他汀类药物与肝脏安全性的评价课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,精品课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,精品课件,*,正确看待他汀肝脏安全性,他汀肝脏安全性的评价,精品课件,正确看待他汀肝脏安全性 他汀肝脏安全性,他汀与肝脏,他汀治疗期间出现肝酶异常,?,慢性肝病患者能否安全使用他汀？,NAFLD,患者使用他汀有无益处？,1987,年起用于临床，目前至少,6,个品种，处方量很大，旨在防范心脑血管事件,精品课件,他汀与肝脏他汀治疗期间出现肝酶异常?1987年起用于临床，目,肝功能化验单,代号,检验项目,结果,参考值,ALT,*,谷丙转氨酶,80,5-40 U/L,AST,*,谷草转氨酶,70,8-40 U/L,S/L,谷草,/,谷丙,1.07,TBIL,总胆红素,22.6,5-20 mmol/L,DBIL,直接胆红素,4.7,1.7-10 mmol/L,D/T,D/T,0.21,TP,总蛋白,75.3,56-82 g/L,ALB,白蛋白,50.1,36-55 g/L,GLO,球蛋白,25.2,20-35 g/L,A/G,白球比,1.99,1.1-2.5,GGT,*,谷氨酰氨基转移酶,17.0,10-50 U/L,ALP,*,碱性磷酸酶,101.0,35-115 U/L,PALB,前白蛋白,216,200-400 mg/L,TBA,总胆汁酸,9.1,0-10 mmol/L,CHE,胆碱脂酶,6654,4000-13000 U/L,精品课件,肝功能化验单代号检验项目结果参考值ALT*谷丙转氨酶805,诊断策略,病情评估,是否一过性转氨酶升高,?,是否肝源性转氨酶异常,?,是否合并肝功能不全症象,?,原因分析,他汀药物相关肝脏损害？,肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？,胆胰疾病急性发作？,病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？,精品课件,诊断策略病情评估原因分析精品课件,非肝源性转氨酶升高,心肌损害、肺栓塞,溶血、再障,肌肉疾病,皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎,甲状腺疾病,剧烈运动,巨,-AST,血症,特点：,AST,升高为主，,AST/ALT1,，通常,5xULN,，否则考虑肝脏累及，,通常合并,LDH,、,CK,等酶学改变,精品课件,非肝源性转氨酶升高心肌损害、肺栓塞精品课件,孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害,Isolated elevations of aminotransferases in the absence of increased bilirubin levels have not been linked clinically or histologically with evidence of acute or chronic liver injury.,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C),精品课件,孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害Isolated eleva,肝炎和肝功能不全症象,临床表现,：纳差、乏力、腹胀、恶心、吐泻，黄疸、肝脏肿大，甚至出现神经精神症状,实验室检查,：肝脏贮备功能改变，如,总胆红素增高,、凝血酶原时间延长、前白蛋白,/,白蛋白下降,发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多提示可能存在变态反应性肝损害（药物？）,精品课件,肝炎和肝功能不全症象临床表现：纳差、乏力、腹胀、恶心、吐泻，,他汀诱导的肝酶异常的特点,他汀治疗的共性特征：剂量依赖性,绝大多数转氨酶升高,20%,3xULN,5xULN,（,PPP,）,0.5%,ALT9xULN,（,PPP,）,0.2%,精品课件,他汀引起肝酶升高的发生率转氨酶升高水平发生率1-3xULN,他汀引起肝酶升高,的剂量依赖性,持续*,ALT3xULN,（,%,）,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,30,40,50,60,70,20,LDL-C,降低幅度，,(%),Atorvastatin,(10-80mg/,日,),Simvastatin,(40-80mg/,日,),Lovastatin,(20-80mg/,日,),*,持续：连续,2,次,降低同样幅度的,LDL-C,水平，立普妥所用的剂量最小，,导致肝酶升高的风险最低,发生率,3xULN（%）0,他汀相关肝酶异常的转归,他汀相关,肝酶异常,减量,/,停药,肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量，,70%,可自行下降,(,一过性肝酶异常,),肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道,使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤,及肝衰竭有关,精品课件,他汀相关肝酶异常的转归他汀相关减量/停药,即使不调整剂量，肝,他汀与肝功能衰竭,肝衰罕见,（百万分之一）,，并不高于普通对照人群,肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击,在,1990-2002,年全美,51741,例肝移植患者中，仅,3,例可能为他汀相关肝衰竭,所有他汀药物均可能导致肝衰，但均无死亡发生,注意：肝酶持续异常和严重肝损的原因,更可能与他汀无关！,精品课件,他汀与肝功能衰竭肝衰罕见（百万分之一），并不高于普通对照人群,诊断策略,病情评估,是否一过性转氨酶升高,是否肝源性转氨酶异常,是否合并肝功能不全症象,原因分析,他汀类药物相关肝脏损害？,肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？,肝脏一过性缺血,/,缺氧,缺血性肝炎,胆胰疾病急性发作？,病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？,基本正常肝组织？,精品课件,诊断策略病情评估原因分析精品课件,美国成人血清转氨酶升高病因分析,1988-1994,年,NHNES III,调查了,15676,名成年居民,7.9%,人群血清,ALT,和,/,或,AST,升高,31%,有明确病因,69%,原因不明,主要与以下原因有关：,BMI,腰围,高,TG,血症,IFG,女性还与,DM,和高血压病有关,其中酒精性,43.6%,、丙肝,22.6%,、血色病可能,11%,、乙肝,3.1%,、混合性占,19.7%,Am J Gastroenterol 2003;98:960-967,精品课件,美国成人血清转氨酶升高病因分析1988-1994年NHNES,血清转氨酶异常危险因素分析,Dig Dis Sci2002;47:549-55,12808,例日本男性铁路工人体检，发现,282,例血清嗜肝病毒感染指标阴性的转氨酶升高患者，与,9783,例健康成人作对照，结果显示：,肥胖,缺乏运动,高,TC,血症,高,TG,血症,嗜酒,高,TG,血症,2,型,DM,与,ALT,升高密切相关因素：,与,AST,升高密切相关因素：,精品课件,血清转氨酶异常危险因素分析Dig Dis Sci2002;4,减肥对超重成人,ALT,的影响,结果：,17,例体重下降, 10% , 18,例,10%),No Weight Loss,Before Weight,Reduction,After Weight,Reduction,Presentation,Follow-up,ALT,Palmer,1990,精品课件,NAFLD治疗Weight Loss and NASHWei,不明原因转氨酶升高原因分析,16%,16%,28%,36%,4%,其他,单纯性脂肪肝,非特异性炎症,非酒精性脂肪性肝炎,正常肝组织,n=57,精品课件,不明原因转氨酶升高原因分析16%16%28%36%4%其他单,高脂血症患者肝酶异常的对策,正确对待转氨酶升高,警惕重症肝炎,/,肝衰竭,加强代谢紊乱的控制,避免增加肝脏负担，如戒酒、减肥,联合使用保肝药物，如易善复、水林佳、甘利欣,停用可疑损肝药物,精品课件,高脂血症患者肝酶异常的对策正确对待转氨酶升高精品课件,他汀相关转氨酶异常的处理,他汀所致无症状性转氨酶增高,轻度增加，无需停药,半月内持续两次, 3xULN,，减量或换药,出现肝功能不全症象者,不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理,其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继续使用他汀,联合使用保肝药物可能有助于医患沟通和减少医疗纠纷,精品课件,他汀相关转氨酶异常的处理他汀所致无症状性转氨酶增高精品课件,肝酶异常患者能否使用他汀,精品课件,肝酶异常患者能否使用他汀精品课件,不明原因肝酶异常患者他汀安全性评估,肝酶正常者服用他汀,(n=1437),肝酶升高者服用他汀,(n=342),肝酶升高者未用他汀,(n=2245),肝酶轻中度升高,1.7%,4.7%,6.4%,P=0.002 P=0.2,肝酶严重升高,0.2%,0.6%,0.4%,P=0.6 P=0.6,Chalasani N. Hepatology, 2005;41:690-695,精品课件,不明原因肝酶异常患者他汀安全性评估肝酶正常者服用他汀 (n=,美国脂质协会他汀安全性评估建议,下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌症？,慢性肝病？,No, 2B,；,代偿期肝硬化？,No, 3D,；,失代偿期肝硬化或急性肝衰？,Yes, 2D,NAFLD/NASH,？,No,1B,代偿期肝病患者服用他汀并不增加横纹肌溶解的危险性,Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C,精品课件,美国脂质协会他汀安全性评估建议下列哪些疾病为他汀治疗的禁忌症,他汀在,NAFLD,治疗中的应用,精品课件,他汀在NAFLD治疗中的应用精品课件,NAFLD-,当代医学领域的新挑战,患病率高，新发病例不断增加且呈低龄化趋势，已成为慢性肝病和肝酶异常的首要病因。,单纯性脂肪肝可促进慢性肝炎进展；导致移植肝无功能；影响胆汁生成和胆囊动力。,脂肪性肝炎可致肝硬化、肝癌、肝衰和移植肝复发。,脂肪肝可通过成脂性改变、加剧,IR,，促进糖尿病和动脉粥样硬化的发生和发展。,NAFLD,可使,50,岁以下患者寿命缩短,4,岁，,50,岁以上者缩短,10,岁，死因主要为心脑血管事件而非肝硬化。,精品课件,NAFLD-当代医学领域的新挑战患病率高，新发病例不断,NAFLD,的治疗目标,-,中国脂肪肝防治指南,2006,鉴于,NAFLD,的主要死因为动脉硬化性血管事件和,2,型糖尿病，而肝病残疾和死亡几乎仅见于,NASH,并发肝硬化的患者。为此，,首要目标：控制代谢紊乱，防治,2,型糖尿病和血管事件；,次要目标：逆转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生；,附加要求：防治,NASH,，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。,精品课件,NAFLD的治疗目标,亚太地区,NAFLD,的处理原则,2007,年,寻找并治疗代谢紊乱，具体措施包括有效控制,2,型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治疗血脂紊乱。,NAFLD,患者使用他汀类药物是安全的， 根据需要可正常用于代谢综合征患者的防治，通常无需加强肝酶监测。,Chalasani et al., Hepatology 2005,APP-NAFLD,，,JGH,，,2007,精品课件,亚太地区NAFLD的处理原则2007年寻找并治疗代谢紊乱，具,中国,NAFLD,诊疗指南：调脂药物,参照,IDF2005,推荐代谢综合症的治疗目标,用药目的 ：防治心脑血管事件而非促进肝脂肪消退和降酶？,在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动,3,6,月后,TC,6.46mmol/L,LDL-C,4.16mmol/L,HDL-C,0.90mmol/L,TG,2.26mmol/L,药物选择,他汀类（,II-2),：高,LDL-C,、低,HDL-C,，如立普妥,贝特类（,II-2,）：,TG,增高为主的混合性高脂血症，如吉非罗齐,普罗布考（,II-1,）：降脂兼胰岛素增敏及抗氧化特性,精品课件,中国NAFLD诊疗指南：调脂药物参照IDF2005推荐代谢,美国脂质协会他汀安全性评估建议,Am J Cardiol 2006;97(suppl):77C-81C,无需监测肝功能，但是,需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无力等,考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能,如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停用他汀,如果治疗期间，,ALT,或,AST,在,1-3,倍,ULN,之间，不必停用他汀,如果治疗期间，,ALT,或,AST,超过,3,倍,ULN (120U/L),，随访病人并重复这种测试，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释,需停用他汀,慢性肝病、,NAFLD/NASH,以及代偿期肝硬化患者，可安全的接受他汀治疗,McKenney JM et al. Am J Cardiol. 2006;97:89C-94C,精品课件,美国脂质协会他汀安全性评估建议 Am J Cardiol,他汀治疗过程中的监测,-,国外,肝脏安全性检查：,基线检查：开始治疗前,复查：开始治疗后,12,周或剂量增加后,12,周,没有科学依据支持长期监测的必要性，因为肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加费用,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C,Am J Cardiol 2006;97suppl:89C94C,精品课件,他汀治疗过程中的监测-国外肝脏安全性检查：没有科学依据支持长,1.,开始药物治疗时,血脂、安全性检查,(,肌酶、肝酶等,),达标、安全,未达标,6-12,月复查,调整剂量,达标、安全,2. 48,周复查, 6-12,月复查,中国成人血脂异常防治指南（,2006,修订版草案）,他汀治疗过程中的监测,-,中国,精品课件,1.开始药物治疗时达标、安全未达标6-12月复查调整剂量,总 结,目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性良好。综合已有证据，支持他汀是对肝脏安全的药物,ALT,升高：起始或中等剂量的发生率,1%,，高剂量,80mg/d 3%,，转氨酶异常与临床肝病发生率增高不具有相关性,他汀相关的孤立转氨酶升高，不代表明显肝损害或肝功能不全,从预防心脑血管死亡的获益来看，使用他汀获益更多，在临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性。,精品课件,总 结目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性良好。综合,谢谢！,精品课件,谢谢！,