心房颤动的抗心律失常药物治疗进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,心房颤动的抗心律失常药物治疗进展,房扑与房颤的治疗,房扑与房颤,控制心室率,预防血栓,药物转复,维持窦律,急性发作处理,慢性处理,射频消融根治,药物治疗维持窦律,:,“,净效应,”,有限,Causes of death in patients assigned to rhythm and rate control strategies,in the AFFIRM trial.,Journal of Cardiovascular Electrophysiology 17 (s2), S2-S6.,现有药物局限性,普罗帕酮器质性心脏病增加死亡率,氟卡胺,器质性心脏病增加死亡率,索他洛尔尖端扭转室速,多菲利德尖端扭转室速,胺碘酮,多种器官毒性，长期使用增加非心脏死亡率,胺碘酮 副作用发生率,Zimetbaum.NEJM.2007:935,心动过缓,5%,QT,延长,大多数,尖端扭转室速,1%,肝功损害,15%,甲亢,3%,甲减,20%,肺毒性,3%,对皮肤副作用,25-75%,对神经系统影响,3-30%,角膜色素沉积,100%,视神经炎,1%,新型抗心律失常药物,药 物,作 用 机 制,Azimilide,阿齐利特,Blocks /,kr,，,/,ks,Dronedarone,决奈达隆,Blocks /,kr,，,/,ks,，,1,Calcium channels,Tedisamil,替地沙米,Blocks /,kr,，,/,to,，,/,Katp,Ersentilide,艾生利特,Blocks /,kr,and ,1,Tercetilide,曲西利特,Activates /,NA-s,Blocks /,kr,Ambasilide,氨巴利特,Blocks /,kr,，,/,ks,Almokalant,阿莫兰特,Blocks /,kr,Sematilide,司美利特,Blocks /,kr,决奈达隆与胺碘酮的结构异同,O,C,4,H,9,O,O,(CH,2,),2,N,I,I,C,2,H,5,C,2,H,5,胺碘酮,(MW=682),HCI,O,C,4,H,9,O,O,(CH,2,),3,N,C,4,H,9,C,4,H,9,HCI,SR33589B,/,决奈达隆,(MW=593),CH,3,SO,2,NH,甲磺酰基团,碘,碘,无碘 半衰期短,决奈达隆:,多重阻断作用,Kathofer S, et al.,Cardiovasc Drug Rev 2005;23:217-30,Wegener FT, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2006;17 Suppl 2:S17-20,决奈达隆,既可以控制心律又可以控制心率 ，致心律失常作用很弱,对离子通道的作用,决奈达隆是一种多通道阻滞剂,减少向内的电流：,INa (,对,dV/dtmax,的频率依赖性抑制）、,ICa,L,和,ICa,T,抑制外向钾电流：,IK1,、,IKr,、,IKs,、,IKur,、,Isus,、,I K(ACh),以及起搏电流,If,决奈达隆的细胞电生理特性与胺碘酮相似，但是在对离子电流产生的效应大小方面存在着差异。,电生理效应,决奈达隆在改变心肌电生理特性和窦房结功能方面与胺碘酮相同。,决奈达隆可引起,QTc,和动作电位时程有所延长，但远没有胺碘酮明显。,同时决奈达隆是一种非竞争性,B,肾上腺能受体拮抗剂，减慢心率，有轻度负性肌力作用，慎用于严重心功能不全。,药物代谢动力学,在正常进食状态下，决奈达隆几乎完全可吸收，首过效应剩余药量：,15,。,在肝脏被,CYP3A4,代谢,在,400 mgBID,服药后，稳态半衰期范围是,27-31,小时。,在推荐的剂量,400mgBID,下，稳态血浆浓度的平均时间是,4-8,天。,决奈达隆的主要清除途径为粪便排泄代谢产物（经过胆道排泄），而肾脏排泄是次要的，可升高血清肌苷，但对,GFR,无影响。,标准给药剂量可以应用在轻度或者中度肝脏受损的患者中，但是禁忌应用于严重的肝功能受损患者。,DAFNE,研究,目的：在实施了心脏电复律的房颤患者中对决奈达隆在维持窦性心律方面的最佳剂量进行评估。,至少维持,72,小时的房颤患者被随机化分组，接受,400,、,600,、,800mgBID,或安慰剂治疗。如果第五天患者心律还没转为窦律，则电复律，后继续相同治疗六个月。,结论：决奈达隆在,400mgBID,的剂量下最有效（,P=0.001,，与安慰剂相比）。,EURIDIS/ADONIS,研究,目的：在住院之前,3,个月内出现房颤或房扑事件的患者中，对决奈达隆在维持窦律方面的有效性与安全性进行论证。,试验的终点：第一次房颤或房扑复发的时间。,患者接受决奈达隆,400mgBID,或安慰剂治疗（随机化比例为,2,：,1,），维持,12,个月，两个试验各包括,615,名和,629,名患者。,结 论,治疗组与安慰剂组比较,EURIDIS,试验,ADONIS,试验,显著降低了,AF/Af,第一次复发的危险性,22%,27.50%,第一次复发,AF/Af,的中位时间延长,2.3,倍,2.7,倍,显著延迟了第一次症状性,AF/Af,复发时间,P=0.0055,P=0.021,第一次复发时，显著降低心率（,HR,）,102.3bpm,（,P0.001,）,116.6bpm,(P=0.0009),ERATO,研究,目的：对决奈达隆在控制心室率方面的有效性进行论证。,入选的标准：持续性房颤超过,6,个月，静息心室率,80bpm,。随机分组，在标准治疗（包括,受体阻滞剂、地高辛、钙拮抗剂）的同时接受决奈达隆,400mgBID,或者安慰剂的治疗，治疗持续,6,个月。,174,名患者入选此试验,治疗组,85,名，安慰剂组,89,名。,结论,与安慰剂相比，在第,14,天，决奈达隆显著降低了基础心室率的变化（降低了,11bpm,），且在以后的四个月依然保持。,与安慰剂相比，在第,14,天的此最大量运动和最大量运动期间，决奈达隆显著降低了心室率（分别降低了,23.4bpm,和,24.5bpm,），而没有对运动持续时间产生影响。,心室率控制有效,Touboul P,EurHeartJ,2003;24:1481-7, Singh BN,NEJM,2007;357:987-99, Davy JM,AmHeartJ,2008;156:527.e1-9,DAFNE,(n=102),ERATO,(n=174),EURODIS/ADONIS,(n=1,237),p,=0.0001,p,0.001,p,0.001,Dronedarone (400 mg bid) versus placebo,Mean change in ventricular rate during AF (bpm),p,0.0001,ERATO*,(n=174),* Rate control during exercise,决奈达龙对心率控制的作用,在房颤房扑患者中的安全性,从,DAFE,、,EURIDIS,、,ADONIS,和,ERATO,试验的数据中可知：,在决奈达隆,400mgBID,治疗组中，出现不良事件与任何严重不良事件的患者百分比与安慰剂组相似。,研究期间出现死亡的的百分比是相似的，在更高的剂量下没有出现死亡事件。,EURIDIS + ADONIS:,死亡率和心血管病住院率,无统计学差异,Singh BN,N Engl J Med,2008;358:2678-87,Number at risk:,Placebo,400 mg BID,200,58,328,409,224,470,83,687,828,522,285,619,0.5,0.3,0.1,0.2,0.4,0.0,0,180,360,270,60,120,HR= 0.80 (0.59 1.09),Days,Cumulative Incidence,Placebo,400 mg BID,ATHENA,研究,这个试验包括了,37,个国家,551,个研究中心参加，这是一个双盲随机安慰剂对照的临床试验,目的：在房颤或房扑高危患者中，在预防心血管疾病住院或任何原因导致的死亡方面，决奈达隆,400mg BID,的有效性与安全性进行评估。,共入选了,4628,例（决奈达隆组,2301,例，安慰剂组,2337,例），进行了,30,个月，平均随访,21,个月。,ATHENA:,决奈达龙使全因死亡率下降,Mean follow-up 21 5 months.,Hohnloser SH,N Engl J Med,2009;360:668-78.,Months,0,2,4,8,10,6,Cumulative Incidence (%),6,12,18,24,30,0,Placebo on top of standard therapy,DR 400mg bid on top of standard therapy,HR=0.84,p,=0.18,Patients at risk:,16%,reduction,in relativerisk,心血管病死亡率下降,Mean follow-up 21 5 months.,Hohnloser SH, et al,. N Engl J Med,2009;360:668-78.,Patients at risk:,Months,Cumulative Incidence (%),6,12,18,24,30,0,29%,reduction,in relativerisk,Placebo on top of standard therapy,DR 400mg bid on top of standard therapy,0,2.5,5.0,7.5,HR=0.71,p,=0.03,卒中发生率下降,34,Mean follow-up 21, 5 months,0,1,2,3,4,5,Placebo,Months,Dronedarone,0,6,12,18,24,30,Cummulative Incidence (%),34%,reduction,in relativerisk,结论：决奈达隆降低因心血管疾病住院或者死亡的发生率（主要终点事件降低了,25%,），全因死亡率降低了,16%,，降低心血管死亡率,29%,，不良事件与安慰剂组无差别。,在中危、高危卒中的房颤患者中，决奈达隆降低卒中风险,34%,，延长第一次房颤房扑复发的时间,25%,。,DIONYSOS,研究,此试验是观察决奈达隆和胺碘酮对维持房颤患者窦性心律的有效性与安全性随机双盲实验。,包括全球,23,个国家,133,个中心，国内,11,个中心参与这个研究，共入选了,505,例，目前试验已经完成。平均随访,7,个月。,DIONYSOS:,房颤复发率高于胺碘酮,Dronedarone,Amiodarone,AF recurrence/drug discontinuation,184,141,Recurrence of AF,158,107,Premature drug discontinuation,26,34,月,Cumulative Incidence,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,3,6,9,12,15,Amiodarone,Dronedarone,HR=1.59 (1.28 1.98),P0.001,36.5%,24.3%,复律后房颤的复发率，决奈达隆组高于胺碘酮组,安全终点，即不良反映发生率，决奈达隆组优于胺碘酮组,20%,另外，没有观察到胺碘酮样器官毒性，特别是在甲状腺与肝脏水平上。,决奈达隆治疗组的“血肌酐增加”的发生率高于安慰剂组，分析认为血肌酐增加的机制很可能是决奈达隆与肾小管肌酐的分泌发生了竞争，这种增高并不是由于肾脏功能的衰退所致。,ANDROMEDA,研究,此双盲试验目的是对决奈达隆,400mgBID,在预防由于心力衰竭恶化而导致的死亡或住院治疗方面的潜在临床受益与安慰剂进行比较。,计划入选,1000,名严重心衰患者，心功能,III,或,IV,级，,EF,小于,35%,，随访,12,个月。,试验进行后的的第,7,个月，由于决奈达隆治疗组的患者中出现死亡事件的数目大于安慰剂组，研究被提前终止。,治疗组比安慰剂组的死亡发生率明显增高，主要原因为充血性心力衰竭的恶化。,决奈达隆不适用与严重的心力衰竭患者。,ANDROMEDA,研究结论,总 结,决奈达隆是一种即将上市的,III,类抗心律失常药物,研究结果表明决奈达隆对房颤和房扑患者的窦律维持是有效的，但并不优于胺碘酮，低于临床期望，但是决奈达隆用药安全性明显优于胺碘酮，副作用较少，没有器官毒性作用。,明显下降全因死亡率、心血管病死亡率和住院率。,在重度心衰患者中不适用。因此，决奈达隆依然不能完全替代胺碘酮。,关于决奈达隆的认识与临床益处还需进一步研究,多通道阻断、心房选择性药物,Vernakalant (RSD-1235),特点,心房高选择性,兼具钾及钠通道的阻断剂,目前,FDA,已批准其用于急性房颤的转复,禁忌症：,近期发生的心肌梗死,进展的充血性心力衰竭,阻塞性心脏疾病,低血压,Vernakalant,延长心房不应期,人,EP,检查：,100bpm,起搏,4 mg/kg,100 bpm pacing,*,0,10,20,30,40,AERP,VERP,Change from Baseline (msec),* P 100,I,K1, 100,Fedida et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2005,For AF 7 days and AFL: 8% and 2.5%,Vernakalant: ACT 1,Phase 3 cardioversion study,N=226, AF 3 h-7 d,N=116, AF 3-45 d,N=62, AFL,RSD1235 3 + 2 mg/kg vs placebo,1,o,EP: cardioversion within 90,min,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),AF Termination (%),Vernalkalant (n=145),Placebo (n=75),52%,4%,Roy D, et al. Circulation 2008, 117:1518-25,No drug related torsades de pointes,ACT II Atrial arrhythmia Conversion Trial II,主要目的：,评价外科,CABG,及瓣膜术后患者应用,vernakalant,转复房性心动过速,(AFL/AF),的成功率,ACT IV 167patients,51%,14mim,转律后窦性心律维持率,Patients, %,AF/AFL,(n=48),*,随访给予中央心电监护心电图波形回顾,.,34/48,34/48,71%,71%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,24 Hours,7 Days,Vernakalant,（,3mg/kg,）,房颤持续时间较短的患者（,3h-7d,）,Vernakalant,与安慰剂相比转复房颤的成功率为,52%,：,4%,房颤持续时间较长的房颤（,8d-45d,）其转复率明显下降，与安慰剂比成功率为,8%,：,0%,外科,CABG,及瓣膜术后患者应用,vernakalant,转复房性心动过速,(AFL/AF),的成功率与安慰剂相比为：,45%,：,15%,样本量小有待进一步循证医学证据,多非利特,只作用于快激活的延迟整流钾电流（,IKr,）,转复房颤效果差,15-19%,减少新发房颤，并增加原有房颤转复成功率,口服给药，剂量依赖,致心律失常，尖端扭转性室速。服药一周内,阿齐利特,同时阻断延迟整流钾电流的慢激活（,IKs,）及快激活（,IKr,）成分,无逆向使用依赖性，抗心律失常作用不会随心率增加而丧失,具有良好的安全性和耐受性,尖端扭转性室速发生率低,伊 布 利 特,多通道阻断剂,伊布利特抑制复极时快速激活延迟整流性,K,+,外流（,I,kr,）。,I,kr,是细胞复极的主要离子流,伊布利特促进平台期缓慢,Na,内流,伊布利特促进,L,型,Ca,2+,通道介导的,Na,+,内流,延长动作电位时程、,QTc,间期及有效不应期,J Pharmacol Exp Ther, 1998,；,286(1): 9-22,Cardiovasc Pharmacol, 1995,；,25, 336-340,细胞电生理作用,心脏电生理作用,对心房和心室肌作用的比较,心房肌的有效不应期延长,90,110,心室肌的有效不应期延长,10,20%,心房水平，其作用与频率无相关性,心室水平，其作用与频率呈负相关,Pharmacol Exp Ther ,1998,；,285(1):135,142,Pace. 2001; 24: 816-823,伊布利特对近期房扑房颤疗效明显,序,号,出处,例数,心律失常持续时间,给药剂量,方法,转复率,严重的不良,反应,房颤,房扑,4,VanderLugt JT,Circulation,302,1,小时,3,天,安慰剂,20,4,IB,组,1.8,发生,PVT,，,安慰剂组为,1.3%,0.25mg,28,56,0.5mg,42,61,1mg,44,78,Circulation, 1999,；,100: 369375,转复率,TEDISAMIL(,钾通道阻滞剂,),早期快速复极,Ito,与,Ikr,离子流阻滞剂,有抗缺血作用，心肌缺血患者适用,静注,0.3mg/kg,使心率减慢,12%,，伴,QT,，这一作用在心房增频起搏时减弱,对左室心肌复极与不应期作用呈逆向应用依赖性延长。,三期临床试验,房颤成功转复率（男性）,三期临床试验,房颤成功转复率（女性）,女性效果差于男性，且无大剂量组疗效评价,房颤的上游药物治疗,高血压、心力衰竭,抗纤维化,抗心律失常,?,醛固酮受体,阻断剂,降低血脂,直接抗心律失常作用,鱼油,Reduction of BP, CHF MI, etc.,Direct antiarrhythmic effects,受体阻断剂,抗炎症反应,皮质醇激素,冠心病,动脉粥样硬化,抗炎症反应,抗氧化应激反应,他汀类,高血压,心力衰竭,抗纤维化,抗心律失常,?,血管紧张素转换酶抑制剂,和,受体阻断剂,药 物,可能机制,房颤,基础疾病,基 质,预防心房重构,尚缺少大规模,循证医学证据,药物治疗的未来曙光,新,类抗心律失常药物,决奈达隆 、伊布利特、,Tedisamil,、多非利特阿齐利特、等,多通道 阻断、心房选择性药物,Vernakalant,、,AZD7009,、,Xen-D0101,等,上游治疗（尚有争议）, ACEI,、,ARB,、他汀、,-3,脂肪酸,、鱼油等,缝隙连接增强剂（,Gap-Junction Enhancers,）：,Rotigaptide (ZP123) Wyeth Pharmaceuticals in April 2003,谢 谢,!,