EGFR突变患者研究进展与探索 实际使用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,EGFR突变患者研究进展与探索 实际使用,十一项随机对照研究奠定了,EGFR-TKI,在,EGFR,敏感突变患者中的一线治疗地位,研究,分组,N (EGFR m+),ORR (%),ORR P,值,中位,PFS(,月,),PFS P,值,IPASS,吉非替尼,卡铂,/,紫杉醇,261,71.2,47.3,0.001,9.5,6.3,0.001,First-SIGNAL,吉非替尼,顺铂,/,吉西他滨,42,84.6,37.5,0.002,8.0,6.3,0.086,W3405,吉非替尼,顺铂,/,多西他赛,172,62.1,32.2,0.0001,9.2,6.3,0.0001,NEJ002,吉非替尼,卡铂,/,紫杉醇,230,73.7,30.7,0.001,10.8,5.4,0.001,OPTIMAL,厄洛替尼,卡铂,/,吉西他滨,165,83,36,0.0001,13.1,4.6,0.0001,EURTAC,厄洛替尼,含铂两药,174,64,18,0.0001,9.7,5.2,0.0001,LUX-Lung 3,阿法替尼,顺铂,/,培美曲塞,345,69.1,44.3,0.001,11.1,6.9,0.0004,LUX-Lung 6,阿法替尼,顺铂,/,吉西他滨,364,66.9,23.0,0.0001,11.0,5.6,0.0001,ENSURE,厄洛替尼,顺铂,/,吉西他滨,217,62.7,33.6,0.0001,11.0,5.5,0.0001,CONVINCE,埃克替尼,培美曲塞,/,顺铂,285,64.8,33.8,0.001,298d,219d,0.008,Patil 2017,吉非替尼,培美曲塞,/,卡铂,290,63.5,45.3,0.003,8.4,5.6,0.001,1. Lee DH. Pharmacol Ther. 2017 Jun;174:1-21. 2. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,3. Patil VM, et al. ESMO Open. 2017 Apr 27;2(1):e000168.,EGFR-TKI,是全球各国指南推荐的,EGFR,突变患者,一线首选的起始治疗药物,EGFR,敏感突变,/ALK,融合的,检测应在患者诊断为晚期,NSCLC,时立即进行,推荐,EGFR-TKI,用于,EGFR,敏感突变患者一线治疗,推荐,EGFR-TKI,用于,EGFR,敏感突变患者一线治疗,推荐,EGFR-TKI,用于,EGFR,敏感突变患者一线治疗,推荐,EGFR-TKI,用于,EGFR,敏感突变患者一线治疗,所有腺癌患者及鳞癌优势人群,*,均建议进行,EGFR,检测,推荐晚期肺腺癌及腺鳞混合型,患者都进行,EGFR,检测,晚期非鳞癌和不吸烟,/,既往少量,吸烟的优势鳞癌患者都应进行,EGFR,检测,*鳞癌优势人群指不吸烟或小标本或腺鳞混合型组织,1.,中国临床肿瘤学会指南工作委员会,.,中国临床肿瘤学会,(CSCO),原发性肺癌诊疗指南,2017.V1.,2. NSCLC NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines,) Version 8. 2017.,3. Leighl NB, et al. J Clin Oncol 2014; 32:3673-3679.,4.,Hanna N, et al. J Clin Oncol. 2017 Aug 14:JCO2017746065.,5. Novello S, et al. Ann Oncol 2016; 27(Supple 5):v1-7.,EGFR,突变患者面临的新挑战,早期,晚期,治疗前发现,EGFR,突变,治疗后发现,EGFR,突变,EGFR-TKI,耐药后,脑转移患者,Q,：作为辅助治疗,能否取代化疗？,Q,：能否替代放疗？,Q,：进展后是否能重新用回原先的,EGFR-TKI,？,Q,：能否进一步,提高一线治疗,PFS,，,延缓进展？,Q,：一线化疗期间,发现,EGFR,突变的,患者，能否换为,EGFR-TKI,？,EGFR,突变患者面临的新挑战,早期,晚期,治疗前发现,EGFR,突变,治疗后发现,EGFR,突变,EGFR-TKI,耐药后,脑转移患者,Q,：作为辅助治疗,能否取代化疗？,Q,：能否替代放疗？,Q,：进展后是否能重新用回原先的,EGFR-TKI,？,Q,：能否进一步,提高一线治疗,PFS,，,延缓进展？,Q,：一线化疗期间,发现,EGFR,突变的,患者，能否换为,EGFR-TKI,？,EGFR-TKI,辅助治疗可手术,NSCLC,疗效的荟萃分析,EGFR,突变亚组分析：,DFS & OS,EGFR-TKI,辅助治疗组的,DFS,改善更优,(HR=0.48, 95%CI 0.36-0.65),，复发相对风险降低,52%,，,3,年,DFS,提高,9.5%,EGFR-TKI,辅助治疗组的,OS,改善仅见微弱统计学差异,(HR=0.72, 95%CI 0.49-1.06),，未见显著的异质性,(I,2,=41.7%, P=0.14),月,DFS (%),辅助,TKI,对照,0,6,12,18,24,30,36,42,40,40,60,70,80,90,100,63.8%,54.3%,Huang Q, et al. Chest. 2016 Jun;149(6):1384-92.,吉非替尼对比长春瑞滨,/,顺铂,(VP),辅助治疗,II-IIIA(N1-N2),期伴有,EGFR,活化突变的,NSCLC(ADJUVANT),：一项随机，,III,期研究,(CTONG 1104),ECOG PS,东部肿瘤协作组体力状态,; DFS,，,无病生存,; FACT-L,癌症治疗功能评估,肺,; HRQoL,健康相关生活质量,; LCSS,肺癌症状量表,; TOI,试验转归指数,Wu YL, et al. 2017 ASDCO Abstract 8500.,吉非替尼,250 mg/day,治疗,24,个月,或直到疾病进展或不可接受的毒性,完全切除且病理分期为,II-IIIA (N1-N2),期,NSCLC,EGFR,活化突变,(exon 19 deletion or exon 21 L858R),ECOG PS 0-1,年龄,18,岁,且,75,岁,n=220,长春瑞滨,(25 mg/m,2,第,1,、,8,天,),联合,顺铂,(75 mg/m,2,第,1,填,) q3w,最多,4,个周期,DFS,主要终点,:,D,FS,次要终点,:,3,年,DFS,率, 5,年,DFS,率, OS, 5,年,OS,率,安全性, HRQoL (FACT-L, LCSS, TOI),探索性生物标志物终点,分层因素：,EGFR,突变,N,分期,疗效评估,：,每,12,周,R,1:1,研究设计,DFS (ITT,人群,),Wu YL, et al. 2017 ASDCO Abstract 8500.,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,组,吉非替尼,长春瑞滨,+,顺铂,N,111,111,事件,65,59,中位,月,(95% CI),28.7 (24.9, 32.5),18.0 (13.6, 22.3),复发,HR = 0.60,95% CI 0.42, 0.87; P=0.005,DFS (%),时间,(,月,),88,54,57,26,10,5,1,0,风险患者,:,吉非替尼,长春瑞滨,+,顺铂,111,111,60,0,3,年,DFS,率,34% vs 27%, 10.7 m,不良事件,(10%,，安全性人群,) & QOL,AE,不良事件,; ALT,丙氨酸转氨酶,; AST,天冬氨酸转氨酶,Wu YL, et al. 2017 ASDCO Abstract 8500.,吉非替尼,(n=106),长春瑞滨,+,顺铂,(n=87),AE, n (%),所有级别,3,级,所有级别,3,级,总体,AE,61,(57.5,),13 (12.3),70 (80.5,),42 (48.3),中性粒细胞减少,3 (2.8),0 (0.0),46 (52.9),30 (34.5),贫血,2 (1.9),1 (0.9),44 (50.6),5 (5.7),白细胞减少,4 (3.8),0 (0.0),41 (47.1),14 (16.1),骨髓抑制,0 (0.0),0 (0.0),12 (13.8),3 (3.4),恶心,3 (2.8),0 (0.0),38 (43.7),6 (6.9),呕吐,5 (4.7),0 (0.0),36 (41.4),8 (9.2),厌食症,2 (1.9),0 (0.0),20 (23.0),0 (0.0),皮疹,43 (40.6),1 (0.9),0 (0.0),0 (0.0),ALT,升高,29 (27.4),2 (1.9),3 (3.4),0 (0.0),AST,升高,12 (11.3),2 (1.9),1 (1.1),0 (0.0),腹泻,28 (26.4),1 (0.9),4 (4.6),0 (0.0),咳嗽,11 (10.4),0 (0.0),15 (17.2),0 (0.0),疲劳,4 (3.8),0 (0.0),10 (11.5),0 (0.0),发热,1 (0.9),0 (0.0),9 (10.3),1 (1.1),研究期间出现临床相关改善的患者比例,(%),P=0.025,OR 0.48(95% CI 0.25, 0.91),P=0.041,OR 0.47(95% CI 0.23, 0.97),P=0.002,OR 0.34(95% CI 0.18, 0.67),ADJUVANT,：研究结论,ADJUVANT,达到主要终点：,吉非替尼疗效优于,VP,，具有统计学意义,中位个月,(HR 0.60, P=0.005),3,年,DFS,率,: 34% vs 27%,吉非替尼不良事件与既往报道一致；未出现间质性肺病,吉非替尼,2,年的辅助治疗时间是合理安全的,OS,数据尚不成熟,吉非替尼辅助治疗或可成为可切除,N1 / N2 EGFR,突变,NSCLC,患者的首选治疗方案,Wu YL, et al. 2017 ASDCO Abstract 8500.,Q,：,EGFR-TKI,作为辅助治疗能否取代化疗？,荟萃分析显示,EGFR-TKI,辅助治疗,EGFR,突变患者较非,EGFR-TKI,方案显著改善,DFS,，但,OS,没有获益,前瞻性,ADJUVANT,研究显示,EGFR-TKI,辅助治疗,EGFR,突变患者较标准化疗方案显著改善,DFS,，改善患者的生活质量且安全性良好,吉非替尼辅助治疗或可成为可切除,N1 / N2 EGFR,突变,NSCLC,患者的首选治疗方案，值得进一步研究,EGFR,突变患者面临的新挑战,早期,晚期,治疗前发现,EGFR,突变,治疗后发现,EGFR,突变,EGFR-TKI,耐药后,脑转移患者,Q,：作为辅助治疗,能否取代化疗？,Q,：能否替代放疗？,Q,：进展后是否能重新用回原先的,EGFR-TKI,？,Q,：能否进一步,提高一线治疗,PFS,，,延缓进展？,Q,：一线化疗期间,发现,EGFR,突变的,患者，能否换为,EGFR-TKI,？,JMIT,：,EGFR-TKI+,培美曲塞,显著延长,EGFR,突变患者,PFS,，但,OS,无差异,Cheng Y, et al. J Clin Oncol. 2016 Sep 20;34(27):3258-66.,吉非替尼联合培美曲塞组月,),Vs,吉非替尼单药组,(10.9,月,),显著延长中位,PFS,OS,无差异,PFS,OS,JO25567,：,TKI+,贝伐珠单抗,vs. TKI,单药,EB (n=75),中位,PFS=16.0,个月,E (n=77),中位,PFS=9.7,个月,HR=0.54 (95%CI:0.36-0.79),P=0.0015,时间,(,月,),PFS,1.0,0,0,0.2,0.4,0.6,0.8,4,8,12,16,20,24,28,9.7,16.0,Seto T, et al. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1236-44.,ESMO,指南推荐,EGFR,突变患者,一线可考虑接受,TKI+,贝伐珠单抗治疗,Novello S, et al. Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v1-v27.,Q,：能否进一步提高一线治疗,PFS,，延缓进展？,初步证据显示，对于,EGFR,突变患者，在,EGFR-TKI,的基础上联合化疗或者联合抗血管生成药物可提高一线治疗,PFS,，但,OS,获益不明确,目前两种联合方案都没有得到大型前瞻性,III,期临床研究的验证，因此指南推荐级别不高，在临床应用时需根据患者实际情况而定,EGFR,突变患者面临的新挑战,早期,晚期,治疗前发现,EGFR,突变,治疗后发现,EGFR,突变,EGFR-TKI,耐药后,脑转移患者,Q,：作为辅助治疗,能否取代化疗？,Q,：能否替代放疗？,Q,：进展后是否能重新用回原先的,EGFR-TKI,？,Q,：能否进一步,提高一线治疗,PFS,，,延缓进展？,Q,：一线化疗期间,发现,EGFR,突变的,患者，能否换为,EGFR-TKI,？,维持治疗的概念,BSC=,最佳支持治疗,一线含铂,两药化疗,无进展间期,(,仅,BSC),二线,(,更多,),后续单药治疗,目前的模式,PD,治疗直至,PD,无治疗间期,一线含铂,两药化疗,更长时间直至,PD,更多,治疗,新模式,PD,维持治疗,(,单药或联合,),Hensing TA, et al. Lung Cancer. 2005 Feb;47(2):253-9.,EGFR-TKI,单药维持治疗,NSCLC,的研究汇总,研究,年份,诱导阶段,化疗方案,诱导阶段,患者数,维持治疗,方案,维持治疗,例数,中位,PFS,PFS,P,值,中位,OS,OS,P,值,SATURN,2010,含铂两药,4,周期,1949,厄洛替尼,安慰剂,438,451,12.3,周,11.1,周,0.001,12.0,月,11.0,月,0.01,IFCT0502,2010,CG 4,周期,1160,厄洛替尼,观察,155,155,2.9,月,1.9,月,0.002,11.8,月,10.7,月,NS,W0203,2010,含铂两药,3,周期,含铂两药最多,6,周期,302,301,吉非替尼,观察,172,4.6,月,4.3,月,0.001,13.7,月,12.9,月,0.11,E08021,2010,含铂两药,4,周期,173,吉非替尼,安慰剂,86,87,4.1,月,2.9,月,0.002,10.9,月,9.4,月,0.20,INFORM,2011,含铂两药,4,周期,298,吉非替尼,安慰剂,148,148,4.8,月,2.6,月,0.001,18.7,月,16.9,月,0.26,=,顺铂；,G=,吉西他滨,Gerber DE, Schiller JH. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1009-20.,INFORM,：,评估吉非替尼维持治疗局部晚期或转移性,NSCLC,的多中心、随机双盲、安慰剂对照,III,期研究,吉非替尼,(250 mg/d),安慰剂,(,每日一次,),1:1,随机,患者,年龄,18,岁,完成,4,周期一线含铂化疗后未进展或未出现不可耐受毒性,生存预期,12,周,WHO PS 0-2,有可测量病灶,IIIB/IV,期疾病,终点：,主要,无进展生存期,(PFS),次要,客观缓解率,(ORR),疾病控制率,(DCR),总生存期,(OS),疾病相关症状,安全性与耐受性,探索性,生物标记物,EGFR,突变,(,组织,),EGFR,突变,(,血浆,),中位随访,15.9,个月,Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2012 May;13(5):466-75.,INFORM,：吉非替尼维持治疗较安慰剂显著降低全组人群,58%,的疾病进展风险,Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2012 May;13(5):466-75.,0,16,40,56,72,96,112,PFS,概率,(%),0,10,40,60,80,100,20,30,50,70,90,8,24,32,48,64,80,88,104,自随机时间,(,周,),HR (95% CI) =,0.42,(0.33, 0.55); p0.0001,吉非替尼,(n=148),安慰剂,(n=148),中位,PFS,月,6-,个月,PFS, %,12-,个月,PFS, %,4.847.333.2,2.615.02.9,INFORM,：吉非替尼维持治疗更多患者获得,客观缓解和疾病控制,ORR (%),(n=148),(n=148),Odds ratio (95% CI) = 54.10,(7.17, 408);,P=,0.0001,(n=148),(n=148),DCR (%),Odds ratio (95% CI) = 2.69,(,1.6,2, 4.46); P=,0.0001,Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2012 May;13(5):466-75.,INFORM,：吉非替尼维持治疗,显著提高症状改善率，延缓生活质量恶化时间,Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2012 May;13(5):466-75.,0,10,20,30,40,50,吉非替尼,(n=123),安慰剂,(n=116),28,10,持续临床相关症状改善患者,(%),OR 3.41,(95% Cl 1.65-7.06);,p=0.0009,0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,无恶化患者比例,(%),吉非替尼,(n=123),中位,4.5,个月,安慰剂,(n=116),中位,2.3,个月,1.0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,104,112,时间,(,周,),吉非替尼维持治疗,PFS,获益主要来自突变人群,Zhang L, et al. Lancet Oncol. 2012 May;13(5):466-75.,0,20,40,60,80,100,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,104,112,PFS (%),时间,(,周,),0,20,40,60,80,100,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,104,112,PFS (%),时间,(,周,),HR (95% CI) =,0.1,7 (0.07, 0.42),吉非替尼,(n=15),中位,PFS, 16.6,个月,安慰剂,(n=15),中位,PFS, 2.8,个月,EGFR,突变阳性,HR (95% CI) =,0.,86 (0.48, 1.51),吉非替尼,(n=25),中位,PFS, 2.7,个月,安慰剂,(n=24),中位,PFS, 1.5,个月,EGFR,突变阴性,组织学亚组分析显示，腺癌患者,从吉非替尼维持,治疗中的获益更大，进展风险较安慰剂组显著降低67%(HR=0.33; 95%CI:0.24-0.46,),1,NCCN,指南推荐化疗期间发现,EGFR,突变患者在,完成化疗后可换用吉非替尼维持治疗,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines,) Non-Small Cell Lung Cancer. Version 8. 2017.,Q,：一线化疗期间发现,EGFR,突变的患者，,能否换为,EGFR-TKI,？,对于一线化疗期间发现,EGFR,突变的患者，已有比较充分的证据,(SATURN, INFORM),证明对于获益者以,EGFR-TKI,维持治疗可显著降低疾病进展风险，是该类患者比较理想的治疗策略,EGFR-TKI,维持治疗后可使更多患者获得客观缓解与疾病控制，更多患者的肺癌相关症状得以改善，并显著延缓生活质量恶化时间,EGFR,突变患者面临的新挑战,早期,晚期,治疗前发现,EGFR,突变,治疗后发现,EGFR,突变,EGFR-TKI,耐药后,脑转移患者,Q,：作为辅助治疗,能否取代化疗？,Q,：能否替代放疗？,Q,：进展后是否能重新用回原先的,EGFR-TKI,？,Q,：能否进一步,提高一线治疗,PFS,，,延缓进展？,Q,：一线化疗期间,发现,EGFR,突变的,患者，能否换为,EGFR-TKI,？,肿瘤相关血脑屏障破坏？,TKIs,可能输送到脑转移病灶,钆增强,T1,加权脑,MRI,图像示：,小脑出现两个增强信号的转移灶,11C,厄洛替尼配准的,PET,和脑,MRI,示：,对应于,MRI,扫描的两个病灶的局灶区域出现,11C-,厄洛替尼异常聚积,正常脑组织中没有,11C-,厄洛替尼聚积,表,2.,奥希替尼、吉非替尼、,rociletinib,和阿法替尼口服给药后在老鼠脑部的分布,1. Zhang J, et al. Cancer Lett. 2014 Aug 28;351(1):6-12.,2. Weber B, et al. J Thorac Oncol. 2011 Jul;6(7):1287-9.,3. Ballard P, et al. Clin Cancer Res. 2016 Oct 15;22(20):5130-5140.,无症状,NSCLC,脑转移肿瘤，单用,TKI,疗效比较,Dempke WC, et al. Anticancer Res. 2015 Nov;35(11):5797-806.,ALK-TKI,治疗有效率似不及,EGFR-TKI,有效率高,BRAIN,研究设计,(,NCT01724801,),Yang JJ, et al. Lancet Respir Med. 2017 Jul 19. pii: S2213-2600(17)30262-X.,颅外,晚期脑转移,NSCLC,EGFR,突变且既往未接受,EGFR-TKI,治疗,脑转移部位数,3,18-75,岁,预期生存,12,周,ECOG PS 0-1,埃克替尼,125mg tid,Wbr,30Gy/3Gy/10f,化疗,颅内,埃克替尼,+,化疗,WBI+,埃克替尼,/,化疗,埃克替尼,125mg tid,1:1,两者,颅内,颅外,R,iPFS,PFS,PD,后,生存,随访,主要终点：,iPFS,次要终点：,PFS,颅内,ORR(,iORR,),OS,安全性和耐受性,统计学证据：,证据,WBI：PFS 6个月1,埃克替尼：PFS 10个月2,HR=0.6,颅内PFS,(,iPFS,),改善的判定：,埃克替尼组iPFS改善4个月,80%的效力，双侧,=0.05,脱落率10%,样本量：170例,(,Log-rank检验,),BRAIN,：研究主要结果,Yang JJ, et al. Lancet Respir Med. 2017 Jul 19. pii: S2213-2600(17)30262-X.,颅内缓解率与总缓解率,iPFS (,主要终点,),PFS,研究结论,BRAIN(CTONG1201),数据是首个比较,EGFR-TKI,与,WBI,的,III,期研究结果,埃克替尼改善了,EGFR,突变脑转移,NSCLC,患者的,iPFS,与,PFS,埃克替尼的,ORR,和,DCR,更佳，优于,WBR,化疗,埃克替尼应当被用于一线治疗晚期,EGFR,突变脑转移,NSCLC,患者,关键入组标准：,局部晚期或转移性,NSCLC,一线,EGFR-TKI,治疗进展后,有记录的,EGFR,敏感突变且中心实验室组织标本确认,T790M+,之前接受过不超过,1,线的治疗,症状稳定,的,CNS,转移患者,R,2:1,泰瑞沙,80 mg /,天,口服,n=279,铂类,-,培美曲塞,n=140,CNS,转移患者,n=75 (27%),CNS,转移患者,n=41 (29%),1,可测量的,CNS,转移灶,n=30 (11%),1,可测量的,CNS,转移灶,n=16 (11%),CNS,全分析集,(cFAS),所有,CNS,可测量病灶,和,/,或不可测量病灶的,CNS,转移患者,CNS,可评估疗效集,(cEFR),有,1,个可测量的,CNS,病灶的,CNS,转移患者,研究终点：,CNS,ORR,CNS,DoR,CNS,PFS,根据,RECIST v1.1,标准,两个预设亚组分析：,经,BICR,评估的在基线,有,CNS,转移的患者：,cFAS,和,cEFR,N = 419,n = 116 (28%),泰瑞沙在晚期,NSCLC T790M+,患者中的,CNS,疗效：来自,AURA3 III,期随机研究的数据分析,CNS,肿瘤情况由,BICR,评估,数据截止时间：,2016,年,4,月,15,日；,定义为距离入组前,4,周不需要类固醇类激素治疗,; ,BICR,基线脑部评估,.,cFAS,=,完全分析集,; cEFR,=,疗效可评估集,; BICR,=,独立盲态中心评估,Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract 9005.,*,一个患者由于没有进行随访期评价而无法评估,.,#,由于未达到任何归责标准，,3,个疾病稳定患者的,CNS,靶病灶最佳缓解百分比无法归责，,2,个患者由于死亡,(n=1),和疾病进展退出研究,(n=1),而无法评估,CNS,疗效,(,可评估疗效集,),泰瑞沙组具有更高的,ORR,Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract 9005.,中位基线,CNS,靶病灶大小,: 16.3 mm( 1060 mm),中位,CNS,靶病灶最佳缓解百分比,: -43% (-100%,至,+20%),中位基线,CNS,靶病灶大小,: 16.2 mm (1156 mm),中位,CNS,靶病灶 最佳缓解百分比,: -16% (-100%,至,+20%),奥希替尼组,80 mg* DCR=93%,化疗组,#,DCR=63%,100,80,60,40,20,0,-20,-40,-60,-80,-100,靶病灶最佳缓解,(%),CR,PR,SD,PD,NE,靶病灶最佳缓解,(%),100,80,60,40,20,0,-20,-40,-60,-80,-100,与基线相比，靶病灶最佳缓解百分比,与基线相比，靶病灶最佳缓解百分比,CR,PR,SD,PD,NE,中位,PFS,月,n,PFS,HR (95% CI),泰瑞沙组,80 mg,75,11.7,0.32,(,0.15, 0.69); P=0.004,化疗组,41,5.6,中位,PFS,月,有,CNS,转移患者,无,CNS,转移患者,n,PFS,HR,(95% CI),n,PFS,HR,(95% CI),泰瑞沙组,80 mg,93,8.5,0.32,(0.21, 0.49),p0.001,186,10.8,0.40,(0.29, 0.55);,p0.001,化疗组,51,4.2,89,5.6,*仅删失的患者,; #,仅包括最后一次评估,19,周内出现的进展事件,; ,由,Kaplan-Meier technique,估计,. HR, hazard ratio,Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract 9005.,无,CNS,转移患者,泰瑞沙组,(n=186),化疗组,(n=89),CNS,转移患者,泰瑞沙组,(n=93),化疗组,(n=51),AURA3,全部患者的,PFS,AURA3 CNS,全分析集的,CNS PFS,泰瑞沙,80 mg (n=,75),化疗,(n=41),18,0,20,40,60,80,100,0,3,6,9,12,15,用药时间,(,月,),PFS,(%),中位随访时间,:,化疗组：,4.1 months,泰瑞沙组：,5.5 months,0,20,40,60,80,1,00,0,3,6,9,12,15,18,用药时间,(,月,),PFS(%),中位随访时间,: 8.3 months,基线伴有软脑膜转移患者的,CNS,疗效,全分析集,AURA3,研究未排除软脑膜转移患者,基于,RANO-LM1,评分的独立的影像学检查回顾性分析表明：基线时，泰瑞沙组中，软脑膜转移患者占,CNS,转移患者的,7/116 7,例软脑膜转移患者中的,4,例软脑膜病灶得到缓解，其中,2,例,CR,，,2,例,PR,软脑膜病灶得到缓解的患者中，同样观察到,CNS,及系统性病灶有获益,LANO, Leptomeningeal Assessment in Neuro-Oncology; RANO, Response Assessment in Neuro-Oncology;,1,Chamberlain et al. Neuro Oncol 2017 Apr 1;19(4):484-492.,Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract 9005.,治疗,是否曾接受脑部放疗,最佳客观缓解,软脑膜,RANO-LM,评分,CNS,RECIST v1.1,系统性,RECIST v1.1,泰瑞沙,80 mg,否,CR,CR,PR,否,CR,PR,PR,否,PR,SD,SD,否,PR,SD,SD,否,SD,SD,PR,是,SD,SD,SD,是,SD,SD,SD,基线伴有软脑膜转移患者的疗效,Mulvenna P, et al. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2004-2014.,WBRT,对年轻、无颅外转移、原发肿瘤得到控制,且PS良好的患者仍有显著获益,WBRT,治疗,NSCLC,脑转移的作用,放疗与,TKI,结合模式尚无定论,待解决问题：,回顾性研究，小样本,治疗方式不一致,SRS,对比,WBRT,在,总,生存上的作用,待确定,最佳放疗时机仍待定,脑转移分层,因素,Zhou L, et al. J Clin Oncol. 2017;35(10):1033-1035.,结论,在基线伴有,CNS,转移的患者中，相对比于化疗，泰瑞沙显著延长,CNS,转移患者的,PFS,，具有更高的,CNS ORR,CNS,中位,PFS: 11.7 vs 5.6,月,(,全分析集,),CNS ORR: 70% vs 31% (,可评估疗效集,),比值比,CNS,中位,DoR: 8.9 vs 5.7,月,(,可评估疗效集,),DCR: 93% vs 63% (,可评估疗效集,),伴有,CNS,转移的患者，口服泰瑞沙后，在周时观察到,CNS,缓解,(,可评估疗效集,),无论之前是否接受过脑部放疗，均可观察到,CNS,疗效,泰瑞沙组的,CNS,进展累积发病率更低,泰瑞沙在伴有软脑膜转移的患者中观察到令人鼓舞的疗效,Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract 9005.,Q,：脑转移患者能否替代放疗？,BRAIN,研究显示,EGFR-TKI,治疗,EGFR,突变的脑转移患者的疗效和安全性都优于,WBRT,，或可取代,WBRT,成为新的标准治疗,荟萃分析显示,WBRT,对年轻、无颅外转移、原发肿瘤得到控制且,PS,良好的患者仍有显著获益,回顾性分析显示,EGFR-TKI,联合放疗可能带给外显子,21,突变的患者更多获益,AURA3,研究显示第三代,EGFR-TKI,奥希替尼较化疗显著提高,T790M,脑转移患者的颅内肿瘤控制率，延缓颅内疾病进展，对软脑膜转移患者有突出的疗效,EGFR,突变患者面临的新挑战,早期,晚期,治疗前发现,EGFR,突变,治疗后发现,EGFR,突变,EGFR-TKI,耐药后,脑转移患者,Q,：作为辅助治疗,能否取代化疗？,Q,：能否替代放疗？,Q,：进展后是否能重新用回原先的,EGFR-TKI,？,Q,：能否进一步,提高一线治疗,PFS,，,延缓进展？,Q,：一线化疗期间,发现,EGFR,突变的,患者，能否换为,EGFR-TKI,？,Song Y, et al. 2017 ASCO Abstract 9035.,一线吉非替尼治疗获益后进展、二线化疗后再次,进展的,EGFR,活化突变阳性晚期,NSCLC,患者三线,接受吉非替尼再挑战治疗,(CTONG1304, NCT 01933347),多中心、开放标签，单臂，,II,期研究,研究设计,探索性分析：,EGFR,突变状态变化及相关耐药基因,基因变化与疗效预测间的关系,首要终点：,第,8,周,DCR,次要终点：,ORR,PFS,OS,入选标准,1. II,I,B,或,IV,期,NSCLC,；,2.,一线吉非替尼治疗,(PFS,6,个月,),后进展且二线化疗,(,以铂类为基础的双药化疗,4,个周期,),后再次进展；,3.,年龄,18,岁；,4. PS 0-2,；,5. EGFR,exon 19 del/L858R,突变,；,6.,可测量的病灶。,吉非替尼,250mg/,天,每次访视收集血液以测定,EGFR,突变，直至进展,第一次血检,采用,ddPCR,PD,2,nd,3,nd,4,th,5,th,6,th,访视,结果：,DCR,和,ORR,吉非替尼再挑战,DCR 69.8%,，,ORR 4.7%,基线时,T790M,阴性亚组的,DCR,高于,T790M,阳性亚组,% vs. 45.4%,，,P=0.0418),*,p,提示差异有统计学意义,Song Y, et al. 2017 ASCO Abstract 9035.,参数,FAS,(N=43),N,(%),T790M,阳性,N,(%),T790M,阴性,N,(%),P,值*,(T790M+,vs.,T790M-),总计,11,32,CR,0,(0),0,(0),0,(0),PD,13,(30.23),6,(54.55),7,(21.88),PR,2,(4.65),0,(0),2,(6.25),SD,28,(65.12),5,(45.45),23,(71.87),第,8,周,DCR,30/43,(69.8),5/11,(45.5),25/32,(78.1),0.0418,ORR,2/43,(4.7),0,2/32,(6.3),1.0,结果：,PFS,、,OS,Song Y, et al. 2017 ASCO Abstract 9035.,中位,PFS,：个月,T790M,阴性亚组的中位,PFS,长于,T790M,阳性亚组： 个月，,HR=0.28(95%CI,：,0.13-0.63),，,中位,OS,：个月,T790M,阴性亚组的中位,OS,长于,T790M,阳性亚组：个月，,HR=0.26(95%CI,：,0.09-0.78),，,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,生存率,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,月,阴性,阳性,患者数,32,11,中位,PFS,(,月,),4.7,1.9,95% CI,3.4-6.1,1.8-3.3,HR=0.28(95% CI:0.13-0.63), P=0.0019,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,生存率,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,月,阴性,阳性,患者数,32,11,中位,PFS,(,月,),15.2,7.7,95% CI,8-N,2-10.2,HR=0.26(95% CI:0.09-0.78), P=0.0155,Q,：进展后是否能重新用回原先的,EGFR-TKI,？,吉非替尼再挑战或可成为,EGFR,突变,NSCLC,三线治疗的一种有效治疗选择,TKI,治疗期间动态监测基因突变的变化表明，,T790M,阴性患者更能从吉非替尼再挑战中获益。因此，,T790M,状态或可用作预测吉非替尼再挑战治疗疗效的潜在生物标志物,Song Y, et al. 2017 ASCO Abstract 9035.,总结：,EGFR,突变患者研究进展与探索,早期,晚期,治疗前发现,EGFR,突变,治疗后发现,EGFR,突变,EGFR-TKI,耐药后,脑转移患者,Q,：作为辅助治疗能否取代化疗？,Q,：能否替代放疗？,Q,：进展后是否能重新用回原先的,EGFR-TKI,？,Q,：能否进一步提高一线治疗,PFS,，延缓进展？,Q,：一线化疗期间发现,EGFR,突变的患者，能否换为,EGFR-TKI,？,初步研究显示,EGFR-TKI,作为辅助治疗较标准化疗,显著延长,DFS,，或可成为,EGFR,突变患者术后优选的辅助治疗方案,吉非替尼再挑战或可成为,EGFR,突变,NSCLC,三线治疗的一种有效治疗选择,; TKI,治疗期间动态监测基因突变的变化表明，,T790M,阴性患者更能从吉非替尼再挑战中获益。因此，,T790M,状态或可用作预测吉非替尼再挑战治疗疗效的潜在生物标志物,初步研究显示,EGFR-TKI,单药较,WBRT,可显著改善,EGF,突变型脑转移患者的颅内控制，延缓颅内进展，但对于部分患者也可考虑放疗或,EGFR-TKI,联合放疗,对于一线化疗期间发现,EGFR,突变的获益患者，换以,EGFR-TKI,维持治疗可显著延长,PFS,，提高,ORR/DCR,，改善肺癌相关症状并延缓生活质量恶化时间,多项,II,期研究显示一线治疗时，,EGFR-TKI,联合化疗或抗血管生成药物可进一步延长,PFS,，延缓疾病进展，但需要得到更确凿的前瞻性研究的验证,适应症,本品单药适用于表皮生长因子受体,(EGFR),基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌,(NSCLC),患者的一线治疗,(,见,【,注意事项,】,),。,本品单药适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌,(,NSCLC,),。,用法用量,本品的推荐剂量为,250mg(1,片,),，一日,1,次，口服，空腹或与食物同服。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足,12,小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量,(,一次服用两倍剂量,),。,当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中,(,非碳酸饮料,),无需压碎，搅拌至完全分散,(,约需,15,分钟,),，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。,无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。,剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗,(,最多,14,天,),解决，随后恢复每天,250mg,的剂量,(,见,不良反应,),。,不良反应,最常见,(,发生率,20%,以上,),的药物不良反应,( ADRs ),为腹泻和皮肤反应,(,包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒,),，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约,10%,的患者出现严重的药物不良反应,(,按照美国国立癌症研究所,NCI,通用毒性评价标准,CTC3,或,4,级,),。因,ADR,停止治疗的患者有约,3%,。详见产品说明书。,易瑞沙简明处方,审批编号：,有效期：,2018,年,3,月,14,日,禁忌,己知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。,注意事项,当考虑本品用于晚期或转移性,NSCLC,患者的一线治疗时，推荐对所有患者的肿瘤组织进行,EGFR,突变检测。如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液,(,血浆,),标本中获得的循环肿瘤,DNA,(,ctDNA,),。,只能使用经论证可用于测定肿瘤或,ctDNA,的,EGFR,突变状态的检测方法，检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。,非吸烟、组织学类型为腺癌、女性或亚裔更可能从本品的治疗中获益。这些临床特点也和较高的肿瘤,EGFR,突变阳性率相关。,观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告,(,见,不良反应,),。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。,已观察到肝功能检查异常,(,包括丙氨酸转氨酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，胆红素升高,),(,见,不良反应,),偶见有表现为肝炎。已有肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。因此，建议定期检查肝功能。,肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。,已报道在服用华法林的一些患者中出现,INR (International Normalised Ratio,国际标准化比率,),升高及,/,或出血事件,(,见,不良反应,),。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或,INR,的改变。能显著而持续升高胃,pH,的药物，可能降低吉非替尼的平均血浆浓度从而可能降低吉非替尼疗效,(,见,药物相互作用,),。,仅供医药专业人士参考 详细处方资料备索,易瑞沙简明处方,审批编号：,有效期：,2018,年,3,月,14,日,如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通 邮件,: China.AZDrugSafety ,或 免费热线,: 400 820 8116,或 直线电话,: 021 5838 5073,非工作时间紧急联系电话,: 021-58385073,阿斯利康,(,中国,),地址：上海浦东张江高科技园区亮景路,199,号 邮编：,201203,电话：,(+ 86- 21)60302288,传真：,(+ 86- 21)58385159,不良事件报告,谢,谢,谢谢！,