1250,多西他赛,乳腺癌,63%,1250,-,结直肠癌,45%-60%,1000,奥沙利铂,结直肠癌,23-36%,1000,顺铂,胃癌,22%,卡培他滨,HFS,发生率与初始剂量相关,卡培他滨产品说明书,Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file.,影响到卡培他滨手足综合症发生的危险因素,起始剂量,不断增加的累积剂量,治疗周期过长,高龄,体力状况好（即,ECOG,为,0,分者）,女性,Hoffmann La Roche, data on file.,希罗达,13,个注册临床研究的,meta,分析,研究代码,期别,患者人群,治疗方案,SO14697,MBC,初治,MBC,卡培他滨,SO14799,一线治疗,卡培他滨,vs CMF,SO15179,MBC,接受过蒽环类药物,卡培他滨,vs,紫杉醇,NO15542,MBC,，接受过紫杉醇类,卡培他滨,SO14999,MBC,接受过蒽环类药物,卡培他滨,/,多西他赛,vs,多西他赛,SO14797,MCRC,，一线,卡培他滨,SO14695,MCRC,，一线,卡培他滨,vs 5-FU/LV,SO14796,MCRC,，一线,卡培他滨,vs 5-FU/LV,M66001,期结肠癌,卡培他滨,vs 5-FU/LV,M66016,MCRC,，一线,卡培他滨,NO16966,MCRC,，一线,XELOX,贝伐单抗,vs FOLFOX4,贝伐 单抗,NO16967,MCRC,，二线,XELOX vs FOLFOX4,ML17032,AGC,一线,卡培他滨,/,顺铂,vs 5-FU/,顺铂,Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file.,纳入逾,3800,例患者（病种覆盖结肠癌、结直肠癌、胃癌和乳腺癌）,希罗达,meta,分析：,Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file.,在症状缓解后，可重新,/,继续使用卡培他滨，必要时可考虑适当减量，因为这些病人很可能从卡培他滨治疗中获益,发生手足综合症者可能有更好预后,发生手足综合症时的减量方案,NCI,分级,本次疗程,下一疗程剂量调整,（按初始剂量,%,）,1,级,100%,100%,2,级,第一次出现,停止治疗，直到恢复至,0,1,级水平时,100%,第二次出现,停止治疗，直到恢复至,0,1,级水平时,75%,第三次出现,停止治疗，直到恢复至,0,1,级水平时,50%,第四次出现,永久停止治疗,3,级,第一次出现,停止治疗，直到恢复至,0,1,级水平时,75%,第二次出现,停止治疗，直到恢复至,0,1,级水平时,50%,第三次出现,永久停止治疗,Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.,67,的剂量调整患者,可恢复到,0-1,级手足综合症,Cassidy,et al.Ann Oncol.2002;13:566-575.,需要卡培他滨调整剂量的,2-3,级的手足综合症患者,支持性的预防,/,缓解措施,预防,避免穿过紧的鞋子,避免反复揉搓手足,局部经常应用适量的香脂，润滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等润滑剂,缓解,将手足浸入冷水中,避免四肢暴露于有热度和压力的环境中，避免摩擦皮肤,对于疼痛部位的皮肤采用软垫加用保护,加强局部伤口护理，如出现水泡或溃疡及时咨询皮肤科医师以便及时处理,Mrozek-Orlowski ME,et al. Oncology Nursing Forum. 1999;26(4):753-762.,维生素,B6,预防,文献资料报道，维生素,B6,用于预防的剂量是,100mg,每天两次，,300mg,每次每天,1,次，或者,200mg,每天,2,次。,治疗,文献资料报道，维生素,B6,用于治疗的剂量为,50mg,每天,3,次或,100-150mg,每天,1,次。,接受维生素,B6,治疗的患者有利于症状好转和无需药物减量,到目前为止，还没有进行过随机对照临床研究评估维生素,B6,预防或治疗卡培他滨导致的手足综合症的疗效和安全性,.,卡培他滨与顺铂联合治疗时，针对手足综合征不建议使用维生素,B6,改善症状或二级预防，有报道维生素,B6,可能降低顺铂的疗效。,Mortimer JE, et al.,J Oncol Pharm Practice.2003;9:161-166.,Lee JJ, et al. Jpn J Clin Oncol. 2004;34(7):400-404.,Park YH, Br J Cancer. 2004;90:1329-1333.,Andres R, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2003.,Poster 360.,Bonnefoi H, et al.,Eur J Cancer. 2003;39(9):1277-1283.,Goel S, et al. Am J Clin Oncol. 2002;25(5):528-534.,其他干预措施,Lin,等采用,塞来昔布,（剂量为,200mg/,次，每天,2,次）联合卡培他滨治疗转移性结直肠癌患者手足综合症。,EL-RayesII,期临床试验评估卡培他滨联合依立替康,加用,塞来昔布,可以显著减少这一治疗方案的毒副作用，尤其可以减少手足综合症、骨髓抑制和粘膜炎的发生,有研究者认为含,尿素软膏,可能是预防和治疗手足综合症的一个很好选择。,一个病例个案报道指出,尼古丁贴片,在预防手足综合症方面具有一定的作用。,全身应用皮质类固醇，如在出现,HFS,症状后的第,1-5,天，每天给予,8mg,的,地塞米松,。,Lin E,et al.Proc Am Soc Clin Oncol. 2004.Abstract 3584.,El-Rayes BF, et al.,2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (PostMeeting Edition).,Chin SF, et al.Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:A1632.,Kingsley EC.,et al.,1994;120:813.,Muhammad Wasif Saif, et al.J Support Oncol 2007;5:337343.,卡培他滨联合治疗,身体系统,不良事件,非常常见,10%,常见,5% - 10%,感染和侵染,感染,+,口腔念珠菌病,血液和淋巴系统,中性粒细胞减少症,+,白细胞减少症,+,热性中性粒细胞减少症,+,血小板减少症,+,贫血,+,代谢及营养,食欲低下,低钾血症,体重减轻,精神疾病,失眠,神经系统,周围神经病变，,周围感觉神经病变，,神经病变，,味觉异常，,感觉异常，,味觉障碍，,感觉迟钝，,头痛,感觉减退,眼,流泪增多,血管,血栓栓塞 高血压,下肢水肿，,呼吸系统,咽部不适,咽喉痛,鼻衄,发声困难,鼻溢,呼吸困难,身体系统,不良事件,非常常见,10%,常见,5% - 10%,胃肠道,便秘，,消化不良,感染,+,口腔念珠菌病,皮肤和皮下组织,脱发，,指甲疾病,肌肉骨骼系统,关节痛，,肌痛，,四肢痛,颌痛,背痛,全身及给药部位,发热，,虚弱，,无力，,不耐热,发热,+,疼痛,频率的基数为所有级别不良事件总数，,+,标记的事件除外，其频率基数为,3/4,级不良反应总数。,表中列出了卡培他滨联合多种化疗方案治疗各种适应症时发生的，且或发生频率较高的不良反应，但其中,排除了卡培他滨单药治疗时观察到的药物不良反应,19,与顺铂联合应用,接受卡培他滨和顺铂联合治疗的患者，在给予顺铂前，需按照顺铂的产品说明书给予充分的水化和止吐治疗,肾毒性是大剂量,DDP,最常见、最严重的并发症之一，通过大量输液充分水化和强迫利尿措施，有效降低肾毒性反应。,（给药前先给液体,1 000 ml,，,PDD,用,3%,氯化钠稀释滴注，,PDD,滴完后再用,20%,甘露醇,250 ml,静脉滴注，,20,30 min,滴完，根据尿量情况酌情使用速尿，每天需补液,2 000,3 000 ml,，连续补液,3 d,，根据病情调整速尿用量，尿量以上）,患者恶心、呕吐等不良反应，应鼓励患者根据自己的口味及饮食习惯，以增进食欲。多进高蛋白、高维生素易消化的饮食，避免进食油腻、刺激性强的食物。也可预防性应用传统止吐药物如激素，抗组胺类，氯丙嗪，胃复安等,与顺铂联合,出现了主治医生考虑的并不严重或无生命危险的毒副作用，如：脱发、食欲改变、指甲变色等，可以继续按始剂量治疗，而不需减量或中断,20,非血液毒性剂量调整,恶心或呕吐,：对于,3,、,4,级恶心或呕吐，尽管已充分预防，后续疗程中顺铂应减量至,60 mg/m,2,耳毒性,：,有听力减退、新出现耳鸣或新的听力图高频听力显著丧失，应终止顺铂，但继续,应用,卡培他滨。,神经毒性：,出现,2,级,NCI-CTC,神经毒性的患者应停用顺铂，但卡培他滨应继续应用。,肾毒性：,21,如果疗程开始时，患者的绝对中性粒细胞计数（,ANC,）大于,1000 x 10,6,/L,，血小板计数大于,100,000 x 10,6,/L,，可以开始新的,3,周疗程。否则，治疗需要推迟直到血液指标恢复后,.,血液毒性剂量调整,22,23,化疗引起骨髓抑制的临床表现及分级,骨髓抑制：最常表现为,白细胞减少,，尤其是,粒细胞减少,，继而表现为,血小板减少,，严重者出现,全血细胞减少,。,白细胞（, 10,9,/L,）,血小板（, 10,9,/L,）,血红蛋白（,g,/L,）,3.0-3.9,75-99,95-109,2.0-2.9,50-74,80-94,1.0-1.9,25-49,65-79,1.0,25,65,正常范围： 白细胞,: 4.0-10.0 10,9,/L,血小板,: 100-300 10,9,/L,血红蛋白,: 110-160 g/L,处理原则,化疗后中性粒细胞下降,减少化疗用药剂量，严重者及时停用化疗药物,推荐使用,G-CSF,（粒细胞集落刺激因子）,如并发腹泻需口服广谱抗生素，合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素,化疗期间至少每周进行全血细胞计数,成分输血（,浓缩白细胞,）：主要用于中性粒细胞减少并发感染，且抗生素治疗难以控制者。中性粒细胞,3.0 X ULN,或肝转氨酶（,ALT,，,AST,）升高,2.5 X ULN,，应立即暂停使用卡培他滨。当胆红素降低至,3.0 X ULN,或者肝转氨酶,2.5 X ULN,，可恢复使用卡培他滨。,对肝,转移引起的轻中度肝功能障碍不必调整起始剂量，但有肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者与肝功能正常患者相比，卡培他滨的,AUC0-,和,Cmax,均增加,60%,。因此对于肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者，使用卡培他滨时需谨慎。,33,谢谢！,