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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第十七章 抗生素,Antibiotics,1,第十七章 抗生素Antibiotics1,-,内酰胺类,四环素类,氨基糖甙类,大环内酯类,其它类,2,-内酰胺类2,-内酰胺抗生素,-Lactam Antibiotics,第一节,3,-内酰胺抗生素-Lactam Antibiotics第一,Cephalosporins,头孢菌素类,Penicillins,青霉素类,Classical -Lactam Antibiotics,4,CephalosporinsPenicillins青霉素类,分子内均含有四元的-内酰胺环，青霉素类母核由-内酰胺环与氢化噻唑环并合而成，而头孢菌素类母核则由-内酰胺环和氢化噻嗪环并合而成；,分子中均含有羧基，可与碱金属离子如钾、钠形成水溶性盐或与普鲁卡因等有机碱形成有机盐，使稳定性有所提高；,在-内酰胺环羰基的,-碳都有一个酰胺侧链；青霉素类在6位，而头孢菌素类在7位；,两个稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠；,分子中均含有多个不对称碳原子，如青霉素的2、5、6位和头孢菌素的6、7位，因而均具有旋光性。抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺侧链中的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。,5,分子内均含有四元的-内酰胺环，青霉素类母核由-内酰胺环与,Oxacephems,头霉素类,Monobactam,Carbapenem,碳青霉烯类,单环-内酰胺类,Nonclassical,-Lactam Antibiotics,6,OxacephemsMonobactamCarbapenem,-内酰胺类抗生素的作用机理是抑制粘肽转肽酶，从而抑制细菌细胞壁的合成。,细胞壁的作用是能抗御细胞内的高渗透压而保持其形态结构，且不受周围低渗环境的影响。,Mechanism of -Lactam Antibiotics,7,-内酰胺类抗生素的作用机理是抑制粘肽转肽酶，从而抑制细菌细,二、青霉素类,Penicillins,8,二、青霉素类 Penicillins 8,Benzylpenicillin,青霉素G,临床上常用其钠盐或钾盐（粉针剂）;,治疗G,+,菌感染的首选药物。,缺点：不能口服、易产生耐药性、抗菌谱窄、易过敏、化学性质不稳定等。,1、Natural,Penicillins,9,Benzylpenicillin青霉素G 临床上常用其钠盐或,Phenoxymethyl-penicillin,青霉素V,其抗菌谱和抗菌活性和青霉素G相似。,具有耐酸性，不易被胃酸破坏，因此可做成口服片剂。,10,Phenoxymethyl-penicillin青霉,胃酸的酸性很强，可导致侧链酰胺键的水解和,-,内酰胺环开环，而使青霉素失活。,为什么青霉素G不能口服？,11,胃酸的酸性很强，可导致侧链酰胺键的水解和-内酰胺环开环，而,在强酸条件下或氯化高汞的作用下，-内酰胺环发生裂解，生成青霉酸，青霉酸与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸，再分解为D-青霉胺和青霉醛。,12,在强酸条件下或氯化高汞的作用下，-内酰胺环发生裂解，生成青,在弱酸(pH=4)的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻-内酰胺环，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛。,13,在弱酸(pH=4)的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子,因为青霉素G对碱不稳定，在碱性条件下， -内酰胺环发生开环而失活。,为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针剂使用？,14,因为青霉素G对碱不稳定，在碱性条件下， -内酰胺环发生开环,在碱性条件下，碱性基团向-内酰胺环进攻，生成青霉酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。,15,在碱性条件下，碱性基团向-内酰胺环进攻，生成青霉酸，青霉酸,某些耐药的细菌能产生一种-内酰胺酶，这些酶能使-内酰胺环开环降解，失去抗菌活性。,细菌对青霉素产生耐药的主要原因是什么？,16,某些耐药的细菌能产生一种-内酰胺酶，这些酶能使-内酰胺环,在,-,内酰胺酶的作用下，酶中亲核性基团向,-,内酰胺环进攻，生成青霉酸。,17,在-内酰胺酶的作用下，酶中亲核性基团向-内酰胺环进攻，生,2、Semi-synthetic,Antibiotics,耐酸的半合成青霉素,耐酶的半合成青霉素,广谱的半合成青霉素,18,2、Semi-synthetic Antibiotics耐酸,为寻找耐酸青霉素提供了基本思想，即在6位酰胺基的,位引入,O,、,N,、,X,等电负性原子，从而合成了一系列耐酸的青霉素。,Design,principle of acid-resistant Penicillins,天然的青霉素,V,可以口服，不易被胃酸破坏。原因是其,6,位酰胺侧链上连有吸电子基，可阻碍电子转移，避免分子内重排，增加了对酸的稳定性 。,青霉素,V,19,为寻找耐酸青霉素提供了基本思想，即在6位酰胺基的,Design,principle of enzyme-resistant Penicillins,青霉素产生耐药性的原因之一是细菌产生的-内酰胺酶使青霉素发生分解而失效。,通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，可以阻止青霉素和-内酰胺酶的活性中心作用，同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转，迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性，从而保护了分子中的-内酰胺环。,20,Design principle of enzyme-res,第一个耐酶、耐酸的青霉素，抗菌作用也比较强。可口服和注射给药，但半衰期较短。,用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染。,苯唑西林,Oxacillin,21,第一个耐酶、耐酸的青霉素，抗菌作用也比较强。可口服和注射给药,Design,principle of broad-spectrum Penicillins,青霉素,N,对G,+,菌的作用低于青霉素,G,，但却对G,-,菌却显示较强的抑制作用。,分析原因是由于其侧链为亲水性。受之启发，合成一系列含有NH,2,，COOH，SO,3,H的侧链的半合成青霉素,。,22,Design principle of broad-spec,Ampicillin,氨苄西林,氨苄西林,为第一个广谱青霉素，对G,+,菌、 G,-,菌都有较强抑制作用。,虽然氨苄西林在酸性条件下稳定，但生物利用度低，所以做成氨苄西林钠注射剂在临床上使用。,为了改善口服吸收，提高生物利用度，运用前药设计方法，将其羧基酯化，得匹氨西林。,匹氨西林,Pivampicillin,23,Ampicillin氨苄西林氨苄西林为第一个广谱青霉素，对G,Amoxicillin,阿莫西林,对酸稳定，口服吸收好。,其,的抗菌谱和,氨苄西林,相同，临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。,24,Amoxicillin对酸稳定，口服吸收好。24,在氨苄西林的氨基上引入杂环取代的酰胺基时，由于能迅速穿透多种G,-,菌的细胞膜，作用强而迅速，抗菌谱更广，对绿脓杆菌的作用增强。,Piperacillin,哌拉西林,25,在氨苄西林的氨基上引入杂环取代的酰胺基时，由于能迅速穿透多种,Semi-synthetic methods for Penicillins,6-APA,是半合成青霉素的主要中间体。,以Penicillin G为原料，在偏碱性条件下经青霉素酰化酶进行酶解而得。,6-氨基青霉烷酸,6-APA,26,Semi-synthetic methods for Pen,酰氯法： 将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性或近中性条件下进行。该方法最常用。,酸酐法： 将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。,DCC法：直接将侧链酸和6-APA进行缩合，常以N，N-二环己碳亚胺(DCC)作为缩合剂。该法具有收率高和步骤短的特点。但成本高。,固相酶法： 将具有催化活性的酶固定在一定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合，此法工艺简单，收率高。,缩合方法,27,酰氯法： 将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性,三、头孢菌素类,Cephalosporins,28,三、头孢菌素类Cephalosporins28,1、Natural Cephalosporins,头孢菌素,C,抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性远低于其半合成头孢菌素，所以在临床上几乎没有应用。,Cephalosporin C,29,1、Natural Cephalosporins 头孢,头孢菌素,的母核是由,-内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成，与青霉素的四元并五元环稠和系统相比，其,-内酰胺环分子内张力较小，因此比青霉素稳定。,头孢菌素,的,-内酰胺环上的孤对电子与氢化噻嗪环中的双键形成共轭，,-内酰胺环趋于稳定，因此多数,头孢菌素类,抗生素具有耐酸的性质。,头孢菌素的,过敏反应发生率较低，且彼此不引起交叉过敏反应。,与青霉素比较,30,头孢菌素的母核是由-内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成，与青霉素,2、Semi-synthetic Cephalosporins,31,2、Semi-synthetic Cephalosporin,对G,+,作用强，对G,-,的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。,First generation of Semi-synthetic,Cephalosporins,头孢氨苄Cefalexin,口服吸收好，对G菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗。,32,对G+作用强，对G-的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药,在化学结构上与第一代头孢菌素没有明显的区别，对G,+,的抗菌效能与第一代相近或较低，而对G,-,的作用较第一代强。对多数,-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广。,Second generation of Semi-synthetic Cephalosporins,头孢呋辛Cefuroxime,对革兰氏阴性菌的活性较强，对,-内酰胺酶稳定，需注射给药。,33,在化学结构上与第一代头孢菌素没有明显的区别，对G+的抗菌效,第三代头孢菌素的侧链结构具有明显的特征，以2-氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基居多。由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体对多数,-内酰胺酶高度稳定性。,第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。,Third generation of Semi-synthetic Cephalosporins,34,第三代头孢菌素的侧链结构具有明显的特征，以2-氨基噻唑-,头孢噻肟,Cefotaxime,顺式的甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定性，2-氨基噻唑基团可以增加药物与青霉素结合蛋白亲和力，因此具有广谱、高效特点。,35,头孢噻肟 Cefotaxime顺式的甲氧肟基对-内酰胺酶有,头孢曲松,Ceftriaxone,头孢他啶,Ceftazidime,头孢克肟,Cefixime,头孢曲松的抗菌谱和Cefotaxime相似，需注射给药。,头孢他啶对G,-,菌的作用突出，对绿脓杆菌的作用比其它抗生素强。,头孢克肟对-内酰胺酶特别稳定，可口服。,36,头孢曲松Ceftriaxone 头孢他啶Cefta,3、SAR of Cephalosporins,7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对-内酰胺酶稳定性。,7位氢原子以甲氧基取代可增加-内酰胺环的稳定性。,环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。,3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。,37,3、SAR of Cephalosporins 7位酰胺基取,4、,Semi-synthetic methods for Cephalosporins,7-氨基头孢烷酸（,7-ACA,）和7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸,（7-ADCA）是,半合成头孢菌素的关键原料。,7-ACA,7-,ADCA,得到7-ACA和7-ADCA后，采用半合成青霉素类似的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，进行半合成头孢菌素的制备和生产。,38,4、 Semi-synthetic methods for,四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,Nonclassical -Lactam Antibiotics and -Lactamase Inhibitors,39,四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂39,1、,碳青霉烯类（Carbapenems）,沙纳霉素,(,硫霉素）,Thienamycin,抗菌谱较广，抗菌作用强，对-内酰胺酶也有较强的抑制作用。,缺点：化学结构不稳定，且,在体内易受肾脱氢肽酶的降解。,结构不稳定,40,1、碳青霉烯类（Carbapenems） 沙纳霉素(硫霉素,亚胺培南,Imipenem,为沙纳霉素的氨基上亚胺甲基取代的衍生物，化学稳定性增加，对大多数-内酰胺酶高度稳定。,抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。,41,亚胺培南Imipenem为沙纳霉素的氨基上亚胺甲基取代的衍生,2、,氧青霉素类,克拉维酸,Clavulanic Acid,第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂。,单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。,将克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂，称为奥格门汀，可使阿莫西林增效130倍，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。,42,2、氧青霉素类 克拉维酸Clavulanic Aci,3、,青霉烷砜类,舒巴坦,Sulbactam,为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂，抑酶活性比克拉维酸稍差。,与氨苄西林合用时，能显著提高抗菌活性。但不太稳定，极易破坏失效。,43,3、青霉烷砜类 舒巴坦Sulbactam为不可逆竞争性-,4、,单环-内酰胺类,氨曲南,Aztreonam,对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小；对各种-内酰胺酶稳定；耐受性好，副作用发生机会少。,未发生过敏性反应，而且与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉性过敏反应。,44,4、单环-内酰胺类 氨曲南Aztreonam对需氧的革兰,四环素类抗生素,第二节,Tetracycline Antibiotics,45,四环素类抗生素第二节Tetracycline Antibi,天然,Tetracycline Antibiotics,具有易产生耐药性，化学结构在酸、碱条件下不稳定等缺点。,1、Natural Tetracycline Antibiotics,46,天然Tetracycline Antibiotics,含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。,能和钙离子形成黄色的络合物沉积在骨骼和牙齿上，小儿服用后会发生牙齿变黄色（四环素牙），孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。,因此小儿和孕妇应慎用或禁用。,47,含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子,2、Semi-Synthetic Tetracycline Antibiotics,盐酸多西环素,Doxycycline,Hydrochloride,又称为盐酸脱氧土霉素、盐酸强力霉素。多西环素与土霉素的差别仅在6位除去羟基。,其稳定性、抗菌活性与药代动力学性质方面都比天然物有明显改善 。,48,2、Semi-Synthetic Tetracycline,氨基糖甙类抗生素,第三节,Aminoglycoside Antibiotics,49,氨基糖甙类抗生素第三节Aminoglycoside An,Aminoglycoside Antibiotics,的共性,都呈碱性。通常都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床 。,多为极性化合物。口服给药时在胃肠道很难被吸收。,很稳定。绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出。,毒性大。除肾毒性外，对第八对脑神经有毒性而引起失聪。,抗菌谱广。对需氧革兰阴性菌（包括铜绿假单胞杆菌）有强烈的抗菌作用，对革兰阳性菌也有抗菌作用，部分氨基糖苷类抗生素对耐酸性结核分枝杆菌也有抑制作用。,抗菌机制为抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。,耐药机制为通过产生灭活酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌活性，或通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。,50,Aminoglycoside Antibiotics的共性,链霉素,Streptomycin,链霉糖,第一个发现的氨基糖苷类抗生素。,对结核杆菌的抗菌作用很强，临床上用于治疗各种结核病。,缺点是易产生耐药性，对第八对脑神经有损害，另外对肾脏也有毒性。,51,链霉素Streptomycin 链霉糖 第一个发现的,由A、B、C组分组成的混合物，卡那霉素A是主要成分，临床上用其硫酸盐。为广谱抗生素，对革兰氏阴性杆菌、阳性菌和结核杆菌都有效。用于败血病、心内膜炎、呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等。,卡那霉素易产生耐药性。,卡那霉素,Kanamycin,52,由A、B、C组分组成的混合物，卡那霉素A是主要成分，临床上用,一些耐药菌会产生氨基糖苷钝化酶，使氨基糖苷类抗生素灭活。包括氨基糖苷磷酸转移酶,(APH),、氨基糖苷乙酰转移酶,(AAC),、氨基糖苷腺苷转移酶(,ANT),。这些酶的作用均使卡那霉素失去活性。,53,一些耐药菌会产生氨基糖苷钝化酶，使氨基糖苷类抗生,阿米卡星,Amikacin,为卡那霉素,A,的衍生物，引入了L(-)型4-氨基-2-羟基丁酰基。该基团的立体位阻大，降低了对钝化酶的结构适应性，对上述细菌所产生的各种转移酶都稳定。,不仅对卡那霉素敏感菌有效，对卡那霉素有耐药的绿脓杆菌、大肠杆菌和金葡菌均有显著作用。,54,阿米卡星Amikacin为卡那霉素A的衍生物，引入了L(-),大环内酯类抗生素,第四节,Macrolide Antibiotics,55,大环内酯类抗生素第四节Macrolide Antibio,其结构特征为分子中含有一个14元或16元环的内酯结构，通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。,化学性质不稳定，在酸性条件下易发生苷键的水解，遇碱内酯环则易破裂。,抗菌谱和抗菌活性相似，对革兰氏阳性菌和某些阴性菌、支原体等有较强的作用，特别是对-内酰胺抗生素无效的支原体、衣原体、弯曲菌等感染有特效。,毒性较低，无严重不良反应。,作用机理为抑制细菌的蛋白质合成。,细菌对该类药物产生耐药的主要原因是50S核糖体RNA的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化。与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性，但由于该类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系较为密切。,Macrolide Antibiotics,的共性,56,其结构特征为分子中含有一个14元或16元环的内酯结构，通,克拉定糖,红霉素,Erythromycin,红霉素对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数肠道革兰氏阴性杆菌则无活性。红霉素为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。,红霉素水溶性小，只能口服，但在胃酸中不稳定，易分解迅速失去活性。,57,克拉定糖 红霉素 Erythromycin 红霉素对各,红霉素,8,9-脱水-6,9-半缩酮,6,9-9,12-螺旋酮,58,红霉素 8,9-脱水-6,9-半缩酮 6,9-9,12-螺旋,针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改造。在红霉素在酸降解反应中，参与反应的基团有C-9酮，C-6羟基，C-12羟基和C-8氢，因此结构修饰主要在这些部位进行。,在八十年代初开发出了一批半合成红霉素衍生物。这些药物克服了对酸不稳定的缺陷，保持着良好的抗菌活性，改善了药代动力学性质。,59,针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改造。在红霉素在酸降解反,罗红霉素,Roxithromycin,为红霉素,C-9,肟的衍生物。对酸稳定；口服吸收迅速；其抗菌作用比红霉素强6倍；在组织中分布广，特别在肺组织中的浓度比较高；副作用小。,60,罗红霉素Roxithromycin 为红霉素 C-9肟,克拉霉素Clarithromycin,是对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物，能耐酸，血药浓度高而持久。对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有效，体内活性比红霉素强24倍，毒性低212倍，用量较红霉素小。,61,克拉霉素Clarithromycin 是对红霉素C,阿齐霉素Azithromycin,第一个含氮的15元环的大环内酯红霉素衍生物。,对酸的稳定性超过胃酸pH的300倍；具有独特的药代动力学性质，吸收后可被转运到感染部位，组织浓度高；在体内半衰期较长。,可用于多种病原微生物所致的感染特别是性传染疾病，如淋球菌等的感染。,62,阿齐霉素Azithromycin第一个含氮的15元环的,Miscellaneous Antibiotics,第五节 其他抗生素,63,Miscellaneous Antibiotics第五节,氯霉素,Chloramphenicol,于1947年由委内瑞拉链霉菌培养滤液中得到。确立分子结构后次年即用化学方法合成，并应用于临床。,抗菌谱广，对G,-,菌的抑制作用强于G,+,菌。临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等，对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。,长期和多次应用，可引起骨髓抑制，导致再生障碍性贫血。,64,氯霉素Chloramphenicol 于1947年,65,65,1、抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例药物。,2、简述青霉素对酸、碱、酶的不稳定性，试以反应式表示。,3、简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。,4、为什么青霉素G不能口服？而青霉素V却可以口服？ 为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？,思考题,66,1、抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例药物。思考题66,5、奥格门汀是由哪两种药物组成？说明两者合用起增效作用的原理。,6试比较头孢菌素与青霉素的结构特点和作用特点。,7、简述天然四环素类抗生素的不稳定性，并说明四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用的原因。,67,5、奥格门汀是由哪两种药物组成？说明两者合用起增效作用的原理,8、氨基糖苷类抗生素有哪些共性？为什么氨基糖甙类抗生素易产生耐药性？,9、为什么红霉素口服后生物利用度极低？,10、试从红霉素的不稳定性说明半合成红霉素药物的设计原理，并举出两例药物。,68,8、氨基糖苷类抗生素有哪些共性？为什么氨基糖甙类抗生素易产生,
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