毒理学基础第三章第六节毒物动力学课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,概述,1. 定义,：毒物动力学是以速率论的观点出发，用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学规律。,教材34页,概述1. 定义：毒物动力学是以速率论的观点出发，用数学模型分,1,毒物动力学,（,toxicokinetics）,是研究机体对化学毒物的作用（,ADME,过程）和靶器官中化学毒物或其,活性代谢物的量,。,毒物效应动力学,（,toxicodynamics）,研究在靶器官中化学毒物或其活性代谢物与大分子（靶分子）的作用，及其所引起的局部的或整体的,毒性效应,。,毒物动力学（toxicokinetics）是研究机体对化学毒,2,概述,2. 目的,：,有助于毒理学研究的设计（如剂量和染毒途径）；,通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研究，解释毒作用机制；,确定有关剂量、分布、代谢和消除的参数，用以进行对人的危险性评价。,教材34页,概述2. 目的：教材34页,3,一、经典毒物动力学,经典动力学基本理论是,速率论,和,房室模型,。,教材35页,毒物动力学,研究的核心问题是,时间与毒物水平的关系,时量曲线,一、经典毒物动力学经典动力学基本理论是速率论和房室模型。 教,4,房室模型,（,compartment model）,是用来描述毒物在体内的分布情况，房室模型是假设机体象房室，毒物进入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为,一室开放模型,、,二室开放模型,或,多室开放模型,。,化学毒物内转运的速率过程分为,一级,、,零级,和,非线性。,房室模型（compartment model）是用来描述毒物,5,（一）时量曲线,血浆毒物浓度随时间变化的动态过程，可用时量关系来表示。在染毒后不同时间来血样，测定血毒物浓度，以血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物浓度时间曲线,（,concentration,time curve,）,，,简称时量曲线,。,时量曲线实际上是,吸收、分布速率和消除速率,的代数值。,（一）时量曲线 血浆毒物浓度随时间变化的动态,6,非静注染毒的时量曲线可分为三个期：,潜伏期 （,latent period ),持续期 (,persistent period ),残留期,(,residual period ),非静注染毒的时量曲线可分为三个期：潜伏期 （latent,7,静注染毒的时量曲线,一般无潜伏期。,血毒物浓度,静注染毒的时量曲线一般无潜伏期。 血毒物浓度,8,（二）毒物动力学参数及其概念,1,. 消除半减期,（,t,1/2,）,指体内血毒物浓度下降一半所需的时间，它是表示毒物,消除速度,的参数。（,单位：,min、hr、d,）,t,1/2,短，说明毒物消除迅速，不易蓄积中毒。,（二）毒物动力学参数及其概念 1. 消除半减期（t1/2,9,2.,曲线下面积,（,area under curve，AUC）,指时量曲线下覆盖的总面积，或指毒物从在血浆中出现至完全消除为止这一过程内曲线下覆盖的总面积。是反应机体消除能力大小的参数。,（单位为,mg L h,-1,）,2. 曲线下面积（area under curve，,10,3.,表观分布容积,（,apparent volume of distribution，V,d,）,指在体内达到动态平衡时，根据体内毒物量,（,D）,与血毒物浓度,（,C）,的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积，（单位用,L,或,Lkg,表示）。,VdD（,体内毒物量）,C（,血毒物浓度），,VdD,0,（,静注毒物量）,C,0,（,零时毒物浓度）,3. 表观分布容积（apparent volum,11,4.,消除速率常数,（,elimination constant,，,K,e,）,表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被消除的百分率表示（单位为,h,-1,）,。,K,e,值大，说明消除速率快。,4. 消除速率常数（elimination co,12,5.,清除率,（,clearance，CL）,清除率是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即单位时间血中毒物清除量，单位为,L/h,或,L/(hkg)。,按清除途径不同，可有肾清除率（,CL,r,）、,肝清除率（,CL,h,）。,血浆清除率则是肾和肝清除率的总和。,CL,V,d,K,e,或,CL,D,AUC,5. 清除率（clearance，CL）CLV,13,6.,生物利用度,（,bioavailability，F）,又称生物有效度。是指毒物被机体吸收利用的程度。经口生物利用度指经口染毒的,AUC,与该毒物静注后的,AUC,的比值，以经口吸收百分率表示,。,F,（,AUC,po,AUC,iv,）,100,6. 生物利用度（bioavailability,14,7.,吸收速率常数,（,absorption constant，K,a,）,峰浓度,（,peak concentration，C,m,）,峰时间,（,peak time，T,m,）,均表示毒物吸收程度和特点。,7. 吸收速率常数（absorption con,15,8.,房室概念,房室模型是按照动力学的特点将机体分为若干部分，每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内的分布状态，并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。,8. 房室概念,16,参数,缩写,公式,单位,代表意义,消除半减期,t,1/2,min,、,h,、,d,毒物消除速度,曲线下面积,area under curve,AUC,mg/L.hr,-1,机体对毒物吸收程度和速度,表观分布容积,apparent volume of distribution,V,d,V,d,D,C,或,V,d,D,0,C,0,L,或,L,kg,毒物分布情况,消除速率常数,elimination constant,K,e,毒物消除快慢,清除率,clearance,CL,CL,V,d,K,e,或,CL,D,AUC,L/h,或,L/(h,kg),单位时间毒物消除的量,生物利用度,bioavailability,F,F,（,AUCpo,AUCiv,）,100,机体吸收毒物程度,吸收速率常数,absorption constant,峰浓度,peak concentration,峰时间,peak time,K,a,C,m,T,m,机体对毒物吸收程度,t,1/2,=0.693/K,e,AUC=C,0,/K,e,参数缩写公式单位代表意义消除半减期t1/2min、h、d毒物,17,（三,）,速率论（,rate theory）,1.一级速率过程,（,first order kinetics）,概念：指毒物在机体内某一瞬间的变化速率与其瞬间含量的一次方呈正比。,（三）速率论（rate theory）1.一级速率过程（fi,18,公式：,dc/dt=-KeC,dc/dt,为毒物浓度随时间的变化率,Ke,为速率常数,C,为体内毒物浓度,多数毒物在体内过程符合一级速率过程。,公式： dc/dt=-KeC,19,特点,*,：,毒物任何时间的消除速率与毒物该时间在体内的量,成正比,。,血浆浓度的,对数值,对时间作图可得一直线。,毒物的,半减期恒定,，不因毒物本身数量、染毒途径或方式而发生变化。,血浆和其他组织的毒物浓度以单位时间某恒定分值减少，即,恒比衰减,。,特点*：,20,2.,零级速率过程,(,zero order kinetics ),概念：,当化合物的量超过机体的转运能力时，它们的转运速度与其本身数量无关，即转运速度与化合物数量的零次方呈正比。,2. 零级速率过程( zero order kinetics,21,公式,：,dc/dt=-Ke,说明毒物在体内随时间变化速率过程与毒物浓度无关。,公式： dc/dt=-Ke,22,特点,*,：,血浆浓度对时间作为为,一直线,；,毒物在任何时间的,消除速率是一常数,，为,恒量衰减,，半减期与体内毒物量无关；,毒物半减期随初始浓度或剂量增加而增加。,特点*：,23,3. 非线性动力学,（,non-linear toxical kinetics）,非线性动力学是指外源化学物剂量较大，化学物在体内的某些过程不符合线性速度过程的要求，存在明显的,非线性特征,。当血毒物浓度很高时，毒物消除慢、血毒物浓度的变化相当于零级，为非线性动力学过程；当血毒物浓度较低时转为线性动力学过程。,3. 非线性动力学（non-linear toxical k,24,具有非线性动力学特征的毒物，在重复染毒时血毒物浓度的增加与剂量增加不成正比关系，剂量增加，会使稳态血毒物浓度的增加超过按比例的增加量，毒性效应增强。,具有非线性动力学特征的毒物，在重复染毒时血毒物浓度的增,25,(四)房室模型,（,compartment model）,是按照动力学的特点将机体分为若干部分，每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内的分布状态，并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。,(四)房室模型（compartment model）,26,说明：房室不是具备解剖学位置或生理学功能的概念。是指在动力学上相互之间难以区分，转运、转化性能相近的组织、器官和体液。凡是转运、转化相似者均可以视为一个房室。,由于分布速率的快慢，可分为,一室开放模型,、,二室开放模型,或,多室开放模型,。,说明：房室不是具备解剖学位置或生理学功能的概念。是,27,当毒物吸收入血循环后，立即均匀分布到全身体液和各组织器官中，迅速达到动态平衡，,将整个机体视为一个房室，,称为一室开放模型,。,以一室模型处置的化学毒物从机体消除通常符合一级,动力学,。,1.,一室开放模型,（,open one compartment model,）,当毒物吸收入血循环后，立即均匀分布到全身体,28,一室开放模型时量曲线：,一室开放模型时量曲线：,29,2,.,二室开放模型,（,open two compartment model,）,当毒物在体内组织器官中分布速率不同，毒物先进入中央室，然后较缓慢地进入周边室。中央室和周边室之间的转运是可逆的，达到动态平衡时，,两室间的转运速率相等。,2. 二室开放模型（open two compartment,30,二室开放模型时量曲线,iv：,时量曲线在半对数坐标上表现为二项指数衰减曲线。,前段下降迅速，反应毒物从中央室向周边室分布过程，称为分布相、快相；后段曲线下降趋缓，反应毒物消除过程，称为消除相或慢相。,二室开放模型时量曲线,31,非,iv：,分布相可部分或全部被上升趋势的吸收相遮盖，此时与一房室曲线类似。,非iv：分布相可部分或全部被上升趋势的吸收相遮盖，此时与一,32,多房室,模型由一个中央室和若干个周边室相互连接而成。,中央室,多由血液及供血丰富、血流通畅的组织、脏器组成，如细胞外液、心、肝、肾、腺体等。,周边室,则由供血量少、血流缓慢或化学物不易通过的脏器如静止状态的肌肉、脂肪、骨、皮肤。,多房室模型由一个中央室和若干个周边室相互连接而成。,33,封闭式模型,如化学物进入机体后仅在各房室间转运、而从不从机体排泄或代谢转化的，称为封闭式模型,开放式模型,如毒物以各种途径、不可逆地从机体排泄或经历代谢过程的，称为开放式模型，大多数毒物符合开放式模型。,封闭式模型,34,（五,）,多次染毒的时量曲线,（五）多次染毒的时量曲线,35,一次接触毒物，每经过一个半减期，体内毒物量下降至原有量的一半，经5个,t,1/2,可消除96%以上，可认为是基本消除；每隔一个半减期染毒一次，约5个半减期可达到稳态浓度。,一次接触毒物，每经过一个半减期，体内毒物量下降至原有量的一半,36,二、生理毒物动力学模型,教材39页,physiological toxicokinetics,；,physiologically based toxicokinetics,，,PBTK,房室模型的缺点: 组成模型的基本单位“房室”，仅仅是一个数学上的抽象概念，缺乏实际的解剖学、生理学意义。,生理毒物动力学模型基于以下的思路：,毒物的理化性质；机体的生理、生化状态。,二、生理毒物动力学模型教材39页physiological,37,以“生理学室”代替经典模型中的隔室，这些“生理学室”分别代表与毒物体内分布有关系的单个或多个脏器、组织或体液。,房室之间经体液循环联系。,根据质量平衡关系，按模型建立速度方程，对方程进行求解，得出各个组织或器官的毒物浓度与时间的关系。,以“生理学室”代替经典模型中的隔室，这些“生理学室,38,将毒物体内过程同一些生理、生化参数之,间建立数学联系，有助于阐明毒物体内过程。,预测在靶组织中毒物原型或其活性代谢物的剂量。,将毒物体内过程同一些生理、生化参数之,39,三、毒物动力学试验设计,1.实验动物：较大动物，两种以上动物,2.毒物,3.剂量水平,4.染毒途径,5.样品采集,6.测定分析,三、毒物动力学试验设计,40,毒物动力学,时量曲线,毒物动力学参数各自代表意义,一级消除动力学特征,零级消除动力学特征,房室模型,复习,毒物动力学复习,41,毒理学基础第三章第六节毒物动力学课件,42,毒理学基础第三章第六节毒物动力学课件,43,