Graves病诊治新思路huang

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Graves病诊治新思路huang,甲状腺的基础,甲状腺是一个很重要的内分泌腺，调节全身的新陈代谢；,成年人甲状腺重约2025g，分左右两叶以及连接两叶的峡部；,位于气管前面和两侧，长约4cm，宽约，厚约2cm；,发病率,可发生于任何年龄，多见于,30-50,岁女性,国外的研究,年,我国的研究 女性的发病率约为,2-3/1000/,年,实验室检查,对诊断和治疗指导的重要性,对结果应全面分析正确判断,早期最敏感的诊断指标是,sTSH,FT,3,（,T,3,）,早于,FT,4,（,T,4,），,部分病人仅,FT,3,（,T,3,），,极少数人仅,FT,4,（,T,4,）,rT,3,早期即升高，,rT,3,也是早期诊断的敏感指标,FT,3,（,T,3,）、,FT,4,（,T,4,）,正常而,sTSH,为亚临床型甲亢,(,注意排除下丘脑,-,垂体疾病、其他躯体疾病）。可暂时存在，也可持续存在，发展成显性甲亢的危险,S-TSH,是目前甲功最好的单项筛选试验，与TRH试验相关性好，可替代。,第一代 不能诊断甲亢,第二代 ,第三代 0.02 结合临床表现， 可诊断,第四代 ,TSH,TSH,临床 甲亢,原发甲减 GD眼病,亚临床 继发性甲减,垂体TSH瘤 急性精神疾患、,甲状腺激素抵抗 非甲状腺疾病、药物,非甲状腺疾病恢复期 （多巴胺、Cor）、妊娠,临床意义,：,A、对早期轻型或不典型甲亢、尤其亚临床甲亢诊断有重要意义。S-TSH被认为是甲亢首选指标，是诊断亚临床甲亢最敏感指标。,B、可用S-TSH代替TRH兴奋试验评估下丘脑垂体甲状腺轴功能。,C、垂体性甲减诊断。,D、原发性甲减，亚临床甲减诊断及治疗中疗效观察。,E.甲亢治疗中,因S-TSH恢复慢于FT,3,、 FT,4,，故用S-TSH作疗效指标意义不大。,F.在甲状腺激素不应症中，测S-TSH无重要意义。,甲亢,FT4 N FT3,需 N 亚临床甲亢,测,甲 s-TSH N 甲功正常,功,者 N 亚临床甲减,FT4,甲减,图一 甲状腺功能诊断新程序,S-TSH,N或,FT,3,FT,4,无甲肿 医源性甲亢,S-TSH S-TSH,N或,T,3,型甲亢,FT,3,FT,4,FT,3,FT,4,N RAIU,病人服用T,3,S-TSH,FT,3,正常 甲肿RAIU,T,4,甲亢,FT,4,无甲肿 RAIU,服用T,4,图临床诊断甲亢步骤,抗甲状腺自身抗体,人甲状腺存在TPO、TG和TSH-R多种自身抗原，可产生相应抗体。这些抗体在AITD诊断中有重要意义。,常见抗体有：TG抗体、MCA、TPOAb、TRAb、NISAb、TSH抗体、T3抗体、T4抗体，其他比较少见的有第二胶质抗体、甲状腺细胞表面抗体、,AITD相关抗原抗体、抗D1蛋白抗体、,抗眼肌抗体、抗HSP抗体、抗微管蛋白抗体、抗70KDa蛋白抗体、抗GP330抗体和抗半乳糖抗体等。自身抗体主要来自甲状腺，少数来自淋巴结和骨髓。,(1)甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体,近年研究表明甲状腺微粒体抗原(MCAg)实际上就是TPO。,近年有开展甲状腺上皮细胞浆成分抗体（抗原主要为微粒体），其意义与 MCAb相同，甲状腺第二胶质抗体，甲状腺核成分抗体，,TG抗体亚型分析。,TPOAb TGA,敏感度高 特异性较高,补体结合 非补体因子,参与病理损伤 损伤标志而非病因,意义：,甲状腺疾病病因诊断：99桥本，,5090,%,GD,，桥本晚期可不高。,甲状腺结节需否手术评估：TPOAb,TGA阳性慎做手术。,预测产后甲炎发生(5产妇,人群)。,亚临床甲减需否替代治疗。,(2)TSH受体抗体（TRAb）,分类：TRAb是一组针对TSH受体的抗体总称，是一组多克隆异质性抗体。按其作用性质可分刺激性(兴奋性)、抑制性(阻滞性)和中和性抗体三大类。,1)兴奋性抗体：,A. 甲状腺刺激抗体,又称甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI)，以往测定的长效甲状腺刺激素及其保护体也属这类。它们与TSH受体结合后使T,3,、T,4,持续分泌增加，引起甲亢。,甲状腺生长刺激免疫球蛋白,(TGSI),，,刺激甲状腺生长，使甲状腺肿大。,在GD，地甲肿患者中TGSI检出滴度与甲状腺肿大程度呈正相关。,2）抑制性抗体：,A. 甲状腺功能抑制抗体，又称TSH结合抑制免疫球蛋白(TBII)、甲状腺刺激抑制免疫球蛋白。这类抗体与TSH受体结合后不引起受体活化，却抑制TSH与受体结合，使分泌T,3,、T,4,功能降低。,B. 甲状腺生长抑制免疫球蛋白（TGII)，与TSH受体结合后，抑制甲状腺生长，使其萎缩。,）中和性抗体：,可能与甲状腺外症状，如突眼、胫前粘液性水肿有关。,不同抗体相互作用导致AITD多种病理生理变化，而主要临床表现是由主导的克隆抗体所决定。,如TSI,甲亢，TBII甲减，TSI、TGSI甲亢又有甲肿。GD时TRAb阳性为40-60%，而TSAb,阳性为90以上，故主导的抗体是TSAb。也存在TBII，阳性70以上。,TRAb与TSH受体相互作用有数种方式，不同作用方式对TC功能产生不同影响。,TSH受体有两种大分子结构糖蛋白和N节苷酯，阻断型抗体与糖蛋白结合，刺激性抗体与N节苷酯结合。,AITD时TGSI和TGII间平衡决定甲肿程度，TGSI和TGII是导致甲肿和萎缩主要原因。TGSI作用机制尚不清。,TSH-受体抗体,缩写,测定类型,长作用甲状腺刺激因子,LATS,刺激放射性碘从小鼠甲状腺中释放,甲状腺刺激抗体,TSAb,刺激腺苷环化酶/cAMP从甲状腺切片、原代培养的甲状腺细胞、细胞系（例如FRTL-5）或转染TSH受体的细胞中释放（最近应用荧光素酶与cAMP反应元素偶连的附加转染方法加快读出速度）,甲状腺阻断抗体,TBAb,抑制对TSH反应的腺苷环化酶/cAMP的释放，系统与上述TSAb者相同,TSH结合抑制免疫球蛋白,TBII,抑制甲状腺膜上或重组形式的受体与放射标记的TSH的结合,TSH受体结合抗体,流式细胞计，尤其是应用转染TSH受体的细胞通过GPI锚定蛋白粘附；敏感性较低的方法包括免疫沉淀法,兴奋型抗体,TSAb,诊断,GD,的重要指标（未经治疗者,80%100%,阳性）,判断病情活动、是否复发有参考价值,停止药物治疗的主要指标之一,诊断甲功正常的内分泌突眼的重要指标,封闭型抗体,TSBAb,持续存在高滴度,TSBAb,提示有可能转变成甲减（,20%,）,TGAb,和,TPOAb,常呈阳性，但滴度不如桥本病者高，经抗甲状腺药治疗后多可,TBII,TSAb,应联合测定比单纯测定TSAb意义大,TSBAb,TSAb消失 TSAb转为TSBAb则复发少，,反之复发增加。,TBII阻断TSH的作用。Graves病患者在治疗过程中此种抗体增高而TSI下降，病情转变为甲减的可能性大。,自身抗体在不同人群阳性率(%),TRAb TGA TPOAb,一般人群 0 520 827,GD 8095 5070 5080,桥本甲炎 1020 8090 90100,病人家属 0 4050 4050,1型DM 0 40 40,孕妇 0 14 14,自身抗体的敏感性与特异性,抗体种类 相关疾病 阳性率（） 特异性,MCA 桥本甲炎 8695 高,GD 5080 低,亚甲炎 3050 中等,特发性甲减 5080 中等,TGA 桥本甲炎 8090 中等,GD 5070 低,亚甲炎 1030 中等,特发性甲减 1030 低,自身抗体的敏感性与特异性,抗体种类 相关疾病 阳性率（） 特异性,TSI GD 5090 高,桥本甲炎 1020 低,特发性甲减 05 未测,TGSI GD 2050 中等,桥本甲炎 05 未测,特发性甲减 05 未测,TBII GD 5080 高,桥本甲炎 510 低,特发性甲减 1020 中等,GD,的诊断标准,甲亢诊断成立,甲状腺呈弥漫性肿大或者无肿大,TRAb,阳性,其他甲状腺自身抗体如,TPOAB,、,TgAb,阳性亦有提示作用,浸润性突眼,胫前粘液性水肿,具备前两项者诊断即可成立，其他,4,项进一步支,持诊断确立。,抗甲状腺药物治疗（一）,临床最常采用,优点：疗效肯定、方便、经济、安全无创,缺点：疗程长、复发率高、可有肝损害、粒细胞减低等,相对适应症,甲状腺较小，病情较轻，病情较短，青少年儿童，孕妇，,严重活动性突眼,作用,TH,机制,抑制合成、,TSAb,生成、,T,4,T,3,转化,ATD,的作用机制,作用于甲状腺过氧化物酶（,TPO,）,而抑制碘的氧化，干扰碘化酪氨酸的偶联；,PTU,可以通过抑制外周,I,型脱碘酶的活性而抑制外周,T,4,转化为,T,3,；,可抑制甲状腺内细胞因子的产生，目前认为这是一种器官特异性免疫抑制作用，对全身免疫反应没有影响,改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解；,抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长。,抗甲状腺药物治疗（二）,药物选择,甲巯咪唑（,MMI,）,除少数病情严重或甲亢危象者首选丙基巯氧嘧啶（,PTU),外，一般均用,MMI,MMI PTU,血清半衰期,36h 1h,24h,后抑制甲状腺,72.5% 28.6%,过氧化物酶,ATD,的服药方法和药物选择,他巴唑的血浆半衰期明显长于,PTU,，,所以可以采用单次顿服（,15-45mg/,日）的给药方法，与大剂量,PTU,（,150-450mg/,日，分,2-3,次口服）的疗效相当,许多研究发现他巴唑效果优于,PTU,，,因其起效快、严不良反应发生较少、患者的依从性更好,ATD,的服药方法和药物选择,PTU,可抑制外周,T,4,转化为,T,3,，,且不易透过胎盘，所以有人主张严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用,PTU,治疗，而轻中度甲亢及甲亢维持治疗选用他巴唑,。,目前欧洲和亚洲以应用他巴唑为主，英国主要应用,CMZ,，,而美国以,PTU,为主。,抗甲状腺药物治疗（三）,MMI,可在甲状腺内蓄积，甲状腺内的,MMI,浓度,显著高于血浆中的浓度,甲状腺内的药物浓度仅与每日服用的,MMI,剂量有,关，而与投药间期或最后一次服药时间无关,临床研究：,MMI 15mg 1/,日、,30mg 1/,日、,10mg 3/,日、疗效相似，疗效均佳，多数病人,15mg 1/,日即可。,10mg/,日即使延长时间仍有,20%,病人不能控 制。,欧洲多中心研究发现高剂量他巴唑（,40 mg/,日）使起效更快， 但是将剂量维持在最低需要剂量（,10 mg/,日）是安全的，此时缓解率不亚于高剂量，而且能达疗效与不良反应之间的平衡。,抗甲状腺药物治疗（四）,作者 例数 剂量/方法 甲功恢复正常时（周）,Shiroozu,Mashio,甲状腺内MMI浓度与剂量的关系,A,2,、B,2,为术前2小时加服一次MMI者,TPO活性与MMI剂量关系,A,2,、B,2,为术前2小时加服一次MMI者,不同剂量他巴唑对碘有机化抑制作用,MMI剂量（mg）,n,阳性率（%）,碘释放率（%）,0,8,0,4.1 3.2,5,7,28.6（2/7）,12.3 7.5,10,8,50（4/8）,22.5 11.6,15,17,76.5（13/17）,39.1 22.5,30,16,81.3（13/16）,44.1 31.2,40,6,83（5/6）,47.6 28.7,与30mg组相比，,P,0.05 ，,P,0.05,MMI对碘有机化抑制作用持续时间,MMI剂量（mg）,间隔时间（h）,n,阳性率（%）,碘释放率（%）,15,2,7,100,81.4 6.7,15,12,8,100,68.1 8.5,15,24,17,76.5（13/17）,39.1 22.5,30,2,6,100,83.6 10.2,30,12,8,100,67.2 11.4,30,24,16,81.3（13/16）,44.1 31.2,常规治疗组 10mg 3次/日,16,10,80,44.3 29.2,为末次服药距PD试验时间,抗甲状腺药物治疗（五）,不同剂量MMI治疗后T,3,的变化,不同剂量MMI治疗后T,4,的变化,抗甲状腺药物治疗,用,MMI,治疗优于,PTU,每日,12,次给药：依从性好，适合维持治疗,;,低剂量：副作用少，安全,治疗分,3,个阶段,病情控制阶段（,12,月）,减药阶段（,23,月）,维持阶段（,1224,月）,起始剂量一般为,MMI1530mg /d,或,PTU50100mg,tid,，,病情严重或疗效不佳可加大剂量,维持治疗阶段,抗甲状腺药物治疗,不存在停药的绝对指标，符合以下条件可考虑停药：,疗程,年以上 甲功正常，,sTSH,正常,TSAb,转阴 抗甲状腺药物剂量已减至很小,以下特点提示停药后易复发：,甲状腺肿大较明显 治疗中难缓解,sTSH,持续低,TSAb,持续阳性,停药第一年内每,3,个月随访一次，以后每年随访一次,复发率高，主要发生在停药后,3,月,1,年内,获长期缓解的,GD,中，甲减发生率约,20%,ATD,的不良反应,ATD,的不良反应发生率约,1-5%,，他巴唑和,PTU,均可引起，低剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而,PTU,在任何剂量都可引起。,轻微不良反应包括：,风疹、瘙痒、发热、胃肠道反应等，多数为一过性，有时无需停药。应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由,ATD,引起。,抗甲状腺药物不良反应,抗甲状腺药物副作用多发生在治疗的前几周至前几个月内（,50%1,个月内，,70%3,个月内，,90%6,个月内），且成剂量,依赖性,一般副作用：,皮疹，白细胞减少，粒细胞减少，关节痛，脱发，贫,血，血小板减少,减药或停药，加用相关药物,试换另一种,ATD,严重副作用：,重度粒细胞减少或缺乏，严重肝损害，狼疮样综合症,一旦发生立即停药，并禁止再用此类药物,ATD,的不良反应,严重不良反应包括：,粒细胞缺乏症：发生率为,0.2%-0.5%,，是最严重的不良反应，,PTU,和,MMI,均能引发，但,MMI,用量低于,10mg/,日时很少发生。,药物性肝损害：发生率低于,0.5%,，机制不清，多由,PTU,引起，包括药物性肝炎、肝坏死、肝功能衰竭等，他巴唑则引起胆汁淤积性黄疸。,药物不良反应,狼疮样综合症（,ANCA,阳性小血管炎,),：为,ANCA,（,抗中性粒细胞胞质抗体）阳性的自身免疫性小血管炎，可累计皮肤或全身，常见,于长疗程服用,PTU,的女患者，主要侵及肺（间质性肺炎、肺出 血、呼吸困难）、肾（血尿、蛋白尿、肾功减 退），也侵及肝、脾等多脏器，发热、关节肌肉疼痛、皮疹、紫癜等。实验室检查：白细胞增高、,C,反应蛋白阳性、,IgE,升高、抗核抗体阳性，抗中性 粒细胞胞浆抗体（,ANCA,）,阳性较特异,Graves,病与妊娠,甲亢对妊娠和胎儿的影响,对孕妇的影响,死胎、早产、先兆子痫、充血性心力衰竭、甲状腺危象、流产、胎盘早剥和感染；,对胎儿的影响,新生儿甲亢、宫内生长迟缓、早产儿、足月小样儿（,small-for-gestational-age, SGA,）,未经治疗的甲亢会对妊娠和胎儿造成不良影响，有效地控制甲亢可以明显改善妊娠的结果。,GD合并妊娠的治疗（一）,妊娠对,GD,的诊断有时较困难,孕期生理变化易与甲亢症状混淆, TBG,明显,TT,4,3050%,绒毛膜促性腺激素,TSH,判断甲功应依据,FT3,、,FT4,妊娠时自身免疫处于抑制状态，,GD,常可减轻,或缓解。孕妇对甲亢的耐受性不比非孕妇差,遗传易感性对下一代的影响不因甲亢是否完,全缓解而改变,妊娠对,TSAb,转阴为好，以免引起新生儿甲亢,GD合并妊娠的治疗（二）,GD,合并妊娠的治疗目标,使孕妇甲亢达正常上限或稍高,预防胎儿甲亢或甲减,抗甲状腺药物治疗为主要的治疗方法,PTU,进入胎血量较少，为首选,每月监测孕妇甲功，,FT,3,、,FT,4,维持在正常上限或,稍高，药物剂量为达到此治疗目标的最小剂量,不联合应用,L-T,4,很少通过胎盘，对胎儿甲减无防治作用,应用,L-T,4,会使抗甲状腺药物用量增大,GD合并妊娠的治疗（三）,禁用心得安，因可致子宫持续收缩、胎儿生长发育停滞、胎儿心动过缓、早产、新生儿呼吸抑制、新生儿CNS 功能障碍,手术治疗仅限于不能使,用,ATD,者,在妊娠中期进行,禁用,I,治疗，因易通过胎盘，而胎龄,10,周后胎,儿甲状腺已具吸碘,;,如果选择放射碘治疗，治后,6,个月内应避孕,权衡多种因素决定处理方案,妊娠期甲亢的诊断,hCG,相关性甲亢,发生在妊娠,T1,期，妊娠妇女中患病率为,1.5%,。,表现为长期严重的恶心、呕吐，体重减少,5%,以上、脱水和酮症。,甲状腺无阳性体征。,妊娠期甲亢的诊断,hCG,相关性甲亢的诊断标准,出现症状；,血清,hCG,水平增高，并且增高的水平与病情的,程度相关；,血清,TSH,水平减低或被抑制、大部分血清,FT,4,增,高、少数患者血清,FT,3,增高。,妊娠期甲亢的治疗,抗甲状腺药物治疗,PTU 100,毫克，每,8,小时一次，或者,MMI 10,毫克，一日两次,由于合并左旋甲状腺素后，,ATD,控制甲亢的剂量需要增加，所以禁止合并使用左旋甲状腺素。,治疗数周后，临床症状和甲状腺功能出现改善，,ATD,的剂量应当减半,妊娠期甲亢的治疗,监测甲状腺功能,使用,FT,4,作为指标，因为孕妇血清,FT,4,水平与脐带血的,FT,4,水平显著相关,FT,3,指标缺乏这种相关,开始治疗的前,2,个月，,TSH,水平不能作为监测指标,TSH,水平达到正常是甲亢得到有效控制的指标。这时，,ATD,应当减量或者停药。,谢谢观赏,