侵袭性真菌感染课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2016/11/28,#,重症患者侵袭性肺部真菌感染,阜外医院 吴慧,重症患者侵袭性肺部真菌感染阜外医院 吴慧,1,医学真菌分类,医学真菌,酵母菌,霉菌,双相真菌,皮肤癣菌,一类特殊的致病真菌，在不同的温度条件下可产生不同的形态学特征，如在人体内部寄生或在,37,度条件下产生酵母，而在室温条件下则产生霉菌,医学真菌分类医学真菌酵母菌霉菌双相真菌皮肤癣菌一类特殊的致病,2,重要医学酵母菌分类,条件致病酵母菌,念珠菌属,非念珠菌属,白念珠菌,非白念珠菌,隐球菌属,毛孢子菌属,克柔念珠菌,光滑念珠菌,其它念珠菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,季也蒙念珠菌,葡萄牙念珠菌,酵母属,红酵母属,重要医学酵母菌分类条件致病酵母菌念珠菌属非念珠菌属白念珠菌非,3,各种念珠菌感染所占比例,各种念珠菌感染所占比例,4,医学重要的霉菌分类,霉菌,曲霉属,非曲霉属,烟曲霉,非烟曲霉,黄曲霉,黑曲霉,土曲霉,构巢曲霉,镰刀菌属,暗色孢霉,赛多孢属,接合菌,链格孢霉属,双极菌属,万氏霉属,弯孢属,茄病镰刀菌,尖孢镰刀菌,尖端赛多孢,多育赛多孢,根霉属,毛霉属,根毛霉属,梨头霉属,小克银汉霉属,杂色曲霉,医学重要的霉菌分类霉菌曲霉属非曲霉属烟曲霉非烟曲霉黄曲霉黑曲,5,致病性真菌（传染性真菌）,属原发性病原菌，常导致原发性外源性真菌感染，可侵袭免疫功能正常的宿主，免疫功能正常的患者易致全身播散。病原性真菌主要有：组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足藓菌和孢子丝菌等。,条件致病性真菌（机会性真菌）,如念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属、毛霉菌属、青霉属、根霉属、犁头霉属、镰刀霉及肺孢子菌等。多为腐生菌或植物致病菌，对人体的病原性弱，但在宿主存在真菌感染的易患因素时，可导致深部真菌感染。,致病性、条件致病性真菌：,致病性真菌（传染性真菌）致病性、条件致病性真菌：,6,浅部真菌感染,真菌仅侵犯表皮的角质层、毛发和甲板,深部真菌感染,真菌侵入内脏、血液、黏膜或表皮角质层以下深部皮肤结构引起的感染，包括局限性的单一器官感染,(,如肺念珠菌病、上颌窦曲霉病等,),和,2,个及以上器官,(,组织,),受侵犯的系统性真菌感染,(,如播散性念珠菌病、真菌血行感染等,),浅、深部真菌感染：,浅部真菌感染浅、深部真菌感染：,7,深部真菌感染的早期诊断困难：,症,状和体,征无特,异性,，易,被原发病或已存在的细,菌感,染所掩盖,。,感,染部位的影像学改变呈多形性，尽管高分辨薄层,CT,给临床以提示，但有一定的局限性,。,病,原体检测不敏感，传统的真菌培养阳性率较低，而有时对阳性培养结果（如标本来自开放部位）难以判断是污染、定植还是侵袭,。,尽,管生化和分子技术为快速诊断开拓了广阔的空间，但用于早期临床诊断仍需进一步验证其敏感性和特异性。,深部真菌感染的早期诊断困难：症状和体征无特异性，易被原发,8,流行病学资料,医院感染中细菌感染,67,，真菌感染,23,肺部真菌感染占深部真菌感染的,60,以上，发生率仍不断增加,我国以白念和曲霉菌肺部感染多见 ，分别占,91.4%,和,5.9%,白念为主，呈下降趋势,念珠菌占第一位,非白念次之，呈上升趋势,曲霉及隐球菌占第二位,病死率,50-88,30-60%/58-90%,耐氟康唑、二性霉素,B,的菌株有增加趋势。,流行病学资料,9,主要致病菌为：,念珠菌,-,支气管,-,肺念珠菌病,曲霉菌,-,侵袭性肺曲霉病,隐球菌,-,肺隐球菌病,接合菌,-,肺毛霉病,肺孢子菌：,肺孢子虫或卡氏肺囊虫，已从原虫类划归为真菌类,肺孢子菌肺炎,主要致病菌为：念珠菌-支气管-肺念珠菌病,10,危险因素,ICU,患者病情危重、复杂,广,谱抗生素使用,侵入性监测和治疗手段的广泛应用（置管、胃肠外营养、肾替代治疗等）,合并糖尿病、,COPD,、肿瘤等基础疾病,使,用植入性人工装,置,ICU,停留时间延长,免疫抑制剂治疗,（,糖皮质激,素,、化疗药物、免疫调节剂）,危险因素ICU患者病情危重、复杂,11,IPFI,的诊,断要素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,临床诊断,IPFI,时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。,IPFI的诊断要素宿主因素临床特征微生物学检查组织病理学,12,宿主因素,发,病危险因,素：,外周血,WBC10 d,；,体温,38,或, 96 h,，经积极的抗生素治疗无效,；,具,有肺部感染的症状及体征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难及肺部啰音或胸膜摩擦音等体征,；,影,像学检查可见除主要临床特征之外的、新的非特异性肺部浸润影。,临床特征：持续发热 96 h，经积极的抗生素治疗无效；,14,微生物学检查,气,管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续,2,次分离到同种真菌,；,支,气管肺泡灌洗液,(BALF),经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性,；,合,格痰液或,BALF,直接镜检或培养发现新生隐球菌,；,支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；,乳,胶凝集法检 测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果,；,血清真菌细胞壁成份,1,3-,-D-,葡聚糖抗原检测,(G,试验,),连续,2,次阳性,；,血清曲霉菌半,乳甘露聚糖抗原检测,(GM,试验,),连续,2,次阳性。,微生物学检查气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养,15,G,试验和,GM,试验的诊断意义,G试验和GM试验的诊断意义,16,组,织病理,学,酵母菌,肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。,霉,菌：,肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳,性。,肺,孢子菌,肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。,组织病理学酵母菌,17,宿主因素,临床特征,微生物学,组织病理学,确诊,临床诊断,拟诊,诊断,IPFI,的三个级别,宿主因素 临床特征 微生物学 组织病理学 确诊 临床,18,一、支,气管,-,肺念珠菌病,白念珠菌感染应用氟康唑，参考病情严重程度确定剂量。,亦可选择伊曲康唑、两性霉素,B,（或含脂制剂）、卡泊芬,净、,伏立康唑。,目前非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势，实验室在培养分离出念珠菌后应鉴定出菌种。,疗,程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。,一、支气管-肺念珠菌病白念珠菌感染应用氟康唑，参考病情严重程,19,各种念珠菌感染的推荐治疗用药,菌种,推荐药物,白念珠菌,氟康唑、伊曲康唑、两性霉素,B,、卡泊芬净,光滑念珠菌,两性霉素,B,、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑,*,、氟康唑,*,近平滑念珠菌,氟康唑、伊曲康唑、两性霉素,B,、伏立康唑、卡泊芬净,热带念珠菌,氟康唑、伊曲康唑、两性霉素,B,、伏立康唑、卡泊芬净,克柔念珠菌,卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑,*,、两性霉素,B,季也蒙念珠菌,氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净,葡萄牙念珠菌,氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净,各种念珠菌感染的推荐治疗用药菌种推荐药物白念珠菌氟康唑、伊曲,20,播散性念珠菌病的治疗策略,Spellberg et al. Clin Infect Dis 2006; 42:244-251,侵袭性念珠菌病,确诊,/,拟诊,否,氟康唑,棘白菌素类,脂质体两性霉素,B,伏立康唑,光滑念珠菌,克柔念珠菌,（的风险）,?,否,血液动力学不稳定,?,是,是,光滑念珠菌感染危险因素,HIV,感染、,糖尿病,、长时间住院、手术、导尿、静脉留置导管以及先前使用过抗生素或氟康唑,播散性念珠菌病的治疗策略Spellberg et al.,21,二、侵,袭性肺曲霉病,致病性曲霉的种群主要包括烟曲霉，黄曲霉，土曲霉等。,传统治疗为两性霉素,B,。,目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。,必要时可联合,2,种不同类型的抗真菌药物治疗。,二、侵袭性肺曲霉病致病性曲霉的种群主要包括烟曲霉，黄曲霉，土,22,气道曲霉菌分离阳性提示真菌感染的概率,粒,细胞缺乏患者,72,实,体器官移植患者,58,危,重症患者,28,无,经典高危因素患者,12,气道曲霉菌分离阳性提示真菌感染的概率粒细胞缺乏患者72,23,三、肺,隐球菌病,健康人对该菌有免疫力,当机体抵抗力降低时，病原菌易于侵入人体致病。该菌最常侵犯中枢神经系统，也可引起严重的肺部病变，其主要感染途径为呼吸道。隐球菌病好发于,AIDS,、糖尿病、晚期肿瘤、,SLE,、器官移植等患者。,播,散型肺隐球菌病或病变虽然局限，但宿主存在免疫损害时，推荐两性霉素,B,联合氟胞嘧啶或氟康唑治,疗,三、肺隐球菌病健康人对该菌有免疫力, 当机体抵抗力降低时，病,24,四、肺,毛霉病,接合菌引起的接合菌病中毛霉目所致感染最为常见，又称毛霉病。其发病有多种易感因素，如高血糖、代谢性酸中毒、大剂量应用皮质类固醇激素、白细胞减少等。大多数患者通过吸入空气中毛霉孢子而感染，其次是食入或外伤致病，肺和鼻窦最常受累。,目,前惟一有效的治疗是两性霉素,B,联合氟胞嘧啶。,控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减少对肺毛霉病的治疗十分重要。,对于肺部局限性病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗,。,四、肺毛霉病 接合菌引起的接合菌病中毛霉目所致感染最为常见，,25,卡氏肺孢子菌,(Pneumocystis carinii, Pc),主要引起肺部感染，称为卡氏肺孢子虫肺炎又称肺孢子虫病。主要见于艾滋病和免疫功能受损患者。,五、肺孢子菌肺炎,卡氏肺孢子菌(Pneumocystis carinii, P,26,常,见抗真菌药物特点,（一）多烯类 ：,1,、两性霉素,B,2,、两性霉素,B,含脂制剂,（二）唑类：,1,、氟康唑,2,、伊曲康唑,3,、伏立康唑,（三）棘白菌素类：,1,、卡泊芬净,2,、米卡芬净,（四,）嘧啶类：,5-,氟,胞嘧,啶,常见抗真菌药物特点（一）多烯类 ：,27,各类抗真菌药作用机制及位点,米卡芬净,卡泊芬净,阻断细胞,1,3-D-,葡聚糖的合成,两性霉素,B,与细胞膜上的麦角醇结合，,破坏细胞膜通透性,伏立康唑,伊曲康唑 酮康唑,氟康唑,选择性阻断真菌甾醇,14-,去甲,基酶,，,阻断细胞麦,角醇的合成,5-FC,阻止,DNA,和蛋白质的合成,核酸合成,DNA,合成,羊毛甾醇,麦角醇,RNA,合成,蛋白质合成,细胞壁,细胞膜,各类抗真菌药作用机制及位点米卡芬净两性霉素B 伏立康唑 5-,28,抗菌谱广，几乎对所有真菌有效，较少耐药。,人体内的肾小管细胞和红细胞的膜上有类固醇，故两性霉素,B,易引起肾损伤和红细胞损伤。,口服和肌内注射难吸收，且局部刺激性大，临床采用缓慢静脉滴注给药，,0.5-1mg/kg/d,，药毒性很大，初次注射：寒战、呕吐、体温升高、静脉炎；过快可致惊厥、心律失常；,肝脏代谢为主，血透不能清除。,含脂制剂：目前有,3,种制剂，两性霉素,B,脂质复合体（,ABLC,），两性霉素,B,胶质分散体 （,ABCD,）和两性霉素,B,脂质体（,L-AmB,），因其分布更集中于单核,-,吞噬细胞系统如肝、脾和肺组织，减少了在肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉素,B,去氧胆酸盐降低。抗真菌谱同上,采用脂质体技术制备，价格较昂贵。,多烯类,两性霉素,B,抗菌谱广，几乎对所有真菌有效，较少耐药。多烯类两性霉素B,29,氟康唑,主要用于念珠菌及隐球菌感染，,治疗,400-800 mg/d,， 预防,50-200mg/d,，疗程不宜超过,2-3,周，长期治疗者注意肝功能，血中药物可经透析清除。,伊曲康唑,主要用于曲霉、念珠菌、隐球菌和组织胞浆菌等感染，静脉滴注，第,1-2,天,200mg,bid,；第,3-14,天,200mg,qd,；之后序贯使用口服液，,200mg,bid,。也需监测肝功能。,伏立康唑,主要用于免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉病、由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉菌引起的感染，负荷剂量：静脉,6mg/kg,bid,一天，维持剂量：静脉,4 mg/kg,qd,。,唑类,氟康唑主要用于念珠菌及隐球菌感染， 治疗400-800 mg,30,卡泊芬净,主要用于发热性中性粒细胞减少患者疑似真菌感染的经验性治疗，及侵袭性念珠菌病、其他疗法难控制或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。首日给予一次,70mg,负荷剂量,随后,50mg/d,的剂量维持,.,米卡芬净,对念珠菌属和曲霉菌属引起的深部真菌感染有广谱抗菌作用，对耐唑类药物的白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌和其他念珠菌均有良好的抗菌活性，但不能抑制新型隐球菌、毛孢子菌属、镰孢属或结合菌，主要的不良反应是肝功能异常,推荐剂量为,150mg/d,。,棘白菌素类,卡泊芬净主要用于发热性中性粒细胞减少患者疑似真菌感染的经验性,31,对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌具有较高抗菌活性；易耐药，少单用；,结构与尿嘧啶相似，替代尿嘧啶参与真菌的核酸代谢，从而干扰,DNA,和,RNA,的合成。,口服吸收迅速；,肾损伤、致畸、骨髓抑制；,肾脏代谢为主，可经血透析出。,嘧啶类,5-,氟胞嘧啶,对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌具有较高抗菌活性；易耐药，少,32,疗效,治,疗失败机率：,侵袭性念珠菌感染,20%-60%,侵袭性曲霉菌感染,40%-70%,我,们的直接反应：耐药？抗菌谱不能覆盖？换药？加药？,事实：更多的因素导致,了治,疗失败宿主基础疾病和,/,或免疫状态、药代,/,药效学、诊断等,疗效治疗失败机率：,33,侵袭性真菌病对于临床医生是一项重大、严峻的考验诊断、治疗,目前尚无单一的临床证据能可靠地用于诊断，诊断需综合分析多项临床线索,危重症患者诊断不宜控制太严，应及时治疗，反之则不宜无限扩大化,总结,侵袭性真菌病对于临床医生是一项重大、严峻的考验诊断、治疗,34,35,