他汀在动脉粥样硬化性疾病

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,协和医院,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,河北省人民医院,谷剑教授,他汀在动脉粥样硬化性疾病,（,ASCVD,）的临床应用,目 录,动脉粥样硬化与他汀的应用,1,阿托伐他汀的疗效循证依据,3,血脂指南推荐及选择原则,2,2,胆固醇水平与冠心病,人类进化选择的基本原则是什么？,胆固醇是人类的朋友还是敌人？,胆固醇水平与冠心病的关系？,胆固醇水平是越来越高还是越来越低？,人类冠心病的发病率是越来越高还是越来越低？,他汀的疗效在哪些方面？用药原则？安全性如何？,地球：不变的是永恒的旋转，变化的是对它的了解与解读,人类：不变的是生老病死，生命轮回，变化的是对他的认识与干预,-,作者题,3,动脉粥样硬化(AS)-,老化与不良生活的产物,Very long species evolution,漫长的种族进化,Very short life style evolution,短暂的健康进化,漫长的狩猎饮食,短暂的农牧饮食,工业饮食（快餐）,Paleolithic diet,=,modern dietary regimen,Agricultural,era diet,Industrialized diet,=,junk food,4,为什么女人方向感差,?,男人则很强？,为什么女人喜欢购物？男人头晕眼花？,为什么女人喜欢零食？男人暴饮暴食？,为什么女人喜欢讲话？男人沉默寡言？,为什么女人睡的轻，易失眠？男人呼噜连天？,为什么女人视物多用余光？男人看美女则直勾勾？,为什么女人头发长见识短？男艺术家多披头散发 ？,2024/9/20,动脉粥样硬化(AS)：,-,古代贵族的诅咒，现代常人的杀手,3500 Atherosclerosis,动脉粥样硬化,1575 Arteries can,“,degenerate into bones,”,动脉硬得像石头,1784 Cholesterol found in gallstones,胆固醇首次在胆石中发现,5,Atherosclerosis,Athero-scler-osis,动脉,-,粥样硬化,-,病,Cholesterol,Chole-ster-ol,胆,-,固,-,醇,Yellow bile,(,Choleric,),Hypercholesteromia,Atherosclerosis,Coronary heart disease,2024/9/20,5,Mummies cursed by a modern malady: atherosclerosis,CT scans of mummies show that many of them suffered from atherosclerosis. Cardiologists have generally believed that atherosclerosis is a byproduct of the modern lifestyle, caused by eating foods that are too high in fats, lack of exercise and smoking. The new findings indicate that ,we may understand atherosclerosis less well than we think, Dr. Gregory S. said, It may be that humans are predisposed to atherosclerosis, he said, that it is part of our genetic makeup.,Life expectancy,20-60 mean 36,2024/9/20,“,东方睡美人,”为世界医学提供无双范本,她生前患有多种疾病：,严重冠心病、全身多处动脉粥样硬化,。总胆管内有一块蚕豆大的胆结石，肝管内也有一块黄豆大的结石。食道和胃、大小肠内有甜瓜子,138,颗半，说明她是,在吃过甜瓜后引发胆绞痛，反射性引起冠状动脉痉挛，由此导致急性心肌缺血而猝死。,7,寿命,56,岁,2024/9/20,-37%,-14.8%,基因流行病学启示：基因突变,降低,LDL-C,水平，,CHD,风险减少更显著,LDL-C,CHD,风险,美籍黑人基因突变,美籍白人基因突变,-28%,-15%,-47%,LDL-C,CHD,风险,LDL-C,CHD,风险,药物治疗,-88%,研究纳入,3363,例,美籍黑人，其中,2.6%,存在,PCSK9,（,人类枯草溶菌素转化酶,9,的丝氨酸蛋白酶基因序列变异缺失,）基因突变；纳入,9524,例美籍白人，,3.2%,存在,PCSK9,基因突变。根据存在或不存在,PCSK9,基因突变降低,LDL-C,血浆水平，,比较,15,年间冠心病（心肌梗死，致死性冠心病，或冠状动脉血运重建术）的发生率。,Helen Hobbs,“,上帝的随机,”,证实：相同幅度,LDL-C,下降，基因作用的获益优于他汀,LDL-C 1mmol/L,下降的获益（荟萃分析）,风险减少,55%,风险减少所需,LDL-C,下降,LDL-C,下降（,mmol/L,）,基因作用,他汀,基因作用,他汀,-55%,-24%,1mmol/L,3mmol/L,Prolonged exposure to lower LDL-C beginning early in life associated with,3-fold greater clinical benefitfor each unit lower LDL than treatment with a statin started later in life,9,研究者选取,9,个基因型人群作为,LDL-C,早期干预组，这,9,个基因型与低,LDL-C,水平显著相关，而与其它,CHD,风险因素无关，以期尽可能最小化基因多效性的干扰,研究者将他汀治疗试验作为晚期干预的对照，数据来自胆固醇治疗试验者协作会进行的一项荟萃分析,入选人群,与,LDL-C,有关的基因,等位基因的随机分配,孟德尔随机对照试验：,低,LDL-C,的等位基因,（干预组）,其他等位基因,（对照组）,LDL-C,平均差,冠心病事件：冠心病患者心血管死亡，心肌梗死，冠状动脉血运重建术,长期随访,风险降低比例,LDL-C,降低（,mg/dl,）,“上帝随机”,-,孟德尔研究,低,LDL-C,水平与,CHD,风险呈线性关系,10,孟德尔启示：,基因突变导致的,LDL-C,水平带来更大,CHD,获益,早期降低,LDL-C,且长期维持较低水平,的,CHD,获益是晚期,他汀治疗,的,3,倍,人类减少冠心病的选择,最基本的,-,上帝之爱：基因突变,上帝不爱,-,那就自爱：健康生活方式,不能自爱,-,那就他爱：医生治疗,冠心病的防治：没有选择的选择,坚持长期他汀类药物降低并维持低,LDL-C,水平，也同样可以获得更多的心血管获益。,11,他汀家族：后浪推前浪，后来者居上,-时代的呼唤，伟大的发现,12,1973,美伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,1988 1989,1995,2003,Fungus,Penicillium citrinum,.,Mevastatin,Atorvastatin,was first synthesized,Bruce Roth,Crestor,Astra Zeneca,瑞舒伐他汀,12,冠心病治疗的趋势-,从症状到病变，从现象到本质,硝酸甘油,阿司匹林,-blocker,他汀类,PCI/CABG,抗血小板，减少血栓,扩管供血，减轻症状,降低交感，减少氧耗,降低血脂，稳定斑块,开通血管，挽救心肌,冠心病的,有效疗法,13,2024/9/20,他汀的困惑,神奇的疗效，神秘的机理,早期,观察降低胆固醇，能否降低心血管事件,中期,观察大剂量他汀治疗，能否稳定逆转斑块,晚期,观察他汀能否改善内皮功能，降脂外作用,新近,？！观察他汀治疗能否减少缺血，心绞痛,目 录,他汀的指南推荐及选择原则,2,阿托伐他汀的疗效循证依据,3,动脉粥样硬化与他汀的应用,1,15,临床判断应用他汀的原则,临床判断应用他汀的原则,判断患者的总体心血管风险,根据指南，降低,LDL-C,降脂幅度,根据病情和经济条件，选择药物,16,2024/9/20,临床降脂的判断指标,降脂幅度,降脂的临床收益主要降脂幅度达标率,降压幅度大，临床收益大,循证依据,心血管事件获益,心血管死亡的降低,总死亡率的降低,降脂外作用,抑制炎症因子,抑制血小板聚集,改善内皮功能,17,2024/9/20,临床对药物的关注,安全性能,临床疗效,稳定性能,可控制性,18,2024/9/20,评估瑞舒伐他汀,10-40mg/,日及阿托伐他汀,80mg/,日对,进展性肾病合并糖尿病患者,肾脏的影响,评估瑞舒伐他汀,10-40mg/,日及阿托伐他汀,80mg/,日对,进展性肾病无糖尿病患者,肾脏的影响,2010,年,6,月底，第,47,届欧洲透析和移植大会公布了,PLANET1,及,PLANET2,的研究结果，,PLANET,研究基金来自于阿斯利康公司,PLANET,PLANET ,2010来自PLANET研究的最新数据：探索瑞舒伐他汀对有肾损害患者肾脏的影响,尿蛋白排泄情况,瑞舒伐他汀,10/10 mg,(n=118),瑞舒伐他汀,20/40 mg,(n=124),阿托伐他汀,40/80 mg,(n=111),52周,尿蛋白/肌酐的改变(%),P值,5%*,NS,5%*,NS,12.6%,0.033,尿蛋白排泄情况,瑞舒伐他汀,10/10 mg,(n=70),瑞舒伐他汀,20/40 mg,(n=87),阿托伐他汀,40/80 mg,(n=80),52周,尿蛋白/肌酐的改变(%),P值,10%*,NS,10%,50%,I/A,高危,单个危险因素显著升高、,5%,SCORE10%,2.5mmol/L,(100 mg/dL),Iia/A,中危,1%,SCORE5%,10%,50%,I/A,高危,单个危险因素显著升高、,5%,SCORE10%,2.5mmol/L,(100 mg/dL),Iia/A,中危,1%,SCORE5%,3.0mmol/L,(115 mg/dL),Iia/C,European Heart Journal 2011;32:17691818,极高危,/,高危更宽泛,LDL-C,绝对值,/,相对值更严格,26,CVD/CVD,等危症,新指南确定的4类他汀获益人群,临床存在,ASCVD,者,糖尿病，年龄,40-75,岁，,LDLC 70-189mg/dL,原发性,LDLC 190 mg/dL,者,LDLC 70 - 189 mg/dL,，,且,10,年,ASCVD,风险,7.5%,ACC/AHA他汀及治疗强度推荐,高强度他汀治疗,中等强度他汀治疗,低强度他汀治疗,LDL-C,降幅,50%,日剂量,LDL-C,降低,30-50%,日剂量,LDL-C,降幅,30%,日剂量,阿托伐他汀,40-80mg,瑞舒伐他汀,20-40*mg,阿托伐他汀,10,（,20,）,mg,瑞舒伐他汀（,5,）,10mg,辛伐他汀,20-40mg,普伐他汀,40,（,80,）,mg,洛伐他汀,40mg,氟伐他汀,XL 80mg,氟伐他汀,40mg bid,匹伐他汀,2-4mg,辛伐他汀,10mg,普伐他汀,10-20mg,洛伐他汀,20mg,氟伐他汀,20-40mg,匹伐他汀,1mg,*,瑞舒伐他汀,40mg,剂量在中国未获批准,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,血脂异常危险分层,危险分层,TC200-239mg/dl,或,LDL-C130-160mg/dl,TC240mg/dl,或,LDL-C 160mg/dl,无高血压,且其他危险因素数,3,低危,(2.5%),低危,(5%),高血压,或其他危险因素数,3,低危,(10%),极高危,(15%),*,危险因素包括,:,年龄、吸烟、低,HDL-C,、肥胖,危险：括号内百分数指,1,名,50,岁人今后,10,年发生缺血性心血管病的绝对危险,高脂血症开始治疗标准值及治疗目标值,危险等级,TLC,开始,(mg),药物开始,(mg),治疗目标,(mg),低危,:,（,10,年危险性,5%,）,TC,240,LDL-C,160,TC,270,LDL-C190,TC240,LDL-C160,中危,:,（,10,年危险性,5%-10%,）,TC,200,LDL-C,130,TC,2 40,LDL-C,160,TC200,LDL-C130,高危,:,冠心病或其等危症,或,10,年危险性,10-15%,TC,160,LDL-C,100,TC,160,LDL-C,100,TC160,LDL-C100,极高危,:,急性冠脉综合征,;,或,缺血性心血管病,加糖尿病,TC,120,LDL-C,80,TC,160,LDL-C,80,TC120,LDL-C30,天,),他汀治疗的择期,PCI,的稳定型心绞痛 或,NSTE-ACS,患者,阿托伐他汀,40mg/d,Presented in ACC 2009,ARMYDA-RECARTURE:,长期他汀治疗的患者,术前负荷量阿托伐他汀显著改善患者预后,41,2024/9/20,41,30天主要终点和联合主要终点,8.6,9.1,P=0.045,ARMYDA-RECAPTURE,:长期他汀治疗患者,PCI术前负荷量立普妥,（晶体型阿托伐他汀）,改善患者预后,%,联合主要终点,3.4,0,3,6,9,12,心脏死亡,MI,TVR,MACE,阿托伐他汀,安慰剂,0.5,0.5,3.4,Presented in ACC 2009,42,2024/9/20,ARMYDA-RECAPTURE：Conclusions,PCI,前大剂量阿托伐他汀减少心血管事件（已用他汀患者）,急性他汀,80 mg + 40 mg 12 hrs pre-PCI,得到30天相对风险下降,48% MACE (NNT = 17),收益主要在,ACS (87% Risk Reduction, NNT = 9),独立于降脂,（LLDL-C),外的作用,研究支持,PCI,术前常规应用大剂量阿托伐他汀,如果被其他试验证实，将影响急性非,ST-segment elevation ACS,的治疗常规,43,2024/9/20,43,ARMYDA-RECAPTURE的解读,Germano Di Sciascio, et al. J Am Coll Cardiol 2009;54,1.,设计独特、精巧、实用（填补临床盲点和空白）,2.,结果超乎预期（临床个体无法对比其疗效）,3.,临床指导意义强（点穴效应，四两拨千斤）,44,降低围手术期,心梗风险,降低再发,心血管事件风险,降低围手术,心梗和房颤风险,PCI,术前,负荷量他汀,4,PCI,术前负,荷量他汀，,术后继续他汀,治疗,1,个月,5 6,长期他汀,强化治疗,7 8,PCI,术前,3-7,天,服用他汀,1 2 3,ACS,患者术前术后强化他汀的证据,改善术后,30,天预后,围手术期,强化他汀疗法,ARMYDA-1(+),2 ARMYDA-3 (+),3 NAPLES I (+),4 NAPLES II (+),5 ARMYDA-ACS (+),6 ARMYDA-RECAPTURE (+),7 PROVE IT(+),8 IDEAL-ACS (+),45,2024/9/20,45,ACS患者他汀序贯治疗策略建议（中国PCI治疗者）,PCI,术前,2,小时他汀强化,（阿托伐他汀,40mg/d,）,入院立即启动他汀,（阿托伐他汀,80mg/d,）,术后维持他汀治疗,（阿托伐他汀,40mg/d,）,出院带药（前,1,个月阿托伐他汀,40mg,）,之后长期维持阿托伐他汀,20mg/d,46,2024/9/20,*,主要终点事件：,CHD,死亡，非致死性非手术相关性心梗，,心脏骤停复苏， 致死或非致死性卒中,主要终点事件累积,发生率,时间,(,年,),阿托伐他汀,10mg LDL-C,降至,101mg/dL(2.6mmol/L),阿托伐他汀,80mg LDL-C,降至,77mg/dL(2.0mmol/L),P0.001,0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.08,0.10,0.12,0.14,RR,22,0.06,LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:,1425-1435.,TNT研究：强化的大剂量阿托伐他汀治疗进一步降低稳定型CHD患者主要终点事件,47,TNT：稳定性CHD患者LDL-C水平下降与心血管事件的降低,4,组,Am J Cardiol.,2007;100:747-752.,根据治疗后的LDL-C水平分成五组，评价LDL-C水平和心血管终点间的关系,(64 ),(64-77),(77-90),(90-106),(106),1,组,2,组,3,组,5,组,P.01*,P.0001*,P.05*,P.0001*,%,患者,主要心血管事件,CHD,死亡,非致死性,MI,卒中,*,p,值用于分析,LDL-C,值间的趋势（连续数量）,14,12,10,8,4,6,2,0,LDL-C: mg/dl,48,2024/9/20,48,DUAAL研究人群为常见的稳定型冠心病人群,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,严谨的,RCT,设计,-,13,个国家,46,个研究中心，随机、双盲、对照研究,- 311,例,稳定型心绞痛,患者，,21-80,岁,严格的诊断和入选标准,-,必须有运动试验阳性结果，以及有,记录的冠心病史,- TC 200 mg/dL (5.2 mmol/L),-,所有女性患者必须有冠脉造影结果，因为其他检查假阳性可能性大,49,49,入选冠心病患者均已接受常规抗缺血治疗,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,大多患者已接受积极的心血管药物治疗,受体阻滞剂,(80.7%),血管舒张剂如长效硝酸酯类,(62.4%),阿司匹林,(81.7%),患者血压控制良好,主要终点,治疗,26,周,48,小时,AECG,（动态心电图）监测的短暂性心肌缺血发作次数,次要终点,基线到,18,周,AECG,监测缺血发作次数的改变、基线到,18,周、,26,周自行车运动实验参数、炎症标志物、心绞痛记录、血脂水平等参数的改变,50,50,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,DUAAL研究严谨的对照设计,51,10,5,0,5.0,0.0,0.0,缺血性事件次数,(,中位数, 25-75%,百分位,),*,*,*,P,0.001,，与基线相比,基线,18,周,26,周,DUAAL主要结果(客观依据:AECG监测结果),阿托伐他汀组比用药前显著减少缺血性事件次数,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,52,52,5,平均缺血事件次数,总缺血持续时间,缺血事件消失患者比例,75%,66%,50%,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,阿托伐他汀在常规抗缺血治疗基础上辅助减少短暂性心肌缺血发作(AECG监测结果),53,53,加用立普妥,更好地改善患者,生活质量,平均每周心绞痛发作次数,0,2,3,4,5,6,1,4.6,1.6,1.2,*,*,基线,18,周,26,周,*,P,0.001,，与基线相比,DUAAL研究随机双盲的患者日记（主观症状）立普妥,显著减少患者自述的心绞痛发作次数,European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010,54,54,立普妥,独特三环密码,亲脂入膜，快速强效,产品说明书,立普妥,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,药物达峰时间,1-2H,3-5H,4H,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,55,立普妥,独特三环密码,水脂双溶，稳妥安全,产品说明书,立普妥,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,代谢途径,不经肾脏清除，,肾功能不全,无需调整剂量,10%,经肾脏排泄,重度肾功能不全,禁用,5%,经外围代谢,重度肾功能不全,慎用,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,OH,OH,阿托伐他汀母体,邻羟基阿托伐他汀,对羟基阿托伐他汀,56,立普妥,独特三环密码,III,羟基活性，更强抗炎抗氧化,OH,OH,阿托伐他汀母体,邻羟基阿托伐他汀,对羟基阿托伐他汀,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,Hermann M, et al.,Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249,57,立普妥,羟基化活性代谢产物抗氧化作用更强,*,*,立普妥,立普妥,普伐他汀,普罗布考,-10,0,10,20,30,40,50,母体,辛伐他汀,代谢产物,对,oxLDL,的抑制作用（,%,）,瑞舒伐他汀,Mason et al. JACC 49(9):336A;1997,58,阿托伐他汀的药理临床特点,物理性能,钙盐结晶，稳定性强（保质期,6,年）,化学结构,三苯环结构，原药、代谢产物均降脂,药动药代,亲脂入膜、水脂双溶、半衰期长,临床药效,起效快、时间长、幅度大、副作用小,强效降脂，稳定斑块，减少事件，,降低死亡率，改善生活质量,品质决定疗效,流水号,通用名,剂型,小剂型,规格,剂型详细,商品名称,质量层次,包装,包装详细,生产企业名称,投标企业,单位,中标零售价,备注,129523,阿托伐他汀钙,胶囊剂,10mg,尤佳,3A,7,粒,/,盒,河南天方药业股份有限公司,河南天方药业股份有限公司,盒,129517,阿托伐他汀钙,胶囊剂,20mg,尤佳,3A,7,粒,/,盒,河南天方药业股份有限公司,河南天方药业股份有限公司,盒,103582,阿托伐他汀钙,片剂,薄膜衣片,10mg,阿乐,2B,7,片,/,盒,北京嘉林药业股份有限公司,北京嘉林药业股份有限公司,盒,123062,阿托伐他汀钙,片剂,薄膜衣片,10mg,立普妥,1,7,片,/,盒,辉瑞制药有限公司,辉瑞制药有限公司,盒,103589,阿托伐他汀钙,片剂,薄膜衣片,20mg,阿乐,3B,7,片,/,盒,北京嘉林药业股份有限公司,北京嘉林药业股份有限公司,盒,重点监控,123063,阿托伐他汀钙,片剂,薄膜衣片,20mg,立普妥,1,7,片,/,盒,辉瑞制药有限公司,辉瑞制药有限公司,盒,摘自辽宁省,2009,年集中采购非基本药物中标零售价格表,CAD调脂：临床获益，只争朝夕,61,不是所有的降脂药物都降低心血管事件，但是，他汀做到了,不是所有的,他汀,都有循证依据， 但是，,阿托伐他汀,做到了,不是所有的他汀都,经得住时间的考验，,但是，立普妥做到了,2024/9/20,2024/9/20,62,