华法林临床使用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,华法林临床使用注意事项,2009级临床药师 刘立立,1,主要内容,简介,作用机理,用法用量,药物相互作用,不良反应,2,华法林简介,华法林钠,维生素K1,药动学：,1.胃肠道吸收，进食对吸收无影响，生物利用度100%,2.口服后1224h起效，抗凝的最大效应时间为7296h,3.肝脏代谢，蛋白结合率99.4%,应用：,1.预防和治疗静脉血栓栓塞,2.人工心脏瓣膜置换术,3.心房颤动,3,4,作用机制（一）,华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。,KH2通过对维生素K依赖性凝血因子、氨基末端谷氨酸残基的羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。,除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S 的羧化作用。,5,作用机制（二）,香豆素类药物抗凝作用能被,低剂量,的维生素K1,拮抗,。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用,大剂量,的维生素K1治疗（通常5mg），通过启动,维生素K环氧化物还原酶旁路,，能在一周内引起,华法林抵抗,。,6,作用特点,1.起效慢、停药后作用持续时间长,（直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后抗凝作用才消失）,2.可能存在短暂高凝状态,3.增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平,（,因为华法林不能加快原来已经合成因子的清除,高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态,甚至出现血栓并发症。）,7,8,抗凝治疗强度与血栓和出血事件,Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med 1996;335:5406.,9,用法用量,1.,美国心脏病学会(ACC)和美国心脏病学(AHA）指南中建议华法林初始剂量为,510 mg,但是与西方人比较,亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异,因此剂量低于西方人 。,2.,中国人心房颤动的抗栓研究中,华法林的维持剂量大约在,3 mg,。,通常不主张给负荷剂量,建议平均初始剂量为,3 mg, 57 d后国际标准化比率( INR)可达到2.0。,3.对华法林敏感者,如,老年,、,肝功能受损,、,充血性心力衰竭,和,出血高风险,患者高出血危险的患者,初始剂量应低于3 mg。,10,用法用量,1.通常华法林治疗,2 3 天,后凝血酶原时间,( P T),出现变化。要迅速抗凝必须同时合并使用普通肝素,(U F H),或低分子量肝素,( L MW H) ,且U F H 或L MW H,与华法林,交叉使用,至,I N R,达到治疗范围至少,2,天。,2.如果不需紧急抗凝,(,如慢性心房颤动,) ,则,不需同时使用,U F H,或,L MW H,。,3.蛋白,C,缺乏或存在其他,易栓倾向,应在华法林治疗的同时加用,U F H,或,L MW H ,以防止由于华法林介导的维生素,K,依赖性抗凝蛋白减少引起的早期高凝状态。,11,监测,用药前2天没有必要监测INR,第,3,天(用药3次后)测定结果如果 1. 5,应该增加0. 51. 0mg/d,如果第3天已经超过1. 5,则不宜增加剂量,继续监测。,I N R 达到治疗目标并维持至少两天。此后,根据I N R 结果的稳定性, 1 2 周内监测23 次。,当I N R 稳定后,对于门诊患者，可以每4 周监测1 次。,12,药物相互作用,增强,华法林的作用,1、,影响维生素K 吸收的药物,广谱抗生素,（如,头孢哌酮,、,拉氧头孢,、红霉素、氯霉素）与华法林合用可以延长凝血酶原时间，使华法林的抗凝作用增强 。,2、,与血浆蛋白结合率高的药物,（如磺胺类、,奎尼丁,、保泰松、羟布宗）华法林的蛋白结合率99.4%，这类药物竞争性与血浆蛋白结合使游离华法林增多。,罗非昔布和塞来昔布不仅能与华法林竞争结合血浆蛋白，同时还能抑制华法林的代谢，因而能增加华法林的抗凝作用,3、,抑制肝脏CYP 酶系活性的药物,（如大环内酯类抗生素、氯霉素、甲硝唑、西咪替丁、奥美拉唑、丙米嗪 、,胺碘酮,、别嘌醇）使本药代谢降低、血药浓度升高。,13,4、,增加,华法林与,受体亲和力,的药物 （甲状腺素、同化激素、苯乙双胍等 ）,5、,干扰血小板功能,的药物 （,阿司匹林,、氯丙嗪、苯海拉明）,6、,机制不明,（口服降糖药、磺吡酮、氟西汀、肾上腺皮质激素）,14,相互作用,减弱,华法林的作用,1、维生素K，口服避孕药、雌激素等药物可竞争有关酶蛋白，促进凝血因子、的生成，拮抗华法林的作用。,2、肝药酶诱导剂 如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、,螺内酯,能加速本药的代谢。,3、抑制本药吸收的的药物（抑酸药、轻泻药、格鲁米特）,15,小结不宜合用的药物,1、解热镇痛药,2、广谱抗生素,3、镇静剂及抗抑制剂,4、同化激素、甲状腺素、肾上腺皮质激素,5、口服降糖药,6、抗结核药,7、制酸药、轻泻药,8、其他,16,不良反应,本药最常见不良反应就是出血。出血可发生于任何部位，特别是,泌尿道,和,消化道,，肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下和颅内血肿。早期表现可有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、伤口出血经久不愈等。,对于出血，一般采用维生素K1对抗治疗,17,维生素K1,脂溶性,在,胆汁,的存在下，维生素K1由胃肠道经小肠淋巴管吸收，用药后吸收良好，并在肝内迅速代谢和经肾及胆道排泄，一般不在体内积蓄,口服后612h起效；,注射后12h起效，36h止血效应明显，1224h后PT恢复正常,对于肠道吸收不良者，宜采用皮下、肌内注射给药。,静脉给药可引起呼吸循环意外，只适用于不能采用其他途径给药的患者，并应控制给药速度（开始10min只能输入1mg，无明显反应时速率不超过1mg/min）,18,高,INR,或抗凝治疗中出血的处理,状态 处理措施,INR 高于治疗范围但 将华法林减量或停用,1,次并加强监测,当INR 降, 5. 0且无明显出血 至治疗范围后使用较小剂量治疗。如果仅轻微高,出治疗范围,则可能,不需减低剂量,INR 5. 0但 9. 0 停华法林,12,次,加强监测, INR 降至治疗范围,后使用较小剂量治疗。或者,停药1 次并口服维生,而无明显出血 素K1,12. 5 mg,特别是处于出血高风险的患,者。如果由于外科手术要迅速纠正,可口服维生素,K1(5mg)使INR在,24 h,内下降。如果INR 仍,高，再口服维生素K1 12 mg,INR 9. 0 停华法林并口服维生素K1,510 mg,使INR在,2448,小时内明显下降。频繁监测INR必要时,而无明显出血 再次口服维生素K1 。当INR 降至治疗范围后使,用较小剂量治疗,2001年美国心胸内科医生协会（ACCP）对降低高INR的建议,19,高,INR,或抗凝治疗中出血的处理,状态 处理措施,任何高INR 的严重出血,停华法林并缓慢静脉输注维生素K1,10mg,根据情况的紧急程度补充新鲜血,浆,凝血酶原浓缩物或重组凝血因子,a,.维,生素K1可每12 h 重复给药。,威胁生命的出血 停华法林并缓慢静脉输注维生素K1,10mg,并给予凝血酶原浓缩物或重组凝,血因子,a,。 根据INR 水平,必要时重复以,上处理。,20,总结,华法林是香豆素类抗凝药，疗效确切,通过抑制维生素K1在肝脏的活化影响凝血过程,初始剂量的选择，监测INR,药物相互作用,不良反应及其解救,21,END,谢谢,22,