抗癫痫药和抗惊厥药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗癫痫药和,抗惊厥药,目的要求,1,、,掌握各类癫痫的选药；,2,、熟悉硫酸镁抗惊厥时的使用方法；,2,第一节抗癫痫药,先天性脑病后天性脑外伤脑部感染颅脑肿瘤脑血管病等,遗传,3,类型,1,局限性发作,:,仅限于一侧大脑的某一部分,表现大脑局部功能紊乱症状,(1),单纯局限性发作,:,局灶性癫痫,(,或局限性发作,),只表现为局部肢体运 动或感觉障碍,发作不超过,1,分钟,意识多不受影响,;,(2),复杂局限性发作,:,精神运动性发作,相当于颞叶癫痫,主要表现为阵发性精神失常,伴有意识障碍,发作持续时间长短不一。,2,全身性发作,:,异常放电累及全脑,意识丧失。,(1),强直阵挛性发作,:,又称,大发作,。 病人突然意识丧失,摔到在地,口吐白沫,牙关紧闭,四肢抽搐,出现全身肌肉强直性痉挛,约,20,秒后转入阵挛,持续数分钟。如发作频繁,间歇期短,患者持续昏迷,则称为,癫痫持续状态,。,(2),失神性发作,:,即,小发作,以突然神志丧失为主要表现,持续,5,30,秒钟,不出现抽搐,清醒后对发作无记忆。,(3),肌阵挛性发作,:,突然、短暂、快速的肌肉收缩,可遍及全身,也可局限于面部、躯干或四肢。,4,5,癫痫机理,局部脑组织异常放电，向周围组织扩散,离子通道的过度开放和关闭,钠离子通道 苯妥因钠，拉莫三嗪，卡马西平,钙离子通道 乙琥胺，氟桂利嗪,钾离子通道,GABA,受体有关 苯二氮卓类，苯巴比妥类，托吡酯,兴奋性神经递质过度释放或抑制递质减少,6,1908,合成，发现能有效对抗猫电刺激引起的惊厥，,1938,用于临床,。,作用及用途,1.,抗癫痫,:,除失神,小发作,外各型有效,大发作,及,局限发作,(,首选,),癫痫持续状态,(iv)2.,治疗中枢疼痛综合征,:,用于三叉神经痛,舌咽神经痛,坐骨神经痛等,.3.,抗心律失常药：,阻滞,Na,+,、,Ca,2+,通道，自律性、传导性下降,强心苷类中毒所致室性心律失常首选。,苯妥英钠,(,大仑丁,Dilantin,),7,作用机制,膜稳定作用,:,抑制高频放电的发生及其向正常组织的扩散。,(1),抑制强直后增强,(PTP),阻止异常放电的扩散,在突触前末梢受到一串强直性刺激后,在突触后神经元上产生的突触后电位,增强，其持续时间可延长,60s,。,强直性刺激,突触前神经元内,Ca,2+,积累,突触前末梢持续释放神经递质,突触后电位增强,8,实验装置,时间,(,分,),幅度,(mv),前,后,9,（,2,）阻断离子通道,:,阻断电压依赖性,Na,+,通道,：延长,Na,+,通道复活的时间，具有频率依赖性。,阻断电压依赖性,Ca,2+,通道,：,L,型和,N,型有效，,T,型无效（,故对失神小发作无效,）。失神发作与丘脑和新皮层的尖波放电有关。丘脑每秒,3,次的棘波由,T,型,Ca,2+,通道的电流活动引起。,10,（,3,）抑制钙调素激酶：,Ca,2+,的第二信使作用是通过,Ca,2+,-,钙结合蛋白,(,钙调素,),靶酶,(,钙调素依赖性激酶,),介导的。,钙调素（,calmodulin,，,CaM,）由单一肽链构成，具有四个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变，可激活钙调素依赖性激酶（,CaM-Kinase,）。,减少谷氨酸等,兴奋性递质的释放,抑制钙调素激酶,抑制,Ca,2+,引起的,突触前膜的磷酸化,抑制,Ca,2+,引起的,突触后膜的磷酸化,减弱受体激动引起的去极化反应,11,(4),其他机制：（了解）,较大浓度时抑制,K,+,外流,降低膜兴奋性；,增强,GABA,的作用，,GABA,摄取,受体,。,12,1.,强碱性,(,口服,/,静脉注射,),。口服,一次给药达峰时间,4-12,小时，连续给药,610,天达稳态血浓，,起效慢,。,用于,癫痫持续状态,须,静脉注射,。,先用苯巴比妥（起效快）,慢慢停用,苯妥英钠（起效慢）,2.,个体差异大：,3.,非线性动力学消除：,低于,10g/ml,时，按一级动力学消除，血浆,t,1/2,约,6,24,小时；高于此浓度时，则按零级动力学消除，血浆,t,1/2,可延长至,20,60,小时。有效浓度为,10-20g/ml,。,【,体内过程,】,剂量个体化,13,不良反应,刺激性较强，口服有胃肠道刺激反应,静注可致静脉炎。,1.,与剂量有关的毒性反应,：,10g/ml,时可有效地控制大发作；,20 g/ml,左右则可出现毒性反应。,治疗癫痛持续状态时静注过快可引起心律失常，血压下降,。,口服过量引起急性中毒时主要影响小脑-前庭功能，表现为眩晕、共济失调和眼球震颤等，严重者出现小脑萎缩。,20 g/ml,眼球震颤,30 g/ml,共济失调，,40g/ml,精神错乱，,50g/ml,时以上出现严重昏睡以至昏迷。,14,2. 慢性毒性反应,：,齿,龈,增生20%，多见于青少年,；,外周神经炎30%,；,低钙血症，软骨症和,佝偻,病,；,巨幼细胞性贫血,；,偶见精神异常,、,男性乳房增大,、,多毛,症、,淋巴结肿大,。,3. 过敏反应2%-5%,：皮肤瘙痒,、,皮疹,、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血等。偶见肝脏损害。,罕见而严重。,4. 致畸反应,：,小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、,腭,裂等，被称为,“,胎儿妥因综合征,”,。,15,药物相互作用,1.,药酶诱导剂，加速许多药物的代谢：激素，避孕药。,2.,降低,卡马西平,血浓度。,3.,忌饮酒、浓茶、咖啡、味精。可与牛奶同服减轻胃肠道刺激。,16,作用与用途,阻断,Na,+,通道,;,增强,GABA,的功能,.,1.,抗癫痫,:,单纯局限性发作、大发作的首选药物之一。对,精神运动性发作疗效好,，对小发作,为疗效差。,2.,抗燥狂,抗抑郁作用,:,对癫痫并发的,精神症状,，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。,3.,中枢性疼痛综合症（三叉神经痛和舌咽神经痛）,:,疗效优于苯妥英钠。（,最初用于治疗三叉神经痛，1974,年美国,FDA,批准,用于抗,癫痫治疗,。,）,卡马西平,(,酰胺咪嗪,),17,体内过程,1.口服后吸收缓慢且不规则,，,达峰,时间差异大（,2-4,h,、,4,-8,h,、,24,h,），,有效血药浓度为,4-10,g/ml,，,血浆蛋白结合率为75%-80%。,个体差异大,.,2. 代谢,产物,10，11- 环氧卡马西平,仍有抗,癫痫,作用,，肝细胞色素,P450,同工酶,CYP3A4,参与这一转化（口服避孕药亦经此酶转化）。,3.,药酶诱导剂,，诱导,CYP2C,、,CYP3A,、,UDP-,葡萄糖醛酸转移酶的产生。,18,不良反应,1.常见的不良反应有:,眩晕,，视力模糊，,复视，,共济失调,；,恶心呕吐,；,水,肿；,皮疹,。,不需中断治疗，一周左右逐渐消退。,大剂量引起房室传导阻滞,。,2.少见而严重的不良反应有,骨髓抑制,(,再生障碍性贫血,1/20,万,、粒细胞缺乏、血小板减少 ),；,肝,脾,损害等,。,3.,致畸,。,19,苯巴比妥（鲁米那）,1.,除小发作外都有效。通常用于大发作和癫痫持续状态（戊巴比妥钠）。但,镇静作用明显，不作为首选,。,2.,机制,与,GABA,受体,上,的一个变构调节单位结合，,延长,Cl,-,通道开放的时间，加强,GABA,的效应,。,高浓度有拟,GABA,作用。,阻断突触前膜,Ca,2+,的摄取，减少,Ca,2+,依赖性的神经递质(,NE，ACh,和谷氨,酸,等)的释放。,在较高浓度时也可阻断,Na,+,和,Ca,2+,(L,和,N,型)通道。,3.,不良反应：镇静、儿童行为影响（激动、多动症）、皮疹，新生儿出血（,VitK,），巨幼红细胞贫血（叶酸），骨软化（,VitD,），致畸。,20,扑米酮（,primidone,）,中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。,21,乙琥胺,抑制丘脑,T,型钙通道，只对,失神小发作,有效。对其他类型癫痫无效。,副作用较少。,胃肠道反应,；,中枢神经系统症状,（,焦虑、抑郁、短暂的意识丧失、攻击行为、多动、精神不集中和幻,听,等,）；,偶见严重再障,致死,。,22,丙戊酸钠,广谱,，对各型癫痫有效。大发作，部分性发作，各种失神发作及肌阵挛性发作。多用于其他药物未能控制的顽固性癫痫。,失神小发作,：优于乙琥胺，但肝毒性大；,大发作：不及苯妥英钠和卡马西平；,复杂部分性发作：似卡马西平；,非典型小发作：不及氯硝西泮。,作用与应用,23,机制,1.,抑制,Na,+,通道，减弱,T,型,Ca,2+,电流，抑制起源于丘脑的3,Hz,异常放电。,2.,抑制,GABA,转氨酶和,琥珀酸,半,醛,脱,氢,酶,，,减少,GABA,代谢,；,提高谷氨,酸,脱羧酶活性，增,加,GABA,生成,；,增加脑内,GABA,含量,。,并能提高突触后膜对,GABA,的反应性，从而增强,GABA,能神经突触后抑制作用。,GLU,谷氨酸脱羧酶（,GAD,）,GABA,GABA,转氨酶（,GABAT,）,琥珀酸半醛,（,SSA,）,琥珀酸,琥珀酸半醛脱氢酶（,SSADH,）,24,不良反应,消化系统,、,中枢神经系统症状。,肝损害,，主要表现为天门冬氨酸氨基转移酶升高。 12 岁以下儿童多药合用易发生致死性肝损害,。,药物相互作用,提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血药浓度；苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平降低丙戊酸钠浓度。,25,1.,地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一,。静脉注射见效快，安全性较大。,2.,硝西泮：对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。,3.,氯硝西泮：失神小发作、肌阵挛发作、婴儿痉挛和不典型小发作为佳。,苯二氮卓类,26,新型抗癫痫药物,27,氟桂利嗪,:,钙通道拮抗剂,阻断,L,型和,T,型通道；阻断钠通道。,对局限性发作和大发作效果好。,半衰期长，,19-22,日。,常见不良反应是困倦和体重增加。,28,托吡酯,1.,新型（,1995,年）、广谱、强效。辅助治疗。,2.,抑制钠通道；加强,GABA,效应；阻断,NMDA,受体,3.,单纯部分性发作；复杂部分性发作；大发作。儿童难治性癫痫（,Lennox-Gastaut,综合症）疗效较好。,4.,中枢神经系统不良反应：头晕，共济失调，注意力损害。过敏反应。,5.,较少影响其他抗癫痫药的血药浓度。增加苯妥英钠浓度；苯妥英钠和卡马西平降低托吡酯浓度。,29,抗癫痫药物应用的一般原则,30,临床用药原则,根据发作类型选药,全身性发作 苯妥因钠、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥,失神性小发作 首选乙琥胺、次选氯硝西泮、或丙戊酸钠,单纯部分性发作首选卡马西平,复杂部分发作 苯妥因钠 卡马西平,肌阵挛发作首选丙戊酸钠,婴儿痉挛症 氯硝西泮,持续状态 地西泮,31,二、长期、规律用药,抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要,1,年，失神性发作,6,个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。,三、剂量个体化,抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔,1,周调整一次剂量。,32,四、关于停药换药,癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。,五、关于毒副作用,大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。,33,惊厥,：由于中枢神经过度兴奋所致的全身骨骼肌不自主地强直性收缩。,原因,：高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒；,药物,：,巴比妥类、水合氯醛、安定、 硫酸镁。,第二节 抗惊厥药,34,硫酸镁,作用和用途,im,、,iv,1.,中枢神经系统,抑制中枢,2.,抗惊厥作用,:,特异性竞争钙受点，, ACH,释放减少,-,肌肉松弛,各种原因惊厥,3.,心血管系统,:,抑制心脏，舒张外周血管平滑肌,可使血压下降。,用于：子痫、破伤风致的惊厥,高血压危象,口服导泄利胆,35,不良反应,过量,：中枢抑制、血压下降、死亡等,人工呼吸，IV,氯化钙、葡萄糖酸钙。,36,