微生物药物精选

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,20,世纪,40,年代,世界第一个有效的抗菌物质青霉素被发现。,英国细菌学家弗莱明发现了,点青霉,能产生一种活性抗菌成分，命名为青霉素；,10,年后，牛津大学病理学教授,Florey,和他的助手,Chain,首次制得青霉素结晶应用于临床试验；,1942,年工业化生产青霉素并大规模用于临床试验；,1943,年又发现产黄青霉素经选育后表现出更高的青霉素产生能力；,同年,确定青霉素的分子结构,;,青霉素的产生,:,1,基本概念,生物制药,生物药物是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品,.,微生物,微生物是包括细菌、病毒、真菌以及一些小型的原生动物等在内的一大类生物群体，它个体微小，却与人类生活密切相关。微生物在自然界中可谓“无处不在，无处不有”，涵盖了有益有害的众多种类，广泛涉及健康、医药、工农业、环保等诸多领域。,2,第一节 抗微生物药物,概述：,微生物引起的疾病在动物疾病中占有比较高的比例，并且给养殖业造成了较大的危害。,有的微生物还会引起人和动物,共同患病,（人畜共患病） 。,像近几年连续发生的,非典,、,禽流感猪链球菌感染,等，都是由于微生物的感染而发病的。,3,抗微生物药物的作用,：,微生物是传染性疾病的病原，要控制并消灭传染病，就要消灭致病微生物。,抗微生物药定义,：,用来,杀灭,或,阻抑,微生物生长繁殖的药物，就是,抗微生物,药物。,4,抗微生物药物包括,：,1,、防腐消毒药,2,、抗生素,3,、合成抗菌药,4,、抗病毒药,5,一 抗生素,一、概述,（一）,抗生素,概念,1,、抗生素,是某些微生物在其代谢过程中所产生的，能抑制或杀灭其他病原微生物的化学物质。,6,（一）,抗生素,概念,2,、抗生素的来源：,抗生素原称,抗菌素,，是,细菌、真菌、放线菌,等微生物的代谢产物。主要从微生物的培养液中提取，能杀死或抑制其他病原微生物。,7,（一）,抗生素,概念,3,、抗生素的作用：,因开始对抗生素的认识认为它只抑制或杀灭细菌，所以原来称,抗菌素,。,现在研究发现，有的抗生素不仅可以抵抗细菌，而且具有,抗病毒、抗肿瘤、抗寄生虫,的作用。,8,（一）,抗生素,概念,4,、抗生素的人工合成：,抗生素除从微生物的培养液中提取之外，随着化学合成的发展，现已有不少品种能够,人工合成和半合成,。,头孢菌素类是在天然提取物的基础上加入不同的活性基团得到的。,9,(,二,),抗菌谱及抗菌活性,1.,抗菌谱,是指药物抑制或杀灭病原微生物的,范围。,抗菌谱是兽医临床选药的基础。根据引起发病的病原微生物的种类的不同，及敏感药物的不同,可选用不同抗菌作用的抗菌药物。,10,(,二,),抗菌谱及抗菌活性,抗菌药的抗菌谱分类,：,窄谱抗菌药,广谱抗菌药,11,(,二,),抗菌谱及抗菌活性,（,1,）窄谱抗菌药,：,凡仅作用于单一菌种或某属细菌的药物称窄谱抗菌药。,例如：,青霉素,主要对,革兰氏阳,性细菌有作用,;,链霉素,主要作用于,革兰氏阴,性细菌。,12,(,二,),抗菌谱及抗菌活性,（,2,）广谱抗菌药,：,凡能杀灭或抑制多种不同种类的细菌，抗菌谱的范围广泛，称广谱抗菌药。,四环素类、氯霉素类、庆大霉素、广谱青霉素类、第三代头抱菌素、氟喹诺酮类等。,半合成的抗生素和人工合成的抗菌药多具有广谱抗菌作用。,13,(,二,),抗菌谱及抗菌活性,2,、抗菌活性,（,1,）抗菌活性,就是指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。可用体外抑菌试验和体内试验治疗方法测定。,（,2,）最小抑菌浓度,能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称为最小抑菌浓度,(MIC),。体外抑菌试验对临床用药具有重要参考意义。,14,(,二,),抗菌谱及抗菌活性,（,3,）最小杀菌浓度,能够杀灭培养基内细菌生长的最低浓度称为最小杀菌浓度 （,MBC,）（使活菌总数减少,99,或,99.5,以上）。,抗菌药的,抑菌,作用和,杀菌,作用是相对的，有些抗菌药在低浓度时呈抑菌作用，而高浓度呈杀菌作用。,15,(,二,),抗菌谱及抗菌活性,（,4,）抑菌药,临床上所指的抑菌药是指仅能抑制病原菌的生长繁殖，而无杀灭作用的药物。如：,磺胺类、四环素类、氯霉素,等。,（,5,）杀菌药,是指具有杀灭病原菌作用的药物。如：,青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮,类等。,16,(,三,),分类,1,、按抗菌谱和应用分类,:,（,1,）主要作用于革兰氏阳性菌的抗生素,青霉素类、头抱菌素类、大环内酯类、林可胺类、新生霉素、,杆菌肽,等。,（,2,）主要作用于革兰氏阴性菌的抗生素,氨基糖苷类、多黏菌素类,等。,（,3,）广谱抗生素,即对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌等均有作用的抗生素，包括,四环素类及氯霉素,类等。,17,(,三,),分类,（,4,）抗真菌抗生素,灰黄霉素、制霉菌素及两性霉素,B,等。,（,5,）抗寄生虫的抗生素,莫能菌素、盐霉素、马杜霉素、拉沙里菌素、伊维菌素、潮霉素,B,、越霉素,A,等。,（,6,）抗肿瘤的抗生素,丝裂霉素,C,、正定霉素、博来霉素、光辉霉素,等。,（,7,）促生长抗生素,黄霉素、维吉尼霉素,等。,18,(,三,),分类,2,、根据化学结构分类,:,（,1,）, -,内酰胺类,青霉素类,（,青霉素、氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林,等）、,头孢菌素类,等（,头孢唑啉、头孢氨苄、头孢西丁、头孢噻呋,等）。,近年来发展了,非典型,-,内酰胺,类,如：,碳青霉烯类,(,亚胺培南,),、,单环,-,内酰胺,类,(,氨曲南,),、,-,内酰胺酶抑制剂,(,克拉维酸和舒巴坦,),及,氧头孢烯,类,(,拉氧头孢,),等。,19,(,三,),分类,（,2,）氨基糖苷类,链霉素、卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、新霉素、大观霉素、安普霉素、潮霉素、越霉素,A,等。,（,3,）四环素类,土霉素、四环素、金霉素、多西环素、美他环素、米诺环素,等。,（,4,）氯霉素类,氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考,。,20,(,三,),分类,（,5,）大环内脂类,红霉素、泰乐菌素、替米考星、吉他霉素、螺旋霉素、竹桃霉素,等。,（,6,）林可胺类,林可霉素、克林霉素,。,（,7,）多肽类,杆菌肽、多黏菌素,B,、黏菌素、维吉尼霉素、硫肽菌素,等。,21,(,三,),分类,（,8,）多烯类,制霉菌素、两性霉素,B,等。,（,9,）含磷多糖类,黄霉素、大碳霉素、喹北霉素,等，主要用作饲料添加剂。,（,10,）抗寄生虫药,大环内脂类,的,阿维菌素,类,抗生素和,聚醚,类,(,离子载体类,),抗生素，如,莫能菌素,等，均属抗,寄生虫,药,22,(,四,),作用机理,主要是,影响,病原微生物的,结构,和,干扰,其,代谢,过程。,主要包括,：,1,、抑制细菌细胞壁的合成,2,、增加细菌胞浆膜的通透性,3,、抑制细菌蛋白质的合成,4,、抑制细菌核酸的合成,23,(,四,),作用机理,1,、抑制细菌细胞壁的合成,（,1,）细胞壁的组成及功能,：,大多数细菌细胞,(,如革兰氏阳性菌,),的,胞浆膜,(,细胞膜，如同鸡蛋壳内的膜,),外有一坚韧的,细胞壁（如同鸡蛋壳）,，主要由,黏肽,组成，具有维持细胞,形状,及保持菌体内,渗透压,的功能。,24,(,四,),作用机理,（,2,）作用机制,：,一些抗革兰氏阳性菌的抗生素，如,青霉素类、头抱菌素类、万古霉素、杆菌肽和环丝氨酸,等能分别,抑制粘肽合成,过程中的不同环节。,这些抗生素的作用均可使细菌细胞壁,缺损,，菌体内的高渗透压使细胞外面的,水分,不断地渗入菌体内，引起菌体,膨胀,变形，加上激活自溶酶，使细菌裂解而死亡。,25,(,四,),作用机理,（,3,）应用范围,：, 抑制细菌细胞壁合成的抗生素对,革兰氏阳性菌,的作用强,(,因革兰氏阳性菌的细胞壁主要成分为黏肽（又称肽聚糖或糖肽），占胞壁重量的,65%,一,95%;,菌体胞浆内的渗透压高，约,20,30,个大气压,),。,对,革兰氏阴,性菌的作用,弱,(,因革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分是磷脂，黏肽仅,1,10%,；菌体胞浆内的渗透压低，约,5,10,个大气压,),。,主要影响,正在繁殖,的细菌细胞，这类抗生素称为,繁殖期杀菌剂,。,26,(,四,),作用机理,2,、增加细菌胞浆膜的通透性,：,（,1,）胞浆膜的组成与功能,：,位于细胞壁内侧的胞浆膜主要是由,类脂质,与,蛋白质,分子构成的,半透膜,，它的功能在于维持渗透屏障、运输营养物质和排泄菌体内的废物，并参与细胞壁的合成等。,27,(,四,),作用机理,（,2,）作用机制,当胞浆膜损伤时，通透性将增加，导致菌体内胞浆中的重要营养物质,(,如核酸、氨基酸、酶、磷酸、电解质等,),外漏而死亡，产生杀菌作用。,28,(,四,),作用机理,（,3,）应用,：,属于这种作用方式而呈现抗菌作用的抗生素有,多肽类,(,如多黏菌素,B,和硫黏菌素,),及,多烯类,(,如两性霉素,B,、制霉菌素等,),。,多黏菌素类,化学结构中含有带,正电,的,游离氨基,，与革兰氏阴性菌胞浆上,磷脂带负电的磷酸根,结合，使胞浆膜受损。,两性霉素,B,及制霉菌素,等,可与真菌细胞膜上的,类固醇,结合，使细胞膜受损；而,细菌,细胞膜,不含类固醇,，故对细菌无效。,动物细胞,的胞浆膜上含有少量类固醇，长期或大剂量使用两性霉素,B,可出现溶血性贫血。,29,(,四,),作用机理,3,、抑制细菌蛋白质的合成,（,1,）细菌蛋白质合成,：,细菌蛋白质合成场所在胞浆的,核糖体,上。蛋白质的合成过程分三个阶段，即,起始,阶段、,延长,阶段和,终止,阶段。,30,(,四,),作用机理,（,2,）作用机制,：,许多抗生素均可影响细菌蛋白质的合成，但作用部位及作用阶段不完全相同。与核蛋白体的不同部位结合，阻断蛋白质的合成，从而产生抑菌或杀菌作用。,有的抗生素对细菌蛋白质合成的三个阶段都有作用，如,氨基糖苷类,；有的仅作用于延长阶段，如,林可胺,类。,31,(,四,),作用机理,（,3,）对动物细胞蛋白质的影响,细菌细胞与哺乳动物细胞合成蛋白质的过程基本相同。两者最大的区别在于,核糖体的结构及蛋白质、,DNA,的组成不同。,所以，抗生素对动物细胞的蛋白质合成影响较小。这就是为什么抗生素对动物机体毒性小的主要原因。,32,(,四,),作用机理,4,、抑制细菌核酸的合成,（,1,）核酸的功能,：,核酸包括脱氧核糖核酸,(DNA),和核糖核酸,(RNA),，核酸具有调控蛋白质合成的功能。,33,(,四,),作用机理,（,2,）作用机制,：,新生霉素,主要,影响,DNA,聚合酶的作用，从而影响,DNA,合成,;,(,主要作用于革兰氏阳性菌,),；,灰黄霉素,阻止鸟嘌呤进入,DNA,分子中而阻碍,DNA,的合成,;,利福平,与,DNA,依赖的,RNA,聚合酶,(,转录酶,),的亚单位结合，从而抑制,mRNA,的转录。,(,广谱抗生素，尤其对结核杆菌作用强,),抗肿瘤的抗生素,丝裂霉素,C,、放线菌素等可抑制或阻碍细菌细胞,DNA,或,RNA,的合成。,34,(,五,),耐药性,耐药性,又名,抗药性,，分为天然耐药性和获得耐药性两种。,（,1,）天然耐药性,属细菌的遗传特征，不可改变的。例如：,绿脓杆菌,对大多数抗生素不敏感；极少数,金黄色葡萄球菌,亦具有天然耐药性。,（,2,）获得耐药性,即一般所指的耐药性，是指病原菌在多次接触化疗药后，产生了结构、生理及生化功能的改变，而形成具有抗药性的变异菌株，它们对药物的敏感性下降甚至消失。,35,(,五,),耐药性,（,3,）交叉耐药性,某种病原菌对一种药物产生耐药性后，往往对同一类的药物也具有耐药性，这种现象称为交叉耐药性。有,完全交叉耐药性,及,部分交叉耐药性,之分。,完全交叉耐药性,是双向的，如多杀性巴氏杆菌对,磺胺嘧啶,产生耐药后，对其他磺胺类药均产生耐药,;,部分交叉耐药性,是单向的，如氨基糖苷类之间，对,链霉素,耐药的细菌，对,庆大霉素、卡那霉素、新霉素,仍然敏感；而对,庆大霉素、卡那霉素、新霉素,耐药的细菌，对,链霉素,也耐药。,36,(,六,),抗生素的效价,效价是评价抗生素效能的标准,，也是衡量抗生素活性成分含量的尺度。,每种抗生素的效价与重量之间有特定转换关系。我们在使用抗生素时，应当知道每种抗生素的效价与重量的换算关系。,37,抗生素的生物效价测定法,方法分为：,稀释法、比较法、琼脂扩散法（应用最广泛）,琼脂扩散法,：,先将,固体培养基,融化并倒平板，待凝固后，在上面,再倒,一层,混有试验菌,的融化培养基，凝固后在表面放置不锈钢管子，向管子中加入,抗生素稀释液,，适温培养一定时间，经培养后，由于抗生素向培养基中扩散，凡抑菌浓度所达之处，试验菌不能生长而呈透明抑制圈，量取抑制圈直径并进行效价计算。,38,(,六,),抗生素的效价,常用抗生素的重量单位与国际单位变换,：,青霉素钠,1 mg,等于,1667 IU,。,青霉素钾,1 mg,等于,155IU,。,多黏菌素,B,游离碱,1 mg,为,l0 000IU,，,制霉菌素,1 mg,为,3 700IU,。,其他抗生素多是,1mg,为,l000IU,。,如：,100,万,IU,的链霉素粉针，相当于,1g,的纯链霉素碱,;,25,万,IU,的土霉素片，相当于,250mg,的纯土霉素碱。,注：,有些药物如维生素、激素、抗生素、抗毒素类生物制品等，它们的化学成分不恒定或至今还不能用理化方法检定其质量规格，往往采用生物实验方法并与标准品加以比较来检定其效价。通过这种生物检定，具有一定生物效能的最小效价单元就叫”单位”（,u,）；经由国际协商规定出的标准单位，称为”国际单位”（,IU,）。,39,