抗生素基础知识

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗菌药物基础知识,1,学习目的,了解抗菌药物的主要分类,了解抗菌药物的主要作用机制,了解主要类别抗菌药物的特点和代表品种,了解细菌主要耐药机制,了,解抗菌药物的主要不良反应,2,相关概念,抗感染药物,/,抗菌药物,/,抗生素,抗感染药物,用于治疗感染性疾病的药物统称为抗感染药物。包括用于治疗各种病原体（细菌、真菌、病毒、寄生虫等）所致感染的各种药物,抗菌药物,指具有杀菌或抑菌活性，防治细菌感染性疾病的一类药物。包括抗生素和喹诺酮类及磺胺类等化学药物。,抗生素,指由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抑制或杀灭其他微生物作用的一类物质，包括抗生素的半合成衍生物,3,抗菌药物分类,内酰胺类,青霉素类,头孢菌素类,碳青霉烯类,内酰胺酶抑制剂,单环类,头霉素类,氟喹诺酮类,磺胺类,林可霉素,大环内酯类,氨基糖苷类,四环素类,氯霉素类,肽类,噁唑烷酮类,利福霉素类,内酰胺类,青霉素类,头孢菌素类,碳青霉烯类,内酰胺酶抑制剂,单环类,头霉素类,喹诺酮类,磺胺类,抗菌药物,林可霉素,大环内酯类,氨基糖苷类,四环素类,氯霉素类,糖肽类,噁唑烷酮类,利福霉素类,青霉素类,头孢菌素类,碳青霉烯类,内酰胺酶抑制剂,单环类,头霉素类,青霉素类,头孢菌素类,碳青霉烯类,内酰胺酶抑制剂,单环类,头霉素类,青霉素类,头孢菌素类,碳青霉烯类,内酰胺酶抑制剂,单环类,头霉素类,4,叶酸代谢,磺胺,阻断细胞壁合成,万古霉素,青霉素类,头孢菌素类等,阻断,DNA,合成,氟喹诺酮类 、利福平,作用于核糖体，抑制蛋白质合成,万古霉素,红,霉素,阿奇霉素,氨基糖苷类,四环素,氯霉素,THFA,DHFA,对氨基苯甲酸,细胞壁,DNA,Ribosomes,核糖体,细胞膜,抗菌药物的作用机制,损伤细胞膜通透性,万古霉素,两,性霉,素,多,粘菌,素等,5,-,内酰胺类抗生素的作用机制,-,内酰胺类抗生素,青霉素结合蛋白,转肽酶受抑制,交叉联接阻断,细胞壁缺损,水分进入,细菌膨胀、变形,破裂死亡,+,与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（,PBPs),结合，,PBPs,与,细胞壁,合成有关。从而阻断细胞壁的合成，导致细菌细胞壁缺损。细菌破裂溶解而死,亡,6,-,内酰胺类分类,青霉素类,头孢菌素类,碳青霉烯类,内酰胺酶抑制剂及其复合剂型,单环类,头霉素类,7,-,内酰胺类青,霉素类,抗革兰氏阳性球菌（对革兰氏阴性杆菌效果差）,不耐酶：青霉素,G,、苄星青霉素及青霉素,V,等；,耐酶：甲氧西林（新青,）、苯唑西林（新青,）,抗革兰氏阴性杆菌活性增强（广谱青霉素）,氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林等；,抗假单胞菌青霉素：哌拉西林、替卡西林、羧苄西林等。,8,-,内酰胺类头,孢菌素类,概述,头,孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，具有抗菌,作用,强，耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应较,青霉,素类少见等优点。,根,据抗菌谱、对,-,内酰胺酶的稳定性以及对,G,-,杆菌的抗,菌活,性不同，头孢菌素分为四代。,9,头孢菌素,3,代,对多种,-,内酰胺酶稳定,对,G-,杆菌的,某些品种（如头孢他啶）,对绿脓杆菌,有作用,但对,G+,的活性不如,1,、,2,代,头孢噻肟（凯复隆）,头孢哌酮（先锋必）,头孢曲松（罗氏芬）,头孢他啶（复达欣）,4,代,同第三代头孢菌素,但对产,ESBL,菌株和染色体介导的,Bush,类酶的稳定性优于第三代头孢菌素,头孢吡肟（马斯平,）,头孢匹罗,头,孢丙稀（施复捷,）,2,代,头,孢,克洛（希刻劳）,对多数,-,内酰胺酶稳定,对,G-,杆菌的作用,（但除外肠杆菌科细菌和绿脓杆菌等,）,肾毒性大大减少,头,孢呋辛（西力欣）,1,代,对青霉素酶稳定,易被,-,内酰胺酶所破坏,主要用于,G,+,球菌的治疗,对,G,-,杆菌效果,差,肾毒性较二三代强,头,孢唑啉（先锋,）,头孢拉定（先锋,）,-,内酰胺类头,孢菌素类,头孢,地尼,（全泽复）,头孢克肟（世福素）,10,希刻劳,分子结构,头孢克洛分子结构,3,位,Cl,原子显著增,强,了希刻劳对,-,内酰胺酶的稳定性,对流感嗜血以及卡他莫拉菌活性大大增强,11,希刻劳,抗菌谱,革兰氏阳性需氧菌,葡萄球菌（凝固酶阳性、凝固酶阴性、产青霉素酶菌株）、,肺炎链球菌、化脓性链球菌,革兰氏阴性需氧菌,流感嗜血杆菌,(,包含产,-,内酰胺酶且对氨苄西林耐药的菌株,),、卡他莫拉氏菌,、,克雷白杆菌属,、,大肠杆菌,、,淋病奈瑟菌,、,奇异变形杆菌、柠檬酸菌属,厌氧菌,拟杆菌属,(,脆弱拟杆菌除外,),、黑色消化球菌、消化链球菌属、痤疮丙酸杆菌,12,其它,内酰胺类,单环类,氨曲南（君刻单）,头霉素类（头孢美唑、头孢西丁等,）,碳青霉烯类,13,-,内酰胺类的特点,抗菌谱多样，药物品种繁多，选择范围大,抑制细胞壁合成,杀菌剂；时间依赖型药物,大部分为静脉剂型,大部分半衰期较短，一日内多次用药,大部分为肾排泄（除外头孢曲松、头孢哌酮等）,交叉过敏,毒性较低,14,糖,肽类抗生素,糖肽类抗生,素,万,古霉素（稳可,信，来立信）,去,甲万古霉,素（万迅）,替,考拉宁（他格,适，加立信）,15,万古霉素抗菌谱,对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性，包括：,葡萄球菌属,链球菌属,肠球菌属,革兰阳性杆菌,棒状杆菌,厌氧菌,艰难梭状杆菌,对革兰阴性菌没有活性,16,万古霉素抗菌素作用机制,稳可信属,杀菌剂,稳可信具有,三重作用机制,1.,抑制细菌细胞壁的合成,抑制细菌细胞壁粘肽链合成的第二步,与五肽末端氨基酸分子结合，阻断转肽交叉连接,转糖作用发生障碍,2.,影响细菌细胞膜的通透性,3.,抑制细菌胞浆中,RNA,的合成,17,在重症或复杂性感染中推荐的都是,杀菌剂,短程预防用药,感染性心内膜炎,免疫缺陷者或粒细胞减少者的各种严重感染,老年患者,中枢神经系统的感染,急性肾盂肾炎合并以下情况者：老年患者、合并血流感染、全身中毒症状明显的患者,汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第一版，,P129,，,P142,，,P147,，,P170,，,P613,，,P649,，,P788,18,同属糖肽类的替考拉宁对,葡萄球菌的耐药率的比较,万古霉素三重杀菌机制,作用,机制的不同,MSSH,MRSH,替考拉宁单纯作用于细胞壁,汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第一版，,P377,，,P381,RESIST,研究,RESIST,研究,敏感率,%,敏感率,%,19,抗菌药物的介绍,-,噁唑烷酮类,唯一上市药为利奈唑胺（,Zyvox,，斯沃）,作用机制为与细菌核糖,体,50S,亚单位结合，抑制蛋白质合,成，属于,抑菌剂,抗菌谱主要针对,G,菌,，包括,MRSA,和,VRE,适应症：肺炎、皮肤软组织感,染,不良反应：血小板减少、骨髓抑制、周围神经病和视神经病变、乳酸性酸中毒等,20,作用于核糖体单一抑菌机制的,利奈唑胺的耐药现状,199,年出现耐利奈唑胺肠球菌,(LRE),2000,年利奈唑胺上市,2001,年利奈唑,胺耐药的,金葡菌,2005,年美国某,ICU,出现,LRCNS,爆发,利奈唑,胺惊,人的耐药现,状,（利奈唑胺耐药由核糖体靶位改变介导）,1,、,Venkata G.Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004; 39:10105,2,、,Lancet. 2001 Jul 21;358(9277):207-8. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus.,3,、,Emergence of Linezolid Resistance in a Methicillin Resistant Staphylococcus aureus StrainInfection 2008; 8587,21,利奈唑胺耐药由核糖体靶位改变介导,利奈唑胺的耐药表现为,23S rRNA V domain,的点突变，例如以下点突变导致肠球菌、金葡菌以及凝固酶因阴性葡萄球菌对利奈唑胺出现耐药的报道：,23S rRNA V domain 2576 GU,2447 G U,2512 C U,2513 G U,2610 C G,2505 G A,Venkata G.Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004,39:10101015,Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G et al.Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001,358:207208,Potoski BA., Adams J. Clarke L.et al.Epidemiological Pro Linezolid-Resistant Coagulase-Negative Staphylococci. Clinical Infectious Diseases 2006,43:165171,22,大环,内酯,细菌合成,的多肽链,大环内酯类抗生素与细菌核糖体蛋白的,50s,亚基结合，阻止肽基,tRNA,从受点向供点转运，阻止转肽作用，从而抑制蛋白质的合成。,核糖体,(,细菌蛋白质合成的场所,),大环内酯类药物的作用机制,23,大环内酯类抗生素的分类分代,24,大环内酯类抗生素,的特点,抗菌谱较广：,G,+,球菌、,G,球,菌、非,典型病原,体,目前耐药问题突出，尤其是肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药,对胃酸不稳定，,口服生物利用度较低，血,浆浓,度较低,不良反应多见：,胃肠道不良反应，如恶,心、呕吐、腹泻等,肝脏的损害,心,脏的损害,25,喹诺酮类的新分类方法,萘啶酸,吡哌酸,第一代,第二代,第三代,第四代,氧氟沙星,环丙沙星,左氧氟沙星,加替沙星,曲伐沙星,莫西沙星,G,-,杆菌为主,G,-,杆菌,（绿脓杆菌）,（肺炎链球菌）,G,-,杆菌,G,-,杆菌,G,+,球菌,G,+,球菌,厌氧菌,尿路感染,肠道感染,各系统感染,各系统感染,各系统感染,左氧氟沙星、莫西沙星等被称为新氟喹诺酮或呼吸氟喹诺酮,26,氟喹诺酮类药物的特点,作用机制：作用于细菌,DNA,旋转酶和拓扑异构酶，,抑制,DNA,合成,抗菌谱广：,G,，,G,，对非典型病原体、结核菌有活性,组,织分布广，组织穿透力,强,不良反应多,中,枢神经系,统,对,骨骼有损害，儿童不宜使,用；,心脏异常；,FDA,的警告（肌键断裂的不良反应）,耐药上升快，交叉耐药,27,抗菌药物的介绍,-,氨基糖苷类,作用机制,-,阻碍细菌蛋白质的合成,目前常用的氨基糖苷类抗生素,-,庆大霉素、妥布霉素、链霉素、阿米卡星、奈替米星,抗菌谱主要针对需氧革兰阴性杆菌,耳、肾毒性较大,服吸收差，多为肾排泄,典型的浓度依赖型抗生素,28,细菌耐药的机制,细菌耐药机制,产生灭活抗菌药物的酶,抗菌药物渗透障碍,抗菌药物作用靶位改变,抗菌药物泵出系统,29,肺炎链球菌对大环内酯类的耐药,抗菌药物作用靶位改变,抗菌药物泵出系统,30,肺链对大,环内酯类药物的耐药机制,核糖体靶位改变,中国肺链对大环内酯类的耐药是以靶位改变机制为主,由,ermB,基因介导,表现为对大环内酯类高水平耐药（红霉素,MIC64,g/ml,，通常可以达到,128-256,g/ml,）,体外药敏试验往往表现为对林可霉素类、链阳菌素,B,交叉耐药（,MLS,表型）,1,、大环内酯类抗生素之间有部分或完全交叉耐药性,2,、红霉素可代表对阿奇霉素、克拉霉素和地红霉素的敏感性,31,甲基,肺链对大环内酯类药物的耐药机制,核糖体靶位改变,大环内酯,32,主动外排机制,北美肺链对大环内酯类的耐药是以主动外排机制为主,由,mef,基因介导,红霉素低水平耐药（,MIC32,g/ml,），这可以通过增加药物剂量予以克服。,肺链对大环内酯类耐药存在显著地域差异,体外药敏试验往往表现为对,14,、,15,元环大环内酯类耐药，而对林可霉素类、链阳菌素,B,敏感（,M,表型）。,肺链对大环内酯类药物的耐药机制,主动外排机制,33,MRSA,的耐药机制,抗菌药物作用靶位改变,34,MRS,菌株的耐药机制,耐药机制：抗菌药物作用靶位改变,MRS,（包括,MRSA,和,MRSCN,）无论体外试验的结果敏感与否，均应报告对所有,-,内酰胺类抗生素（包括头孢菌素和亚胺培南）耐药。,MRS,通常同时对氨基糖苷、大环内酯类、克林霉素和四环素多重耐药，在报告中必须加以提示。,治疗：万古霉素为一线选择,35,其它常见的耐药机制,产生灭活抗菌药物的酶,36,-,内酰胺酶,细菌产生的可破坏和灭活,-,内酰胺类抗生素的酶,是细菌对,-,内酰胺类耐药的主要机制,大部分革兰阴性菌产,-,内酰胺,酶,阳,性菌主要是葡萄球菌,37,超广谱,-,内酰胺酶（,ESBL,）,ESBL,：即超广谱,-,内酰胺酶，是能水解头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松等第三代头孢菌素及氨曲南等单环类抗菌药物，并导致细菌对这些抗菌药物耐药的,-,内酰胺,酶,主要由克雷白杆菌和大肠杆菌产生，其它肠杆菌科细菌、不动杆菌、绿脓杆菌也存在。,对氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类等多种抗菌药物往往也同时具有耐药性,38,PRSP: Penicillin Resistant Streptococcus Pneumonia,青霉素耐药肺炎链球菌,PISP: Penicillin Intermediate Streptococcus Pneumonia,青霉素中介肺炎链球菌,MDRSP: Multiple drug resistant Streptococcus Pneumonia,多药耐药链球菌,MRSA,：,Methicillin Resistant Staphylococcus,Aureus,耐,甲氧西林金黄色葡萄球菌,MSSA,：,Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus,甲,氧西林敏感金黄色葡萄球菌,MRSCNS,：,Methicillin resistant coagulase-negative Staphylococcus,耐甲氧西,林凝固酶阴性葡,萄球菌,目前,G,球菌的主要耐药问题,39,抗菌药物的不良反应,40,不良反应概论,不良反应（,adverse reactions,）,一般指在,常用量情况下,，药物或药物相互作用导致机体发生的与治疗目的无关的、有害或不利的反应；亦称副作用、副反应。,不良事件,（,adverse events, AEs,）,指患者在,用药后出现,的任何不良医学情况，包括症状、体征、实验室异常等；可由药物引起，亦可由其它原因引 起，,不一定与药物有关,。,41,血 药 浓 度,0,时 间,最高安全浓度,最小有效浓度,毒性作用,治疗作用,无效作用,血药浓度与疗效及毒性关系,42,抗菌药物的不良反应,毒性反应,过敏反应,二重感染,细菌耐药性,43,抗菌药物的不良反应,肾毒性,表现：轻重不一，蛋白尿、管型尿肾功能不全,药物：氨基糖苷类、两性霉素,B,、万古霉素、头孢菌素类、青霉素类、多粘菌素类、四环素类、 磺胺,药,44,万古霉素引起的肾毒性,的定义,万古霉素治疗数天后，至少连续,2-3,次测定血清肌酐浓度都升高：,与基线值相比升高,0.5 mg/dL,或与基线值相比增加,50%,以幅度大者为准,45,汪复，张婴元等，实用抗感染治疗学，第一版，,P379,万古霉素为何给人留下肾毒性的印象？,早年万古霉素的制剂含有较多杂质，不良反应发生率较高,既往研究及临床用药常常合并使用氨基糖苷类、速尿等肾毒性药物,临床研究常合并使用肾毒性药物、文章研究方法本身存在很多缺陷,还万古霉素,真实的面貌！,目前使用的制剂纯度高达,95%,，,不良反应尤其肾毒性轻微,单药治疗肾毒性的发生率仅略高于其他认为没有肾毒性的抗菌药,(,0-7%),所有动物试验从未报道肾毒性，人体酶学试验也从未显示万古霉素对肾有任何影响,46,抗菌药物的不良反应,中枢神经系统,表现：头痛、头晕、失,眠惊,厥、昏迷等,药物,：,氟,喹诺酮类、,亚胺培,南等,常,出现,于：,用,药剂量,大,肾,功能不,全,合,并,CNS,基础疾病,者,鞘,内注射或脑室内注射等情况,下,47,抗菌药物的不良反应,肝脏,表现,：恶,心、纳,差爆发性肝坏死。,药物,：,大环内酯类、,酮康唑,、抗,结核药,(,利福平、异烟肼,),、,氟,喹诺酮类,等。,48,抗菌药物的不良反应,血液系统,白细胞、血小板减少,：,利奈唑胺、,氯,霉素、磺胺药、氟胞嘧啶、,-,内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类,贫血：氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、磺胺药,凝血机制异常：头孢哌酮、羧苄西林、替卡西林（,NTT,侧链、抑制肠道产,Vit K,菌群等）,49,抗菌药物的不良反应,胃肠道,表现：恶心、呕吐、上腹不适、腹泻,多数口服药物及胆汁浓度高的药物，如四环素类、,大环内酯类、,氯霉素、磺胺药、,氟喹诺酮，,林可霉素类,机制：化学刺激、肠道菌群失调,50,抗菌药物的不良反应,心脏损害：,氟喹诺酮类、大环内酯类：,可引起,QT,间期延长,输液反应：,某些抗菌药,物不易提纯，或本身是致热源，静脉用药可引起寒战发热,局部：,肌注局部疼痛、硬结：青霉素钾盐、林可霉素类,静脉炎：红霉素、环丙沙星乳糖酸盐,51,抗菌药物的不良反应,肌肉骨,骼：,四,环素：引起四环素牙,氟,喹诺酮类：,在儿童可引起软骨损,害,肌键炎肌键断裂：,氟喹诺酮类,：,2008,年,7,月,8,日,FDA,发出要求氟喹诺酮类抗生素加黑框警告的通知后,2008,年,10,月，,FDA,再次发文要求氟喹诺酮类抗生素在处方说明书中加入黑框警告,52,抗菌药物的变态反应,皮疹,最为常见,其它,过,敏性,休克,、血清病型反应、药物热、 血管神经性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、 溶血性贫血、再障、接触性皮炎。,药物热,一般在用药后,7,12,天，为弛张热或稽留热型，,主要诊断依据为：,应用抗菌药物后感染得到控制，体温下降后再上升；,虽有发热，但一般情况良好，不能以原有感染或继发感染解释；,尚伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多等其他变态反应表现；,停用抗菌药物后，体温在,1,2,天内迅速下降或消退,53,二重感染,二重感染也称菌群交替症，是抗菌药物应用过程中出现的新感染。,主要致病菌：,革兰阴性杆菌、真菌、葡萄球菌属,主要感染部位：,口腔及消化道、肺部、尿路、 败血症,病原菌常呈多重耐药,多见于长期应用广谱抗菌药物和糖皮质激素者，有严重原发病者，大手术后，婴儿 以及老年人,病死率高,54,预防不良反应的几点原则,严格抗菌药物应用指征，减少不必要的用药,减少用药种类,熟悉药物主要不良反应，结合患者生理、病理给药，对高危人群予特别考虑：,肝,功能不全患者，老年人、肾功能不全患者、孕妇、乳妇和婴幼儿用药应予特殊考虑,同,时合用的药物应考虑药物相互作用,对,某一药物有过敏者应避免用该药，应注意同类药物有交叉过敏的可能,用药过程中密切监测,55,谢谢！,56,