卵巢早衰课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,卵巢早衰与遗传,湘雅医院 生殖医学中心,李艳萍 教授,1,.,卵巢早衰与遗传湘雅医院 生殖医学中心1.,提纲,概述,诊断,病因,治疗,2,.,提纲概述2.,概述,卵巢早衰,(Premature Ovarian Failure,，,POF),是以卵巢功能过早衰竭为主要临床症状的生殖内分泌疾病,。,是指女性,40,岁之前月经稀发或闭经，伴有血清促性腺激素水平的升高和雌激素水平的降低,；,POF,发病率,：,40,岁以前发病率约为,1%,，,30,岁以前发病率约为,0.1%,，,20,岁以前发病率约为,0.01%,。,3,.,概述卵巢早衰(Premature Ovarian Failu,诊断,血清学,：,2,次,以上,FSH40 U,L(,间隔,1,个月以上,),，雌二醇水平,40 UL(间隔1个月以上),根据卵巢组织学检查将,POF,分两类：,卵泡耗竭型,：卵巢皮质充满纤维组织或卵巢间质，卵泡极为罕见或完全缺如；,卵泡数目正常型：,卵巢皮质内始基卵泡数目正常，但均未发育，对促性腺激素敏感性低。,5,.,根据卵巢组织学检查将POF分两类：5.,病因,遗传,环境因素,免疫、,代谢、,感染、,医源性损伤,环境因素,6,.,病因遗传6.,有学者将,POF,依病因分为两类：,卵泡生成数量减少,卵泡闭锁加速,前者主要与遗传因素相关，而后者则可能与自身免疫、医源性损伤、毒物和感染等有关,；,仍有,50%,以上的,POF,患者发病原因不明，为特发性卵巢早衰。,7,.,有学者将POF依病因分为两类：7.,据报道，在,POF,患者中,4%-31%,存在家族史,；,流行病学研究显示,POF,遗传度达,70%,；,遗传因素为,POF,发病的主要原因之一。,8,.,据报道，在POF患者中4%-31%存在家族史；8.,POF,与遗传,-,卵泡发育,卵泡发育是一个复杂而有序的过程，哺乳动物卵母细胞来源于原始生殖细胞，发育早期原始生殖细胞迁移至生殖腺形成卵原细胞。,9,.,POF与遗传-卵泡发育卵泡发育是一个复杂而有序的过程，哺,卵母细胞募集前颗粒细胞形成始基卵泡，此时卵母细胞停止于减数分裂,I,期。部分,卵泡,接受刺激逐渐生长发育为初级、次级和窦卵泡。,窦卵泡发育后期卵母细胞重新返回细胞分裂期，为进一步排卵做准备。,10,.,卵母细胞募集前颗粒细胞形成始基卵泡，此时卵母细胞停止于减数分,胚胎发生伊始原始卵泡约有,700,万个，出生时约,100,万个，其中绝大部分卵泡在胎儿和出生后相继闭锁，一生中只有,400-500,个卵泡发育成熟并排卵。,研究证实，在卵泡发生和,卵泡发育,调节上存在大量的基因，分布在染色体的不同部位。染色体异常可引起这些基因结构和功能异常，从而引起卵巢功能异常。,11,.,胚胎发生伊始原始卵泡约有700万个，出生时约100万个，其中,POF,与遗传,-,卵巢早衰遗传学研究,细胞遗传学研究认为染色体异常是导致卵巢功能异常的重要原因,；,理论上估计卵巢功能异常的妇女中约有,10-25,的染色体异常。,12,.,POF与遗传-卵巢早衰遗传学研究细胞遗传学研究认为染色体,现已证明，卵泡数量的维持必须有两条结构正常的,X,染色体存在，两条结构正常的,X,染色体对卵泡正常贮备的维持至关重要。,因此,，,X,染色体异常是,POF,的重要的发病原因，约占,POF,发病的,5,。,较为常见的为一条,X,染色体缺失，即,Turner,综合征,(45,，,XO),。,13,.,现已证明，卵泡数量的维持必须有两条结构正常的X染色体存在，两,最近有学者采用,FISH,和,CGH,等分子细胞遗传学技术发现并确诊,POF,患者中隐匿的染色体异常,；,POF,患者中染色体异常率为,35.25,，其中无,Turner,综合征表型的,POF,患者中染色体异常率为,15.96,；,所有的染色体异常均涉及,X,染色体，,X,染色体的数目或结构畸变是导致,POF,的重要原因,。,14,.,最近有学者采用FISH和CGH等分子细胞遗传学技术发现并确诊,通过分析一些特殊类型的染色体异常，发现,X,染色体上存在两个导致,POF,的关键区,；,分别为,POFl (Xql3-q21),和,POF2(Xq26-q28),；,X,染色体长臂染色体重排通常伴随,POF,。,15,.,通过分析一些特殊类型的染色体异常，发现X染色体上存在两个导致,常染色体与,X,染色体平衡易位,也可伴,POF,；,推断,POF,的发生并不只因为某些基因的单倍剂量不足，可能还与卵母细胞对这些常染色体基因的特定作用引起选择性,X,染色体失活有关。,16,.,常染色体与X染色体平衡易位也可伴POF；16.,染色体异常的多样性和同一遗传缺陷表型的多样性可能由于,X,染色体上其他基因后天对该缺失的补偿作用，强调了,POF,发病的多样性。,17,.,染色体异常的多样性和同一遗传缺陷表型的多样性可能由于X染色体,X,染色体异常,Turner,综合征,X,染色体三体,X,染色体结构异常,卵巢早衰相关基因,脆性,X,综合征,FMR1,骨形态发生蛋白,(BMP15),FSHR,和,LHR,GDF9,FOXL2 (forkhead box L2),抑制素, (inhibin alpha, INHA),FOXO3,基因,Nobox,基因,18,.,X染色体异常卵巢早衰相关基因18.,Turner,综合征,Turner,综合征发病率为,1/2500,，表现为身材矮小或不孕,；,细胞染色核型为一条,X,染色体完全或部分缺失,；,约,60%,的患者为一条,X,染色体完全缺失，其余为镶嵌或染色体结构异常。,19,.,Turner综合征Turner综合征发病率为1/2500，表,20,.,20.,核型为,45,X,的女性，卵泡在减数分裂早期过度消耗，导致性腺发育不全或原发性闭经，自幼儿时伴,FSH,升高。,嵌合体,Turner,综合征患者中,30%-40%,青春期发育正常，部分女性月经初潮正常并自然怀孕的情况,；,21,.,核型为45,X的女性，卵泡在减数分裂早期过度消耗，导致性腺发,提示部分,X,染色体连锁基因的双倍剂量对正常卵巢功能可能是必须的，而单倍剂量不足可能是,Turner,综合征的发病原因。,22,.,提示部分X染色体连锁基因的双倍剂量对正常卵巢功能可能是必须的,X,染色体三体,X,染色体三体,(47,XXX),是性染色体非整倍体异常，在女性中约占,1/1000,，其中仅,1/10,被诊断。,其他嵌合体如：,46,XX/47,XXX,和,47,XXX/48,，,XXXX,以及合并,Turner,综合征的核型如,45,X/47,XXX or 45,X/47,XXX,约占,10%,。,23,.,X染色体三体X染色体三体 (47,XXX)是性染色体非整倍体,核型为,47,XXX,女性通常青春期和性发育正常，但在部分儿童和成人,发展为,POF,，,表现为高促性腺激素性性腺发育不全，年龄在,19-40,岁之间。,有研究显示,POF,患者中,X,染色体三体占,3%,，,X,染色体三体的,POF,患者多伴有免疫性疾病，如自身免疫甲状腺疾病。,24,.,核型为47,XXX女性通常青春期和性发育正常，但在部分儿童和,25,.,25.,X,染色体结构异常,对,X,染色体平衡易位,的,POF,患者,的细胞遗传学和分子生物学研究显示,：,X,染色体长臂,Xq13-q27,是卵巢发育和功能维持的“关键区域”，该区域可分为两个功能区域：,Xq13-21,和,Xq23-27,。,在平衡易位患者中，断裂点常发生在,Xq13-21,，,Xq23-27,中间缺失和,POF,相关。,26,.,X染色体结构异常对X染色体平衡易位的POF患者的细胞遗传学和,可能的解释是相关基因的异常或通过“位置效应”影响邻近基因从而影响卵巢卵泡发育。,Merry,等的研究显示，,Xp11,缺失女性中原发性闭经和继发性闭经各半，而,Xq13,表现为原发性闭经。,另外的研究则显示，,X,染色体断臂缺失可导致原发性闭经，而,X,染色体长臂缺失可导致原发性闭经和继发性卵巢衰竭。,27,.,可能的解释是相关基因的异常或通过“位置效应”影响邻近基因从而,因此，,X,染色体长臂和断臂都可能含有,POF,候选基因。,Rizzolio,等研究认为,Xq13-q21,异染色体质重排在卵母细胞和卵泡成熟过程中下调卵母细胞特异性表达基因，提示,X,连锁性,POF,可能是后生性疾病。,28,.,因此，X染色体长臂和断臂都可能含有POF候选基因。28.,29,.,29.,30,.,30.,脆性,X,综合征,(FMR1),FMR1,基因位于,X,染色体,(Xq27.3),，,其,5UTR,区含一个,CGG,重复序列，,CGG,重复在,6-55,次之间为正常，,55-200,之间为前突变，,200,为全突变。,完全突变者表现为脆性,X,综合征，是精神发育迟滞的常见遗传因素。,31,.,脆性X综合征(FMR1) FMR1基因位于X染色体 (Xq2,脆性,X,综合征子女的母亲多为,CGG,前突变携带者，下一代中有,50%,的概率转化为完全突变。,Persani,等的研究表明，前突变携带者,POF,发病风险增加,10,倍，而等位基因,CGG,正常重复和完全突变者发病,率,无差异。,FMR1,基因前突变在女性中为,1/100-200,。携带,FMR1,基因前突变,者,20%-28%,患有卵巢早衰；家族性,POF,中约,21%,和,FMR1,基因前突变相关。,32,.,脆性X综合征子女的母亲多为CGG前突变携带者，下一代中有50,有关,FMR1,基因前突变与,POF,的关系目前尚未完全阐明,：,FMR,蛋白在胚胎生殖细胞中高表达，导致卵泡发育加速，原始卵泡池减少。,另外，突变体产生的,mRNA,可能具有毒副作用，加速卵泡闭锁。,33,.,有关FMR1基因前突变与POF的关系目前尚未完全阐明：33.,骨形态发生蛋白,(,BMP15),BMP-15,位于染色体,X11.2,，是转化生长因子, (TGF),超家族成员之一。,BMP-15,编码蛋白由一个含信号肽的前体和成熟结构域的前体蛋白，形成同源二聚体或与相关因子如,GDF9,形成异源二聚体。,BMP-15,是早期卵泡生长发育的关键性调控因子，在颗粒细胞增生、,FSH,依赖性细胞分化中发挥重要作用。,34,.,骨形态发生蛋白 (BMP15)BMP-15位于染色体X11.,BMP-15,基因缺失卵巢,无,变化，,但,有些小鼠仅少数卵泡发育，透明带碎裂增加，自然妊娠率降低，生育能力下降。,在不成熟转基因小鼠中,BMP-15,过量表达加速初级卵泡向次级卵泡的转化；而在成熟的转基因小鼠中，,BMP-15,的过量表达诱导生长卵泡闭锁。,BMP-15,是,POF,的候选基因之一，已在,POF,患者中筛查到,BMP-15,基因突变。,35,.,BMP-15基因缺失卵巢无变化，但有些小鼠仅少数卵泡发育，透,因此，,BMP-15,长期表达异常可能诱发卵泡生长并加速卵泡闭锁，导致卵泡池储备不足，引发,POF,。,除此之外，,BMP-15,具有下调,FSH,受体的作用，造成卵丘复合物对,FSH,刺激敏感性降低，从而导致卵母细胞发育异常，走向凋亡。,基因,突变体具有负调节作用，导致颗粒细胞增殖减少，表明,BMP-15,突变,是,一类,X,连锁显性遗传病，与家族性卵巢功能衰竭有关。,36,.,因此，BMP-15长期表达异常可能诱发卵泡生长并加速卵泡闭锁,FSHR,和,LHR,卵泡刺激素受体,(FSHR),基因定位于,2p16-p21,。,FSHR,介导促性腺激素的反应信号，参与卵泡的发育与成熟过程。,1995,年,Alttomaki,等首次在家族性,POF,患者中发现错义点突变。体外研究显示，突变体转染的细胞膜上受体亲和力正常，但数量减少。,芬兰,POF,患者中筛查到多个点突变,，但,来自,其他国家,的,POF,患者中,未,观察到,POF,患者中,FSHR,基因突变。提示,FSHR,基因突变与,POF,的关系可能存在种族差异,。,37,.,FSHR和LHR卵泡刺激素受体 (FSHR)基因定位于2p1,黄体生成素受体,(LHR),基因位于,2p21,，基因长,70kb,，包括,10,个内含子和,11,个外显子，是一个,7,次跨膜蛋白。,LH,受体基因第三外显子的一个常见变异,G1502A,导致,102,位氨基酸由丝氨酸替换为甘氨酸。,丝氨酸和甘氨酸对蛋白结构的形成很重要，改变可能改变蛋白构象和,LH,功能，引起月经紊乱。,38,.,黄体生成素受体(LHR) 基因位于2p21，基因长70kb，,GDF9,GDF9,和,BMP-15,同源，也是转化生长因子, (TGF),超家族成员之一,，,在卵泡发育过程中发挥作用,；,GDF9,在卵巢中表达，其产物影响周围颗粒细胞的功能,；,目前已在不同人群中报道多个,GDF9,基因杂合突变,，,但另外一些研究没有在,GDF9,中找到潜在致病突变，认为在这些人群中由,GDF9,突变导致,POF,可能并不常见。,39,.,GDF9GDF9和BMP-15同源，也是转化生长因子 (T,FOXL2 (forkhead box L2),FOXL2,基因位于染色体,3q23,；,FOXL2,基因突变导致,I,型先天性睑裂狭小综合征,(BPES),，女性中,BPES,常,伴发,POF,；,卵巢中,FOXL2,主要集中于未分化的颗粒细胞。鼠类,FOXL2,基因敲除颗粒细胞发育异常,，,导致原始卵泡过早刺激，表现为卵泡衰竭和闭锁,；,FOXL2,基因也是非综合征型,POF,的候选基因,，与,特发性,POF,的,关系,有待进一步的研究。,40,.,FOXL2 (forkhead box L2)FOXL2基因,抑制素, (inhibin alpha, INHA),抑制素包括,和,两个亚基，抑制素,基因,位于,2q33-q36,；,INHA,基因敲除小鼠,FSH,升高，不孕及肿瘤,；,46,XX,t(2;15)(q32.3;q13.3),伴,POF,提示,2q33-q36,的,INHA,基因变异可能与,POF,相关,；,Marozzi,等,发现,，在散发,POF,中携带,INHA,基因,一个错义突变,p.A257T,频率为,4.5%,，而在家族性,POF,中,p.A257T,频率高达,7.7%,；,2010,年的一项,meta,分析表明，,INHA,可能是,POF,的易感基因。,41,.,抑制素 (inhibin alpha, INHA)抑制素包,FOXO3,基因,FOXO3,基因位于染色体,6q21,，是转录因子超家族成员之一。,通过抑制原始卵泡的活化，在原始卵泡的生长发育过程中发挥重要作用。,FOXO3,基因敲除小鼠表现为年龄依赖性的卵巢功能的下降，与卵巢早衰类似，因此认为,FOXO3,基因可能与,POF,相关。,2010,年，,Wang,等在,114,名中国汉族特发性,POF,患者的,FOXO3,基因编码区发现,6,个新生单核苷酸变异，这些变异可能加速卵泡闭锁和过度激活始基卵泡，引起卵巢内早期卵泡衰竭。这些突变与,POF,的关系仍需深入的功能研究进一步验证。,42,.,FOXO3基因 FOXO3基因位于染色体6q21，是转录因子,Nobox,基因,Nobox,基因编码卵母细胞特异性转录因子,；,Nobox,基因敲除小鼠出生后卵子丢失加速和不孕,；,同时卵巢优势表达基因下调，说明,Nobox,通过直接或间接的作用对胚胎早期发育进行调节。,Qin Y,等进行,Nobox,基因突变筛查，发现,1,例位于同源盒结构域内,的,点突变，影响,Nobox,与,DNA,的结合。但在中国和日本,POF,患者中没发现,Nobox,致病突变，说明,Nobox,基因突变在亚洲人群中不多见。,43,.,Nobox基因Nobox基因编码卵母细胞特异性转录因子；43,治疗,POF,的治疗极为困难。迄今为止，尚没有明确有效的治疗措施恢复或保护卵巢功能。,应根据患者具体情况如年龄、病因、有无生育要求、卵巢内有无发育中卵泡及经济状况等综合考虑，确定治疗方案。,44,.,治疗POF的治疗极为困难。迄今为止，尚没有明确有效的治疗措施,激素替代治疗,(hormone replacement therapy, HRT),POF,患者的生育途径,POF,患者生育能力的保存,其他治疗方法,45,.,激素替代治疗(hormone replacement the,激素替代治疗,(hormone replacement therapy, HRT),HRT,对改善,POF,患者的雌激素低落症状,，,并能降低,发生心血管疾病、阿尔茨海默病的风险。,在,POF,的雌激素替代治疗中,有,妊娠的报道，认为雌激素替代对卵泡发生和受孕大有益处。,Taylor E,等发现用雌激素后均出现血清,E2,升高，,FSH,和,LH,下降。但对卵巢大小、新增发育卵泡数及排卵率和妊娠率无影响。,46,.,激素替代治疗(hormone replacement the,Tartagni M,等,发现,服雌激素的,POF,患者,FSH,下降显著，排卵率增加,，,认为,HRT,可提高,POF,患者外源,Gn,促排卵成功率,;,可能的机制是经人工周期治疗后，促性腺激素降低，恢复了部分下调的促性腺激素受体的敏感性，从而可能导致残留的部分敏感卵泡启动,;,子宫内膜进行雌激素启动后，孕激素对子宫内膜的发育和转化作用效果较好，,且,LH,和,FSH,降的更低。因此多选用雌孕激素序贯的人工周期疗法替代单纯的雌激素治疗。,47,.,Tartagni M等发现服雌激素的POF患者FSH下降显著,POF,患者的生育途径,约,50%,的,POF,患者卵巢功能会有短暂的恢复，但其自然妊娠率仍不足,5%,，且,90%,的在初诊时未生育。,对于有生育要求的,POF,患者在,HRT,治疗,同时解决患者的生育问题。,目前，,促排卵技术应用广泛，,需尝试,各种促排卵方案诱发排卵，如,HMG/HCG,、,GnRH-a/HMG/HCG,等，但文献证实这些方法都是无效的。,48,.,POF患者的生育途径约50%的POF患者卵巢功能会有短暂,解决,POF,生育的方法,有,激素替代的卵子赠送和胚胎移植,；,首先,先予雌、孕激素替代治疗，诱发,HPOA,的周期性改变，促使子宫内膜增殖、脱落，为胚胎移植做准备，诱导内源性,LH,峰及内膜雌孕激素受体的产生。,激素替代可采用逐渐增量和恒定剂量,2,种方案,；,赠卵后胚胎移植方法有新鲜与冷冻胚胎移植。,49,.,解决POF生育的方法有激素替代的卵子赠送和胚胎移植；49.,1984,年澳大利亚报道世界,首,例,POF,患者接受,卵子赠,并,获得了正常新生儿,；,1994,年我国,报道首,例,POF,患者,接受供卵并,获正常新生儿,；,POF,赠卵,IVF-ET,的成功率与非,POF,的成功率相近,；,但卵子赠送存在有关伦理和法律,问题,，且卵子的来源问题仍是治疗的瓶颈。,50,.,1984年澳大利亚报道世界首例POF患者接受卵子赠并获得了正,POF,患者生育能力的保存,由放疗或化疗导致的,POF,越来越受到关注，解决,该类,POF,患者生育问题已成为热点,;,在化疗或放疗前通过冷冻技术可对生育能力进行保存。可以冷冻保存胚胎、卵子（成熟和未成熟卵子）、卵巢组织（卵巢皮质和整体卵巢）,;,此外，,GnRH-a,也可用于放化疗患者卵巢功能的保护。,51,.,POF患者生育能力的保存由放疗或化疗导致的POF越来越受到关,胚胎冷冻技术相对成熟,存在缺点：,胚胎冷冻仅适用于已婚女性，而恶性肿瘤患者许多是未婚青年或者幼女,；,体外受精前必须使用促排卵药物刺激卵巢生成成熟卵泡，有可能延误治疗,；,常规促排卵方案导致的血清高雌激素水平对激素敏感性恶性肿瘤是禁忌。,52,.,胚胎冷冻技术相对成熟52.,卵子冷冻保存和解冻技术尚不成熟,成熟卵子因体积大，细胞内水份多和染色质的特征性分布，在冻存过程中极易损伤。由于减数分裂时纺锤体脆性大、冰晶的形成和透明带的硬化，解冻卵子的存活率、受精率及妊娠率均很低,；,冷冻未成熟卵母细胞不需促排卵，复苏后存活率较高，但卵母细胞的体外成熟技术有待进一步的研究。,53,.,53.,卵巢组织冷冻保存和移植可能适用于保存肿瘤患者的生育能力,优点,不需要使用促排卵方案，不会延误肿瘤治疗,；,避免了使用激素的不良反应,；,可用于未婚患者。,缺点,复苏后如何在体外培养至成熟卵母细胞技术尚不成熟；,移植后的缺血会导致大约,2/3,的卵泡丢失,；,具有潜在保留恶性细胞的可能，易诱发癌症复发。,54,.,54.,早在,1985,年，,Ataya,等进行动物实验证实,GnRH-a,可以保护环磷酰胺导致的卵巢功能衰竭,；,Blumenfeld,等进行的临床研究,发现,联合,GnRH-a,治疗,的,患者恢复自发排卵、月经甚至妊娠,；,Recchia,进行的一项期临床研究提示,GnRH-a,不影响化疗疗效，同时又能起到保护卵巢功能的作用。,55,.,早在1985年，Ataya等进行动物实验证实GnRH-a可以,GnRH-a,对卵巢的保护机制尚未明确。,GnRH-a,能抑制垂体,Gn,的分泌导致性腺功能降低，阻止卵泡进入化疗敏感状态，同时卵巢处于相对静止状态，卵巢血供减少，局部化疗药物浓度降低，继而减少其对卵巢功能的损害。,也有研究对,GnRH-a,对卵巢的保护作用提出质疑,因此，,GnRH-a,对卵巢的保护作用还需多中心、大样本、前瞻性、随机、对照、双盲的试验来证实，其保护机制也需进一步的研究。,56,.,GnRH-a对卵巢的保护机制尚未明确。56.,其他治疗方法,基因治疗,干细胞治疗,57,.,其他治疗方法基因治疗57.,基因治疗,：,向靶细胞或组织引入外源基因片段，通过纠正或补偿缺陷基因，抑制异常表达的基因，从而达到治疗目的。,过去十年，基因治疗研究发展迅猛，部分基因治疗方案已进入临床试验阶段。,有学者尝试将其用于,POF,的治疗。,58,.,基因治疗：向靶细胞或组织引入外源基因片段，通过纠正或补偿缺陷,构建携带,FSHR,基因的腺病毒载体后，直接注射至由,FSHR,基因突变导致,POF,的小鼠双侧卵巢内,；,发现,动情周期恢复正常，,E2,上升,2-3,倍，,FSH,下降,50%,，窦状卵泡增加,;,表明,FSHR,基因治疗能促进卵泡发育、改善卵巢功能。,59,.,构建携带FSHR基因的腺病毒载体后，直接注射至由FSHR基因,干细胞治疗提供了一条崭新的途径,；,动物实验及临床研究证实,MSCs,移植可治疗多种损伤性疾病,；,移植,MSCs,至,环磷酰胺所致,POF,大鼠后，各级卵泡数增加，,E2,明显上升，,FSH,明显下降，表明,MSCs,能修复卵巢结构，改善卵巢内分泌功能；,机制,：,可能与,MSCs,抑制卵巢颗粒细胞凋亡密切相关。,60,.,干细胞治疗提供了一条崭新的途径；动物实验及临床研究证实MSC,基因治疗和干细胞可能会为,POF,的治疗提供新的思路，但目前的研究局限于初步的动物实验，其疗效、治疗的安全性及具体机制还需进一步的深入探索。,61,.,基因治疗和干细胞可能会为POF的治疗提供新的思路，但目前的研,结论,POF,具有异质性，,已,鉴定,出,多个,POF,候选基因，,今后,二代测序和外显子测序技术将,是,POF,的遗传学研究,的,有效手段,；,POF,给患者尤其是未生育的患者带来巨大痛苦，早期诊断、根据患者具体情况选择合适的方案是治疗的关键。,62,.,结论POF具有异质性，已鉴定出多个POF候选基因，今后二代测,谢谢,63,.,谢谢63.,