急性脑梗死的治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,急性脑梗死的治疗,急性脑梗死的治疗强调三早，即早期溶栓、早期抗凝和早期康复。早期溶栓、早期康复已无争议，但早期抗凝尚有不同意见。,一 . 急性脑梗死早期溶栓治疗,急性脑梗死早期溶栓治疗是在,“,缺血半暗带,”,（ischemic penumbra）和,“,治疗窗,”,（therapeutic window）理论基础上于80年代末提出的。初期的溶栓称为非选择性溶栓，溶栓药是尿激酶和链激酶。这两种药对血栓无特异性（故称非选择性溶栓），是靠大量用药造成全身高纤溶状态，少部分药物达到血栓部位起到溶栓作用。因此必须大量用药才能达到全身高纤溶状态。全身高纤溶状态最容易出血，如皮肤、结膜、消化道、脑等部位的出血，其中脑出血是,主要的副作用。,1,其次，在高纤溶状态的同时也会激活凝血系统，会使溶开的血栓再凝结，溶栓治疗常见恢复的肢体再瘫痪，称之为再梗死。近年国外开展的是选择性溶栓，溶栓药是基因重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（,rt-PA,）,。该药在循环中不起作用，只在接触血栓中的纤维蛋白才起溶栓作用，因此称为选择性溶栓。,rt-PA,在循环血中可被其抑制物（,PAI,）灭活，到达血栓部位的仅是一小部分，因此也必须大量用药。副作用也是出血，而且脑出血的副作用大于尿激酶。,溶栓所致的脑出血，分为症状性出血和非症状性出血两种。在梗死区的出血为非症状性出血，CT上呈点、条状高密度灶，或融合成片的渗出性出血。症状性出血的出血灶，在梗死区外，或在对侧半球，呈团块状。症状性出血危险性大，不适合手术，是溶栓治疗的主要死因。,2,溶栓治疗的适应症,按国家九.五攻关课题的设计，要求如下：,1 年龄35-75岁，心原性脑梗死下限可放宽到18岁。,2 临床表现为颈动脉系综合征（椎基动脉系血栓，全身 状态好者也可试行）。,3 要求在发病后3-6小时内开始溶栓治疗，确切诊断为进展型卒中、病情不重者可在6-12小时内进行溶栓治疗。,4 意识清楚或轻度嗜睡，无昏睡、昏迷等严重意识障碍者。,5 肢体瘫痪在0-3级。,6 CT扫描除外脑出血和明显低密度改变（于神经功能缺损不对应的腔隙灶存在不受限制）。,3,溶栓治疗的禁忌症,1 大块脑梗死。病后3-6小时内已出现昏迷或严重失语伴一侧肢体全瘫可疑大块脑梗死者，CT扫描见到脑沟减少、脑回变平有脑水肿者均不能溶栓，降纤酶也要慎用。（依据国外颈内动脉闭塞尸检资料，梗死区几乎均有出血，出血量不大CT上常见不到）。,2 发病已超过6小时。,3 年龄大超过75岁、体质瘦弱、伴各种伴发疾病者。,4 溶栓前病情已明显改善（如TIA，发病后脑梗死症状持续1h以上可除外TIA），或仅有轻微神经功能缺损，如单纯感觉障碍、共济失调和构音障碍、肢体轻瘫（IV级）。,5 患过脑出血或6个月内有脑梗死。,6 收缩压180mmHg、舒张压100mmHg，或收缩压100mmHg疑血液动力学障碍所致的脑梗死。,7 妊娠、严重心、肺、肾功能不全、恶性肿瘤。,8 其他溶栓禁忌症：有活动性内出血，正在使用肝素、华法林等抗凝药，近6个月接受外科手术、分娩、器官活检及严重外伤，近3个月内患急性心梗、感染性心内膜炎，近半年内患活动性消化道溃疡或胃肠、泌尿系大出血，颅内动脉瘤、血管畸形、颅内肿瘤、糖尿病性视网膜炎，血小板7万，已知出血倾向及出血性疾病。,4,国外早期溶栓简介,静脉组：,国外开展的早期溶栓，,应用rt-PA,（,链激酶副作用大，已不再用,），设计为随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床试验。按“治疗窗”分成90分钟内、91-180分钟两组。,适应症和禁忌症同上。,rt-PA的剂量0.85-0.9mg/kg,（美国有的试验组用100mg），1/10量团注，其余静脉滴注，30-60分钟滴完。另一种用法是全量静脉一次滴注，30-60分钟滴完。神经功能缺损按欧洲记分法（合计100分）评定，90天用Rankin量表和Barthel指数评定疗效。,结果：欧洲14国75个中心完成620例，3个月时按Rankin量表，rt-PA组基本全愈为41%，安慰剂组29%。颅内出血，rt-PA组19%，安慰剂组7%。美国NINDS的333例，结果是3个月时四项指标rt-PA组均优于安慰剂组。Barthel指数50%全愈，安慰剂组38%全愈。但颅内出血，rt-PA组为12例（7%），安慰剂组2例（1%）。rt-PA溶栓的总评价是治愈率高，出血危险大。,5,动脉组,：,动脉溶栓尚无随机对照大样本资料。,溶栓药为尿激酶、rt-PA和链激酶。治疗窗6小时。,经皮股动脉插管，微导管穿过血栓，以少量溶栓药送至血栓末端，然后撤管到血栓内部给药溶栓，并观察血管是否开通。如再梗塞可继续给药。溶栓时间30-120分钟，尿激酶用量5-25万单位。,一份174例的报告，经血管造影证实39%（67例）完全再通，部分再通36%（62例），总再通率74%，明显高于静脉组。动脉介入溶栓用药量小，脑出血少。,一份469例报告，20例发生症状性脑出血，发生率4%，明显低于静脉组。动脉溶栓的并发症有颅内动脉血栓、SAH、动脉穿破、继发血栓、出血性梗死、穿刺部位血肿等，总计在5%左右。椎-基动脉梗死，病情重病死率高，约1/3死亡，静脉溶栓效果不好，可试行动脉介入溶栓。,6,我国早期溶栓简介,我国开展急性脑梗死的溶栓治疗已十余年，方法各不相同，但做为大规模的临床研究，是从国家“九.五”攻关课题（1996-2000年）开始的。由北大一院陈清棠教授牵头，全国17家大学医院协作完成。,本课题“急性脑梗死早期治疗（6小时内）临床对照研究”采用国产尿激酶（天普洛新），分两步进行。第一阶段为开放试验，第二阶段为双盲、随机、安慰剂对照、多中心临床试验。,第一阶段,：,开发试验的任务是摸索尿激酶早期溶栓的经验，包括治疗窗、适应症、尿激酶的用量用法、副作用的大小等。第一阶段共完成516例，合格492例。其中3h内43例，3-6h216例，6-12h150例，其余为超过12h者。结果： 溶栓后2h 神经功能缺损积分开始增加，24h 87.53%的病例提高10分以上，90天接近全愈（95分）的占46.6%。症状性脑出血16例（3.91%），非症状性脑出血19例（4.64%）。死亡50例（12.22%），其中脑出血8例（3.9%），大块脑梗死26例（6.35%），其余为合并症死亡。尿激酶用量50-150万单位。,7,第二阶段（6h内 随机、双盲、安慰剂对照、多中心）：,完成511例，三组分别为150万uUK155例，100万Uuk162例，安慰剂148例，三组的病情具备可比性。结果如下：,、 神经功能缺损积分的改善,溶栓组与安慰剂组比较 7天 P=0.03（有显著差异），90天3h 150万 100万 uP0.05 6h仅150万uP0.05,150万u与100万u比较 无显著差异,3h内溶栓效果明显好于3-6h。,90天 完全恢复（0-1） 150万u 47.10%,100万u 43.83%,安慰剂 37.84%,8, 死亡 45例 症状性脑出血6例 150万u 4例（2.58%）,100万u2例（1.58%）,安慰剂 0例, 其他 大块脑梗死 17例,出血性梗死 30例,150万u14例,100万u 9例,安慰剂 7例,全身出血 重度 1例 轻度 56例（11.0%）,9,国内动脉介入溶栓情况,国家九.五溶栓动脉组，在第一阶段开放试验中完成80例，治疗窗为3小时内，尿激酶用量75万u，再通率84%，症状性脑出血7%，死亡率4%。,10,第二阶段的经验提示：,尿激酶剂量,150万u组、100万u组均有效。150万u组优于100万u组。开放试验中50万u组效果不明显（病例数少）,但个人的经验是在选择好病例的基础上，只用50万u。这样保险，而且相当一部分病人有效。, 病例选择 年龄在65岁以下，身体条件较好,无重要器官功能障碍的脑血栓形成。注意，心源性脑梗塞不做溶栓治疗。,11, 与TIA的鉴别,TIA一词1975年被正式采用，现已提出异议。按原来的定义是神经系症状不超过24小时自然缓解，不留任何体征。学者们大量的统计证明颈内动脉TIA的持续时间中位数是14分钟，椎-基动脉系为8分钟。一旦症状持续超过1小时，24小时内缓解仅为14%。1小时内不能完全缓解3小时内仍未迅速改善的，24小时缓解率为2%。如果按TIA原来的概念，等上24小时，则延误宝贵的溶栓时间。学者们提出1小时界定TIA。发病1小时仍未缓解，即为脑梗死，应做溶栓治疗。基于上述，学者们提出新的命名：无梗死灶的局限性脑缺血发作（focal ischemic attacks without infarction，FIAWI），替代TIA。,12, 时间窗 90分钟（90分钟内能开始治疗），超过90分钟尽量不做。,诱发出血,有意识障碍，或CT已显示低密度改变或见到脑沟减少脑回变平提示有脑水肿（可能大块脑梗死），血压高于180mmhg，年龄70岁（我们的经验，体质瘦弱的老年人溶栓易出血） ，心原性脑梗等上述情况均不做溶栓治疗。, 必须签定知情同意书（而且至少两名权威家属签字）,。,13,二、急性脑梗死早期抗凝治疗,上世纪40-50年代，应用传统肝素抗凝治疗脑血栓，因出血副作用大而终止。,近年由于抗血小板集聚药和新型抗凝剂的出现，抗凝治疗已在临床开展。目前，,抗凝治疗尚有争议，以下意见供参考。,14,抗凝治疗是临床的迫切需要,反复发作的TIA病人，随时都有发生脑梗死的可能。TIA的三种归,宿中最危险的是继发大块脑梗死（TIA的另两种归宿是TIA自然停止和T,IA反复发作但不形成血栓），特别是颈动脉分叉部有动脉硬化大斑块的,病人（二维dopple可以发现），在未做动脉内膜切出术时必须进行抗凝,治疗。更为遗憾的是轻、中型脑梗死病人，入院时走入病房，几天后变,成全瘫，原因就是没做抗凝治疗。早期溶栓治疗中，已开始用抗凝剂防,止再梗死。这些临床实际说明，抗凝治疗势在必行。,15,1.,1.,低分子肝素,抗凝机理,低分子肝素是普通肝素经化学和酶学解聚成分子量3000-7000D的葡聚糖，平均5000D。低分子肝素与血浆和细胞表面蛋白质结合力不强，,生物利用度高达90%，,故仅做皮下注射,。半衰期长于普通肝素，具有延迟性抗血栓功能，皮下注射后2-6小时抗凝作用最强。,抗凝作用是与AT-高度亲合，其结合物抑制凝血酶a、a、a的合成，主要作用环节在a的失活，起抗凝作用。此外，还能促进t-PA和PG的释放，故用于血栓的治疗。低分子肝素治疗剂量不影响凝血指标ATPP改变，常规凝血指标检查不能监测低分子肝素的临床应用，作为临床研究可监测低分子肝素浓度、抗Xa活性、凝血酶原片段、D-二聚体,等。,16,低分子肝素的临床应用,适应症,：,频发TIA，进展性卒中，急性脑梗死的预防再梗死治疗。此外，用于肾衰透析的抗凝，治疗DIC，肾衰的高凝状态，不稳定性心绞痛。在治疗急性脑梗死方面已有多篇报道。,禁忌症,：,脑出血，大面积脑梗死，有意识障碍的病人。年龄大体质弱、肝肾功能障碍者。心源性脑栓塞，血小板200/100mmhg。,用 法：,0.4ml （4100-5000 antiXaIU），腹部皮下注射，一日两次（左右交替），7-10天或依病情确定。应用低分子肝素期间不可同时应用抵克立得、阿斯匹林等抗凝药。,17,1、,1.,抵克力得（塞氯匹啶）,抵克力得是比阿斯匹林作用更广泛的抗血小板聚集剂,。主要作用是阻断ADP激活血小板的凝血过程，从源头灭活血小板。包括降低ADP和纤维蛋白原与血小板膜的结合，减少血小板在血管壁的粘附，延长出血时，降低血液粘度，降低纤维蛋白原，增加红细胞变形能力。与阿斯匹林合用增加抗凝作用。,服用24h开始起效，5-7天达到稳态。,18,加拿大、美国的研究（CATS）表明，在预防TIA、卒中、RIND等作用强于阿斯匹林，此外，有治疗SAH、不稳定心绞痛、预防心梗的报道。,抵克力得重要的少见副作用是突发中性粒细胞减少，多发生于服药3个月,。因此，必须定期检查周围血象。长期服用出血时延长，不宜手术，可,给一剂地塞米松20mg 逆转出血时的延长。,19,用法,：,0.25 BID 口服 5-7天，然后0.25 QD 再服5-7天，有条件可长期服用，或改服阿斯匹林。抵克力得并用阿斯匹林的临床试验效果好，但出血的危险大，尚未在临床广泛应用。,20,氯吡格雷（clopidogrel）,是新一代的抗血小板聚集药。作用机理与抵克力得类似，选择性抑制ADP与血小板受体结合能抑制花生烯四酸、胶原和凝血酶等引起的血小板聚集，是从源头阻断血小板聚集。该药极少出现粒细胞减少和血小板减少紫癜，比抵克力得的副作用小。抗血小板聚集作用强于抵克力得6倍以上。用法：每日5075mg 1次或分2次口服，1小时达峰浓度，半衰期8小时。,21,3.阿斯匹林,阿斯匹林的作用是使环氧化酶不可逆地乙酰化，不能形成过氧化物，完全阻断TXA,2,的合成，即使体内的阿斯匹林剂量低也能在几分钟内迅速有效地阻断血小板环氧化酶。血小板在循环中的寿命7-10天，一旦被阿斯匹林抑制后，永远不再生成TXA,2,。TXA,2,是强烈的血小板聚集物质，使血管强烈收缩。阿斯匹林预防心脑血管病的关键环节是阻断TXA,2,的合成。高粘、高胆固醇、高纤维蛋白原影响阿斯匹林的抗血小板作用,。,22,阿斯匹林的剂量,国内外尚未做出肯定结论。国外的一项研究，每日口服20-325mg 可起到抑制血小板作用，因为这种抑制有累积作用，理论上达到最大抑制血小板的指标是TXA,2,合成率降低95%。,国外的推荐剂量是160-325mg /日，再大的剂量胃痛胃出血的发生率增加。停服7-10天血小板的功能恢复。,大样本的meta分析确认，阿斯匹林的效果男性和女性相似。,23,4 .潘生丁,新近6602例前瞻性研究，分为阿斯匹林50mg /d、潘生丁400mg/d、与两者并用及安慰剂对照，在降低卒中或死亡相对危险率上，前两者分别是13%、16%，说明潘生丁有效。,24,三、急性脑梗死的多方式治疗,急性脑梗死的病理过程，经多年动物模型（在体和离体）的系统研究，提出了缺血级联反应理论。这一系列反应由缺血开始启动，包括八个方面。第一是缺血，第二八是缺血再灌损伤。,25,第一 脑血流降低（缺血） 早期溶栓,第二 神经递质释放（NMDA） MK-801,第三 钙离子内流 钙离子拮抗剂,第四 酶激活（钙激酶、蛋白激酶、脂酶、一氧化氮合成酶),第五 一氧化氮、自由基 二十一氨基类固醇,第六 基因表达,第七 白细胞粘附 抗ICAM-1,第八 凋亡,26,目前，对抗脑缺血的是早期溶栓，其余均为脑保护治疗。各种脑保护剂均处于实验或、期临床试验阶段。其中，有肯定疗效的是尼莫地平。尼莫地平在治疗蛛网膜下腔出血、抢救心脑复苏方面有效，可延长治疗窗，用量大到每日口服240mg（60mg Q6H） 。,经临床对照试验证明胞二磷胆碱静滴2000mg/d有效,。双阿斯匹林交链血红蛋白（diaspirin cross-linked hemoglobin DCLHb）能携氧，降RBC比容，起血液稀释作用，延长治疗窗，减少梗死体积，临床试验证明对脑梗死有效。,另外须注意的是激素能使梗死灶扩大，不主张用。,27,