孕激素的临床应用-课件

,Titelmasterformat durch Klicken bearbeiten,Textmasterformate durch Klicken bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,*,Titelmasterformat durch Klicken bearbeiten,Textmasterformate durch Klicken bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,*,孕激素的临床应用,山东大学齐鲁医院,1,孕激素的临床应用,一、内源性孕激素的来源,非孕期,颗粒黄体细胞,泡膜黄体细胞,孕期,妊娠黄体：妊娠早期,滋养层：孕,6,9,周后主要来自胎盘合体滋养细胞,2,一、内源性孕激素的来源非孕期2,二、孕激素的生理作用,主要作用：雌激素拮抗,使增殖期子宫内膜转化为分泌期,通过负反馈调节，影响垂体促性腺激素的分泌,维持妊娠,乳腺： 与雌激素协同促进乳房发育,其它作用,体温调节,水钠调节,3,二、孕激素的生理作用主要作用：雌激素拮抗3,基础体温、激素水平与子宫内膜,114 28,基础,体温,垂体,激素,卵巢,激素,卵巢,内膜,卵泡,黄体,雌激素,孕激素,FSH,LH,月经卵泡期排卵期黄体期月经,天数,4,基础体温、激素水平与子宫内膜114,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.,天然孕激素,天然存在,人工合成孕激素,结构,与孕酮或睾酮相关,三、孕激素的分类,17,-,羟基孕酮,19-,去甲睾酮,醋酸甲羟孕酮,(MPA),醋酸,甲地孕酮,醋酸环丙孕酮,甾烷,甲基,炔诺酮,诺孕酯,孕二烯酮,19-,去甲孕酮,曲美孕酮,雌烷,炔诺酮,=,醋酸,炔诺酮,(NETA),烯丙雌醇,黄体酮,逆转孕酮,地屈孕酮,孕激素,5,Schindler AE et al. Maturitas,孕激素制剂,种 类 性 能,制剂规格 作用持续时间,雌素活性 雄素活性 抗雌素 抗雄素,天然孕酮,黄体酮 针剂,10mg/,支,1,天,20mg/,支,微囊型孕酮 口服制剂,100mg/,片,1,天,效能为剂量的,1/10,孕酮衍生物,甲羟孕酮 片剂,2mg,100mg/,片,1-3,天,(,安宫黄体酮,),针剂,150mg 1-4,天,甲地孕酮 片剂,1mg/,片,1-3,天,(,妇宁片,),氯地孕酮 片剂,2mg/,片,6mg/,片,已酸孕酮 弱 弱 针剂,125mg/,支,10-14,天,醋酸环丙孕酮, 片剂,1mg/,片,19,去甲睾酮衍生物,炔诺酮 弱 片剂,0.625mg/,片,1-3,天,(,妇康片,),18,甲基炔诺酮 片剂,0.3mg/,片,1-3,天,异炔诺酮 片剂,2.5mg/,片,5mg/,片,1-3,天,6,孕激素制剂6,天然孕激素,生产,从山药或大豆中,提取薯蓣皂甙元,黄体酮,地屈孕酮,口服黄体酮,须微粒化后才可被生物利用,甾体负荷大,非-孕激素样代谢产物,嗜睡,地屈孕酮,口服低剂量生效,甾体负荷小,单一的孕激素效应,专利技术,九个步骤,九个月时间,花费昂贵,7,天然孕激素生产从山药或大豆中黄体酮地屈孕酮口服黄体酮地屈,孕激素的结构比较,黄体酮和地屈孕酮,Schindler et al Maturitas 46, Suppl. 1, 87, 2003,O,CH,3,H,CH,3,C,O,CH,3,O,H,CH,3,C,O,CH,3,CH,3,地屈孕酮,黄体酮,碳原子,6-7,之间多了一个双键,9,、,10,位碳原子上的氢原子和甲基与天然孕激素反向,8,孕激素的结构比较黄体酮和地屈孕酮Schindler,地屈孕酮,CH,3,CO,CH,3,CH,3,O,H,地屈孕酮与醋酸甲羟孕酮（,MPA,）比较,醋酸甲羟孕酮,(MPA),CH,3,CH,3,O,6,O,CO,OCOCH,3,CH,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.,9,地屈孕酮CH3COCH3CH3OH地屈孕酮与醋酸甲羟孕酮（,CH,3,O,?,10,O,OH,C,CH,地屈孕酮与炔诺酮比较,炔诺酮,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.,地屈孕酮,CH,3,CO,CH,3,CH,3,O,H,10,CH3O?10OOHCCH地屈孕酮与炔诺酮比较炔诺酮Sc,黄体酮和孕激素类药物的生物活性,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S/-S16,P:,孕激素活性,Anti-E:,抗雌激素活性,E:,雌激素活性,A:,雄激素活性,GlucoC:,糖皮质激素活性,Anti-MC:,抗盐皮质激素活性,11,黄体酮和孕激素类药物的生物活性Schindler AE e,各种孕激素的生物学活性比较,12,各种孕激素的生物学活性比较12,各种孕激素的生物学活性比较,13,各种孕激素的生物学活性比较13,非绝经期妇女子宫内膜分泌期观察到的理想形态学评分,总体形态学评分,不使用孕激素,炔诺酮,dl-,甲基炔诺酮,醋酸甲羟孕酮,地屈孕酮,孕酮,孕激素有效促使绝经期女性子宫内膜转入分泌期,14,非绝经期妇女子宫内膜分泌期观察到的理想形态学评分总体形态学评,达芙通用药后 子宫内膜形态图（,2,）,中晚分泌期 间质蜕膜样细胞,（,HE 200,倍）,15,达芙通用药后 子宫内膜形态图（2）中晚分泌期 间质蜕膜样细胞,达芙通用药后 子宫内膜形态图（,2,）,中晚分泌期 间质蜕膜样细胞,（,HE 200,倍）,16,达芙通用药后 子宫内膜形态图（2）中晚分泌期 间质蜕膜样细胞,King RJ, Whitehead MI,Fertil Steril. 1986 Dec;46(6):1062-6.,比较不同的口服孕激素促使子宫内膜达到分泌期的剂量,17,King RJ, Whitehead MI Fertil S,1. Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.2. Cagnacci A et al. Maturitas. 2004;48:456-462.,常用孕激素制剂的差异,18,1. Schindler AE et al. Maturit,地屈孕酮,药理学特征,20mg/d,不影响内源性血浆孕酮水平,Balasch J, Vanrell J, Rivera F et al. Fertil Steril 1980;34(1):21-23.,-8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16,20,15,10,5,0,时间（天数）,孕酮的血药浓度（,ng/ml,）,排卵,月经,达芙通,20mg/d,对照组,推荐剂量范围内，,不抑制女性排卵,无升,BBT,作用,19,地屈孕酮药理学特征Balasch J, Vanrell J,四、孕激素的基本用法,单孕激素,雌、孕激素序贯疗法,雌、孕激素联合周期法,雌、孕激素联合连续法,20,四、孕激素的基本用法 单孕激素20,各种,HT,方案的示意图,使用雌激素 使用孕激素,A,连续序贯法,B,周期序贯法,C,连续联合法,D,周期联合法,21,各种HT方案的示意图使用雌激素 使用孕激素A 连续序,五、孕激素的临床应用,功血,闭经,和,月经失调,黄体功能不足,痛经,子宫内膜增生症,及内膜息肉,先兆流产和习惯性流产,子宫内膜异位症,经前期综合征,辅助生殖治疗,围绝经期激素补充治疗,22,五、孕激素的临床应用 功血22,月经初潮后的最初,2,年,50-80%,为无排卵周期,部分排卵周期,排卵周期,围绝经期：,约,20,的绝经过渡期妇女出现无排卵功血。,Caruso-Nicoletti M et al. Ital J Ped 2003; 29:110-113.,无排卵型功血,青春期：,HPO,轴不成熟,围绝经期：,HPO,轴功能衰退,有排卵型功血,黄体功能不全,1.,功 血,23,月经初潮后的最初2年,50-80%为无排卵周期 ,无排卵功血的内膜特性,雌激素过度刺激，无孕激素拮抗,子宫内膜增殖,/,增生,雌激素的影响：子宫内膜血管增多，血管生成，前列腺素形成,缺少孕激素稳定和转化内膜的作用,溶酶体不稳定,内膜脆性增加,不规则脱落,A. Jakimiuk 12.ISGE Congress, 2006,24,无排卵功血的内膜特性雌激素过度刺激，无孕激素拮抗A. Jak,功血治疗,-,止血,内膜萎缩法（内膜,7mm,出血量大）,妇康片,:,止血效果好，但肝功影响大。,8,q12h-q8h,，血止后每三天递减（加用雌激素可减少妇康片用量）,MPA:,止血效果略逊妇康片，对肝功影响小。,6,10mg,，,q8h,，止血后递减,内膜脱落法（内膜,7mm,出血量大）25,功血治疗,-,调节周期,人工周期,雌、孕激素序贯疗法,后半周期,月经后半周期用孕激素,10,14,天（,MPA10mg/d,，达芙通,20mg/d,等）,26,功血治疗-调节周期人工周期26,使用地屈孕酮治疗月经周期不规则和功能失调性子宫出血,Tabaste JL et al. Rev Fr Gynecol Obstet 1984;79:19-25,地屈孕酮可有效缩短月经周期,27,使用地屈孕酮治疗月经周期不规则和功能失调性子宫出血Tabas,2.,闭经,28,2. 闭经28,后半周期疗法,序贯法调节周期,雌激素,21-22,天,孕激素末,10,天,3.,月经失调,E,P,P,29,后半周期疗法3.月经失调EPP29,特点：,-,保持正常月经周期,-,对青春期后,HPO,轴的发育成熟没有影响,-,不抑制排卵,-,对中枢无致热作用,-,无雄激素样作用,使用方法：,于月经周期第,11-25,天服用地屈孕酮，,每次服用,10mg,，每天,2,次,Data on file Clinical Expert Report 2001.,International SmPC Dydrogesterone, April 8, 2003.,地屈孕酮是青春期月经失调的理想制剂,30,特点： -保持正常月经周期Data on file,痛经,是由于分泌期子宫内膜合成的前列腺素,(PGF,2,),引起子宫肌层收缩而造成的,孕激素治疗,地屈孕酮,：通过降低前列腺素的合成率而发挥疗效。,于月经周期第,5-25,天服用,10mg/,次，,bid,，至少服用,3,个周期,Speroff L et al. Clinical Gyn Endo and Infert 1999; 6:566.,4.,痛经,31,痛经Speroff L et al. Clinica,基线,对照,测定,经血中的前列腺素含量,分别在,3,个对照周期和,6,个治疗周期（地屈孕酮,10mg x 2 /,天， 周期第,5-25,天）,采集,7,位痛经志愿者的血样,地屈孕酮治疗痛经的作用机制,Zahradnik HP. Fortschr Med 1984; 102(79):79-82.,0,10,20,30,40,50,基线时,使用地屈孕酮后,46.1 26.9,11.8 3.1*,* P0.05,经血中的,PGF,2,水平,(ug),32,基线对照, 测定经血中的前列腺素含量地屈孕酮治疗痛经的作用机,67,名青春期女性,(,平均年龄为,16.8,岁,),于月经周期第,5-25,天使用地屈孕酮,10mg/,次，,每天,2,次，共,6,个周期,结果,:,49% -,治疗,1,个周期后疼痛消除,31% -,治疗,1,个周期后疼痛减轻,93% -,治疗有效,(62/67,名患者,),地屈孕酮治疗青春期女性痛经,Ohlenroth G, Hatzmann W. Med Welt 1982; 33:645- 646.,33,67名青春期女性 (平均年龄为 16.8岁)地屈孕酮治疗青春,5.,子宫内膜增生症,简单型子宫内膜增生：,后半周期法,，,月经周期后半周期，用,10-14,天，连用,3,6,周期,MPA 10mg,，,qd,地屈孕酮,10mg Bid,复杂型子宫内膜增生：,全周期法，月经周期,5-25,天，连用,3,周期,MPA 10mg,20mg/d,地屈孕酮,10mg Bid,不典型子宫内膜增生,:,连续用药,MPA 20mg,40mg/d,连用,3,个月,乙酸孕酮,500mg/w,，连用,3,个月,氯地孕酮,2,4mg/d,，连用,3,个月,醋酸甲地孕酮分散片，,160mg/d,连用,3,个月,34,5.子宫内膜增生症简单型子宫内膜增生：后半周期法，月经周期后,6.,子宫内膜息肉,达芙通,后半周期法 月经周期中期后用药，,10mg Bid,14,天，,3,个月,全周期法 月经周期,5-25,天,10mg,，,Bid,，,3,个月,MPA,：,10mg,，,qd,，三个月复查,35,6. 子宫内膜息肉达芙通35,7.,先兆流产和习惯性流产,机理,调节内膜容受性,纠正黄体功能不足，降低妊娠早期的流产率,协助放松子宫平滑肌，降低子宫的敏感性，有利于妊娠的维持,达芙通：调节母体的免疫功能来发挥孕早期抗流产效应,1. Fanchin R, Righini C, Olivennes F et al. Hum Reprod 1998;13(7):1968-1974.,2. Hidalgo A, Suzano RC, Revuelta MP et al. Gen Pharmacol 1996;27(5):879-885.,36,7. 先兆流产和习惯性流产机理1. Fanchin R, R,血清孕激素水平与子宫内膜容受性保持一致,血清孕激素峰值出现在月经周期第,2024,天（或排卵后的,610,天），与种植窗完全吻合。,37,血清孕激素水平与子宫内膜容受性保持一致血清孕激素峰值出现在月,早孕丢失发生在黄体中晚期,通常在月经周期第,2024,天（或排卵后的,610,天），此时子宫内膜表现出最大的胚胎种植容受性。,38,早孕丢失发生在黄体中晚期通常在月经周期第2024天（或排卵,排斥,还是保护?,滋养层,发育中,的胚胎,母体血供,早孕胚胎,39,排斥 还是保护?滋养层发育中母体血供早孕胚胎39,母体的胚胎保护性免疫调节,Th1,Th2,蜕膜,NK,活性,不对称,ABs,保护性免疫调节,PV progesterone,Because of OHSS risks with HCG, IM progesterone seems to be the drug of choice,黄体期和孕早期黄体支持,55,目前常用治疗药物：55,用药方法,受精卵移植后开始使用,达芙通,10mg,，,Tid,黄体酮注射液,30,50mg,，,qd,，,im,黄体酮胶丸：,200mg, tid, po,56,用药方法受精卵移植后开始使用56,11.,达芙通用于激素补充治疗,芬吗通,1/10,17,E,2,1mg,地屈孕酮,10mg,14,28,17,E,2,2mg,地屈孕酮,10mg,14,28,芬吗通,2/10,地屈孕酮,5mg,1,28,57,11.达芙通用于激素补充治疗 芬吗通 1/1017E2,Stevenson J et al. Climacteric,2005; 8:352-359,芬吗通,1/10,、,芬吗通,2/10,和血脂代谢,研究设计,:,双盲，安慰剂对照，前瞻性，随机化,研究对象,:,绝经后妇女, N=579,治疗,:,安慰剂；,1,mg,雌二醇联合,5,或,10 mg,地屈孕酮,2 mg,雌二醇联合,10,或,20 mg,地屈孕酮,治疗时间,:,4,周为一个周期，共,26,个周期,58,Stevenson J et al. Climacteric,Stevenson J et al. Climacteric,2005; 8:352-359,芬吗通, 1/10 、,芬吗通, 2/10 和血脂代谢,安慰剂,(N=54),1/5mg (N=62),1/10mg (N=74),2/10mg (N=60),2/20mg (N=67),HDL,胆固醇增加,%,第,13,个周期,第,26,个周期,0,5,10,15,20,25,*,*,*,*,*,*,*,*,与安慰剂组相比，,p1,细胞凋亡,Franke HR, Vermes I. , Maturitas 2003; 46 S1:S55-S58.,60,甲羟炔诺酮雌二醇地诺孕素地屈孕酮黄体酮0.20.40.60.,IMS,最新指南,(2007,年,2,月,),：不同孕激素对乳腺癌的影响不同,“,与合成孕激素相比，,微粒化孕酮或地屈孕酮与雌激素（口服或皮下给药）联合用药治疗,4,年（甚至长达,8,年）后不增加甚至降低乳腺癌的风险”,Climacteric 2007, 10: 181-94,61,IMS最新指南(2007年2月)：不同孕激素对乳腺癌的影响,小结：达芙通,有良好的耐受性,不引起嗜睡,不给肝脏带来额外的负担,不会引起痤疮，脂溢性皮炎，脱发或多毛,62,小结：达芙通 有良好的耐受性不引起嗜睡62,小结：达芙通,有可靠的安全性,高度选择性，无雄激素或抗雄激素活性,推荐剂量，不影响排卵及后代的生育力,妊娠妇女服用没有明显风险,不影响糖代谢,不影响体重、血压、葡萄糖耐量或血脂比率,不增加血栓形成的风险,63,小结：达芙通 有可靠的安全性高度选择性，无雄激素或抗雄激素,小结：达芙通,有卓越的疗效,提高不孕症、先兆流产及习惯性流产的妊娠成功率,有效缓解痛经症状,继发性闭经患者可以引起撤药性出血,调节月经周期,明显缓解子宫内膜异位症症状,经前期综合症伴有月经过多及痛经时也有良好疗效,用于围绝经妇女激素补充安全性高,64,小结：达芙通 有卓越的疗效提高不孕症、先兆流产及习惯性流产,谢谢！,65,谢谢！65,