CHF药物治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,CHF药物治疗,任何原因引起,心脏,结构或功能,的一种异常,导致,心排血量,降低,，动脉系统,灌注不足,及,静脉系统,淤血,的一组,心脏,循环症候群,。,一、心衰定义,混合型,收缩性心力衰竭,(,Systolic,H,eart,F,ailure,，,SHF,),舒张性心力衰竭,（,Diastolic Heart Failure, DHF,）,二、心力衰竭的类型,Systolic Heart Failure,，,SHF,心收缩力,CO,心脏,排空不全,回心血量,动脉灌注不足,静脉回流,受阻,静脉淤血,?,舒张性心力衰竭,（,Diastolic Heart Failure, DHF,）,在心室,收缩功能正常,或,轻度减低,的情况下,心室肌松弛性和顺应性,减低,使心室,充盈减少和充,盈压升高,从而导致,肺循环和体循环淤血,的一组,临床综合征,心肌顺应性,静脉回流压力,（左室充盈压）,前负荷,心室充盈,CO,代偿,静脉淤血,LVEDP18mmHg,动脉灌注不足,1.,患病率,高,据统计，在,欧洲,47,个国家近,10,亿,人口中，心衰,患者约占,总人口的,5%,。,美国心衰患者约,520,万,，每年新增病例,超过,50,万,据我国,50,家医院住院患者的调查，如以,出现临床,症状,的心衰统计，患病率为,1.3%-1.8%,；约有,400,万,心衰患者。如以,超声心动图,监测指标计算，,患病率为,3%,左右,，无症状性心衰约,占总数的一半,三、流行病学特点,患病率,高,死亡率,高,医疗费用,更高,2 .,死亡率高,三、流行病学特点,曾住院治疗的心衰患者,年均死亡率,高达,30%,50%,仅有,25%,的男性患者和,38%,的女性患者生存率,达,5,年,我国心衰患者的住院数量占同期心血管疾病的,20%,，,但死亡数量却占,40%,。心衰的生存率,甚至低于,许多,恶性肿瘤,心衰的死亡原因依次为：泵衰竭（,59%,）、心律失常,（,13%,）、猝死（,13%,）。,3.,医疗费用更高,三、流行病学特点,发达国家心衰医疗费用占整个卫生支出的,1%,2%,，,2005,年达到,280,亿美元。这已超,过了我国全年总的,医疗投入,分,A,、,B,、,C,、,D,四个阶段：,A.,前心衰阶段,心衰,高危人群,但尚,无,心脏结构或功能异常，,也,无,心衰症状和,(,或,),体征。,B.,前临床心衰阶段,患者已发展成,器质性、结构性心脏病,，但,无心衰症状,和,(,或,),体征。,C.,临床心衰阶段,患者已,有基础结构性心脏病,，以往或目前,有心衰症状,和,(,或,),体征,。,D.,难治性心衰阶段,患者有,进行性结构性心脏病,，虽经积极内科治疗，,休息时仍有症状，且需要特殊干预。,四、心衰发生发展阶段划分,五、心功能不全的程度判断,(1),NYHA,心功能分级,级：日常活动,无,心衰症状；,级：日常活动,出现,心衰症状；,级：,低于,日常活动,出现,心衰症状；,级：,休息,时,出现,心衰症状。,(2) 6,分钟步行试验,在平坦的地面划出一段长达米（,100,英尺）的直线距离，两端各置一椅作为标志。患者在期间往返运动，速度由自己决定，在旁的检测人员每,2,分钟报时一次，并记录患者可能发生的不适（气促、胸闷、胸痛）。如患者不能坚持可暂停试验或中止试验。,6,分钟结束后计算其步行距离。,1,级：小于,300,米；,2,级：米；,3,级：米；,4,级：大于,450,米。,（,3-4,级接近正常或达到正常）,六分钟步行试验方法,六、,CHF,的病理生理,代偿机制,Frank-Starling,机制,心肌肥厚代偿,神经体液的代偿机制,细胞因子和氧自由基生成增多（,20,世纪,90,年代）,Frank-Starling,代偿机制,失代偿,当,左心室舒张末压（,LVEDP,）,18mmHg,时，出现,肺瘀血的症状和体征,。,若心脏指数,CI2.2L/minm,2,(,心脏泵出的血容量,/,体表面积,),时,CO,减少的症状和体征。,代偿,增加,心脏的,前负荷,(,左室充盈压,),回心血量,心室舒张末期容积,增加,CO,在扩张或无顺应性心脏，这种代偿机制是,有限的,心肌肥厚,心肌纤维,(,心肌细胞,不增加,),心肌顺应性,舒张功能,后负荷,心肌收缩力,维持,正常,CO,心肌改建与心室重构,LVEDP,CO,长期,代偿,肺淤血,失代偿,神经体液的代偿机制,交感神经,兴奋性增强,肾素,-,血管紧张素系统,（,RAS,）激活,其他体液因子,改变,Vasoconstrictive,-NE,、,AngII,、,AVP,、,ET,、,ADH,有害,vasodilative,-,ANP,、,BNP,、,PGE,2,、,NO,有利,心功障碍,CO,CA,阻抗,后负荷,顺应性,血管收缩,血管肥厚、重构,长期,水钠潴留,血容量,静脉淤血,心肌肥大,心室重构,心肌,1,R,下调,心收缩力,顺应性,肾血流量,RAS,激活,RAA,回心血量,前负荷,早期,代偿,利钠及利尿,抑制肾素血管紧张素醛固酮系统,。,抑制,ADH,的,合成、释放及作用,对抗缩血管物质,(NA,、,Ang,、,K,+),所致缩血管反应,-,舒张血管、降低血压、改善心功能的作用,心衰导致左右心房,压力过高,和心房,容量增加,ANP,分泌增加，通过以下途径代偿：,其它,-,心钠素,(ANP),代偿,TNF-,及,IL,表达上调,TNF-,： 负性肌力作用,心肌细胞凋亡,(apoptosis),心肌改建,IL-1,：与,TNF-,的作用类似,IL-6,：可增强,TNF-,的作用,心肌中氧化应激,(oxidative stress),多种导致心衰的病因（负荷过度、炎症、缺血,-,再灌注等）,都可导致氧自由基（,OFR,）产生增加，导致,心肌受损,心衰加重,失代偿：细胞因子、氧自由基生成,ILMMPs,治疗,CHF,策略及模式,策略：,多环节、多途径、多靶点干预？,治疗的模式发生明显演变,心脏模式（洋地黄时期，,20,世纪,20,年代,）,心肾模式（洋地黄,+,利尿药，,50,末期,60,年代,）,心循环模式（强心,+,利尿,+,扩血管药，,7080,年代,）,神经内分泌综合调控模式 （,90,年代开始）,通过不同机制抑制交感活性和,RAS,，,阻止和逆转,心脏重塑，,阻断恶性循环为主的心衰,缓解,症状,防止或逆转,心肌肥厚,延长,寿命,降低,病死率,提高,生活质量,治疗心衰的现代目标,减轻,负荷，,降低,心室充盈压,抑制,RAS,的活性,抑制,交感活性及,上调,心肌,1,R,敏感性,增加,CO,抑制,细胞因子形成，,减少或清除,氧自由基,增加,扩血管物质形成，,减少,缩血管物质产生,治疗,CHF,的措施及药物,措施,治疗,CHF,的药物,利尿剂,(I,类，,A,级,),血管紧张素转换酶抑制剂,(I,类，,A,级,),受体阻滞剂,(I,类，,A,级,),醛固酮受体拮抗剂,(,类,B,级,),地高辛,(a,类，,A,级,),血管紧张素,受体拮抗剂,其他药物,药物,治疗新进展,首个直接肾素抑制剂,-,阿利吉仑,新型,Na/K-ATPase,抑制剂,- Istaroxime,血管紧张素受体拮抗剂（,ARB,）,腺苷受体拮抗剂,- Rolofylline,抗焦虑治疗,内皮素受体拮抗剂（,ETRA),致炎细胞因子,(TNF-),拮抗剂,增强利钠肽系统,钙增敏剂,可能对所有,收缩性心衰患者,推荐的治疗,和,-,阻滞剂,2.,盐皮质激素,/,醛固酮受体拮抗剂,3.,对选择的收缩性心衰患者推荐的其它治疗,4.,血管紧张素受体阻滞剂（,ARB,）,5. I,f,抑制剂,-,伊伐布雷定,6.,地高辛和其它强心苷,7.,肼苯哒嗪与硝酸异山梨酯（,H-ISDN,）联合应用,8. Omega -3,多不饱和脂肪酸（, -3 PUFAs,）,ESC,急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南,1,他汀类,2,肾素抑制剂,3,口服抗凝剂,不推荐的治疗,(,益处未得到证实,),噻唑烷二酮类（格列酮类）不应使用，因为该类药可引起,心衰加重并增加心衰住院的风险,大多数,CCB,（除了氨氯地平和非洛地平外）不应使用，,因为其有负性肌力作用和能引起心衰加重,非甾体类抗炎药和环氧化酶,- 2,抑制剂应,尽可能避免,，,因为其可引起水钠潴留、肾功能恶化和心衰加重,不推荐,ARB,（或肾素抑制剂）加到,ACEI,与,MRB,的联合,方案中，因为有肾功能不全和高钾血症的危险,不推荐的治疗,(,认为有害,),利尿剂,推荐利尿剂治疗有充血体征和症状的患者,。,药物治疗“保留”射血分数的心衰（,HF-PEF,，,-,舒张性心衰）,目前还没有任何药物治疗,令人信服,地显示可降,低,HF-PEF,患者的发病率和死亡率。,利尿剂,限制心率的钙通道阻滞剂（,CCB,）维拉帕米。,但其负性肌力作用,可能是危险的,。,-,阻滞剂可用于控制,HF-PEF,并,AF,患者心室率,除了,CCB,外，对,HF-REF,应当避免的药物，,对,HF-PEF,也应当避免。,心衰的治疗,利尿剂,(I,类，,A,级,),血管紧张素转换酶抑制剂,(I,类，,A,级,),受体阻滞剂,(I,类，,A,级,),醛固酮受体拮抗剂,(,类,B,级,),地高辛,(a,类，,A,级,),血管紧张素,受体拮抗剂,其他药物,RAS,抑制药,ACEI-,卡托普利,ARB-,缬沙坦,醛固酮受体拮抗剂,-,螺内酯,肾素抑制药,-,阿利吉仑,B,2,R,NO,合成酶,PLA,2,Ca,2+,IP,3,PLC,激肽原,失活,缓激肽,ACE,angiotensinogen,Ang,Ang,AT,1,受体,AT,2,受体,血管收缩,AVP,儿茶酚胺,醛固酮,心室重构,（一）,ACEI,PGI,2,NO,I,糜酶,血管,舒张,AVP,ANP,儿茶酚胺,醛固酮,心室重构,减轻,扩张,A,后负荷,减轻,CO,扩张冠状,A,心肌供血,扩张肾血管,肾血流量,扩张,V,醛固酮,水钠潴留,心肌肥厚,恶性心律失常,LVEDP,前负荷,预防和逆转,心肌重构,清除,氧自由基,保护,血管内皮,抗,AS,含,-SH,A,ng,缓激肽,ACEI,改善血流动力学,RAS,抑制药,-ACEI,治疗,CHF,的依据,CA,降低交感,N,张力,ANPAVP,ADHET,扩张,A,、,V,减少,ALD,生成,抑制心肌重构,降低交感活性,清除,氧自由基，,保护,血管内皮，,抗,AS,ACEI,治疗,CHF,的依据,A,ng,缓激肽,降低心脏前后负荷,改善血流动力学,ACEI,ANPAVPADHET,Question,根据,ACEI,治疗,CHF,的依据，分析,ACEI,可用于哪些原因导致的心衰？,Why?,ACEI,的临床应用,临床应用,治疗,CHF,的,基础药,，各种原因所致各类,CHF,均可应用，包括,无症状,左室功能不全和,严重,的,CHF,临床上,轻、中度心衰,首选利尿药,，若疗效不佳时，加用,ACEI,制剂。但应遵照小剂量开始，逐渐加量的原则,严重心衰：,ACEI+,强效利尿药如呋塞米,+,地高辛,代表药：卡托普利、依那普利、培朵普利,RAS,抑制药,-,血管紧张素受体拮抗剂,(ARB),angiotensinogen,Ang I,Ang II,Renin,ACE,Chymase,激肽原,缓激肽,失活,AT,1,AT,2,血管收缩,醛固酮 ,儿茶酚胺 ,心血管壁病理性重构,B,2,R,+,NO synthetase,PLC,IP3,Ca,2+,PLA,2,NO,PGI,2,+,+,+,+,Intrarenal pressure,antagonis,t,血管舒张,逆转心血管的病理性重构,以前观点：作为,ACEI,不能耐受,的,CHF,患者。,ARB,不影响,BK,的降解，而,BK,降解减少是,ACEI,治疗,CHF,的重要原因之一,Ang,形成增加,可能不存在,于人类心肌组织,AT,1,受体在,CHF,时下调，会减弱,ARB,对,CHF,的作用,世界著名的,Val,-,HeFT,试验,（,the valsartan heart failure trial,）,结果已揭晓并公布于世,ARB,可使心衰患者的,死亡率和致残率的危险性下降13.3%。,再,住院率,下降了,27%。,ARB,在心衰治疗中的作用,RAS,抑制药,-,醛固酮受体拮抗药,醛固酮对心脏的作用,诱发,心肌纤维化,引发,心脏泵功能损害,介导,内皮功能失调,和,RAS,功能,加强,诱导,恶性心律失常,致压力感受器,功能障碍,迷走,N,活性,降低,心率,CHF,患者的,病死率和猝死发生率,长期应用,ACEI,所致“醛固酮逃逸”现象,(,醛固酮水平,不能保持稳定持续的降低,),又致上述病变加重。,ALD,导致的,低钾、低镁心肌细胞电活,动不稳定,室性心律失常和猝死。,抑制组织对,CA,的摄取,循环中,CA,增强,NA,缩血管作用及致,心律失常作用,诱发心肌细胞坏死和极微小的疤痕形成,斑驳的心肌纤维化可使心肌室性心律失,常的,阈值降低,易发生,室性心律失常,防止,心肌纤维化,防止或减轻心肌肥厚,代表药：螺内酯 依普利酮,醛固酮受体拮抗药治疗,CHF,的原因,阻止,醛固酮与其受体结合,对抗,ALD,引起的血管,内皮失调,和,RAS,活性,增强,减轻,ACEI,所致,“醛固酮逃逸”现象,防止心律失常和猝死的发生,Question,根据,ALD,受体拮抗剂治疗,CHF,的原因，分析此类药物最好与哪类药物联合应用？为什么？,醛固酮受体拮抗剂应用要点,适用于,NYHA -,级,患者；,AMI,后心衰且,LVEF3ng/ml),（二）其它正性肌力药物,-,氨力农、米力农,心肌细胞,cAMP,外钙内流,正性肌力作用,血管平滑肌细胞,cAMP,促进肌浆网对,Ca,的摄,取细胞内游离,Ca,外周血管扩张,临床应用与评价,不适合,常规治疗,CHF,（增加死亡率，且易形成耐受性）。,仅供静脉注射短期,治疗,急性心衰,ATP cAMP 5AMP,PDE,氨力农,米力农,cAM P,通过,直接促进,释放,Ca,2+,和促进外,Ca,2+,内流,增加胞浆,Ca,2+,浓度,提高心肌收缩力,传统正性肌力药通过增加肌浆,Ca,2+,浓度加强心收缩力。但随着,cell,内,Ca,2+,的增加，可能致细胞内,钙超载,而,诱发心律失常,甚至致心衰患者,猝死,。,传统正性肌力药在治疗,CHF,中存在的问题,20,世纪,80,年代初,在研究治疗充血性心力衰竭的,新型强心药,时,发现一类作用机制,完全不同于,传统强心药的药物,-,钙增敏剂,-,钙增敏剂,(calcium sensitizer),概念,通过增加心肌,细胞收缩蛋白,对,Ca,2+,的敏感性,增加,心肌细胞的,收缩力,的强心药,增加心肌肌钙蛋白,C (TnC),对,Ca,2+,的敏感性,直接增强肌球蛋白和肌动蛋白之间的相互作用,稳定,Ca,2+,TnC,构象,部分抑制,PDE,强心,CO,避免心肌细胞内,钙超载,心律失常,、,细胞损伤和心率,降低心肌耗氧量,舒张血管,降低负荷,钙增敏剂,强心机制及治疗,CHF,的依据,强心机制,治疗,CHF,的依据,在某些病理情况下（如酸中毒、心肌顿挫）治疗效果更佳。,钙增敏剂是现在比较有前景的治疗心力衰竭的,理想药物,钙增敏剂的应用前景,通过其,钙增敏作用,使较低细胞内,Ca,2+,水平下加强心肌收缩力,不会引起,钙超载,而产生的,心律失常,、,细胞损伤和心率增加,;,由于没有转运胞内,Ca,2+,所需要消耗的能量,因此,可减少心肌耗氧量,;,存在问题,所有钙增敏剂均有程度不同的抑制,PDE,的作用，因此，并,不降低,CHF,患者的,死亡率,目前尚缺乏大规模的临床试验对照数据，尚未被治疗指南认可,(,一,),硝基,血管扩张药,五、血管扩张药,1.,硝酸脂类,-,硝酸异山梨酯、硝酸甘油,指能释放,NO,，使,cGMP,合成增加而扩张血管的药物,扩张小,A,扩张小,V,心后负荷,CO,心前负荷,心内膜下供血,左室充盈压,扩血管药,心肌耗氧,硝酸脂类,-,临床及评价,硝酸异山梨酯常治疗,严重,心衰药物,易形成耐受性，,不宜单独,用于,CHF,的治疗,硝酸异山梨酯,+,肼屈嗪可提高疗效,用于急性心肌梗塞、心脏手术后的急性心衰、,顽固性慢性心衰,(,二,),肼屈嗪,主要扩张,小,A,，减轻心脏后负荷，还可增加肾,血流量,主要用于肾功能不全和,ACEI,不能耐受的患者,钙通道阻滞剂,所有的指南,均明确指出：对,收缩性,心衰患者，,钙拮抗剂并未证实有益或有害，甚至包括某些,新的长效制剂，,因此均不主张应用。,在单纯,舒张性心衰,中可应用，代表药：氨氯地平,虽然,DHF,与,SHF,临床表现相似,但由于,DHF,与,SHF,发病机理,不同,因此,治疗原则与用药,DHF,和,SHF,也有所不同,注意,!,舒张性心力衰竭,是,由于,左室松弛性障碍所致,左室松弛性障碍,主要,受控于,心肌肌浆网,Ca,2+,摄取,能力的,减弱,及心肌细胞内,游离,Ca,2+,的水平,降低缓慢,。,心肌缺血引起,ATP,耗竭、能量供应不足时，,心肌,主动,舒张功能,受损,如：冠心病伴有明显心肌缺血时，在出现,收缩功能障碍,之前,首先表现出舒张功能不全,舒张性心力衰竭,高血压,肥厚型心肌病,糖尿病,血脂代谢异常、肥胖、,主动脉瓣狭窄、二、三尖瓣狭窄,;,左室肥厚,;,限制性心肌病,如心内膜、心肌纤维化、心肌淀粉样变性,;,缩窄性心包炎,;,心包填塞,另外：,这些疾病所致心衰亦主要为,DHF,症状：肺淤血为主的临床症状,病理：左室腔,不大,，但左心,室壁肥厚,，,左房增大,病生：收缩功能正常，射血分数正常，舒张功能异常,常伴有,较高的左室或右室舒张末期压,单纯性,DHF,的临床特点,祛除引起舒张性心力衰竭的病因,缓解其临床症状,改善心肌松弛性与顺应性,舒张性心力衰竭治疗原则,或,ARB,受体阻滞剂,3.,常用利尿剂,4.,心肌能量优化剂,曲美他嗪、辅酶,Q10,、,1,6-,二磷酸果糖,(FDP),、,B,族维生素等药改善和优化心肌代谢，营养心肌,.,5. Ca,2,拮抗剂（,CCB,）,治疗,DHF,的药物,注,!,在单纯,DHF,时，,不主张应用,洋地黄制剂,在,合并,SHF,时或,合并快速房颤,才应用洋地黄制剂,谢谢观赏,