合成抗菌药课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,40,章,合成的抗微生物,药,.,第40章 合成的抗微生物药 .,1,合成的抗微生物药,喹诺酮类抗菌药,quinolones,磺胺类抗菌药,sulfonamides,其他人工合成抗微生物物,.,合成的抗微生物药喹诺酮类抗菌药 quinolones.,2,【,发展概况与分代,】,分代 代表药,第一代,(1962-1969),萘啶酸,(nalidixic acid),第二代,(1969-1979),吡哌酸,(pipemidic acid,PPA,）,第三代,(1980-1996),诺氟沙星,(norfloxacin),(,氟喹诺酮类,),第四代,(1997-),莫西沙星,(moxifloxacin),(,新型氟喹诺酮类,),第一节 喹诺酮类药物,.,【发展概况与分代】 分代,3,各代喹诺酮类药物的主要特性,发展趋势,分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用,第,1,代 差 小 中等 窄 泌尿系感染,(G,-,除铜绿,),第,2,代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染,(G,-,铜绿,部分,G,+,),第,3,代,良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染,(,G,-,G,+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌,),第,4,代,良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染,(G,-,G,+,支,衣,军,分枝,厌氧菌,),药动学特性包括：口服,F,，药物血浓和组织中浓度，,t,1/2,.,各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势 分代 药动学 安全性,4,构效关系,.,构效关系 .,5,【,抗菌作用,】,（第三代）,1,、广谱,杀菌药,G,-,菌：大肠埃希菌、痢疾、伤寒沙门菌属、变形杆菌、 淋病奈瑟菌,强；,铜,绿,假单胞菌,（环丙、氧氟）,G,+,菌：金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌,敏感,结核分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）,支原体、衣原体、立克次体敏感,军团菌,、厌氧菌也有效,.,【抗菌作用】（第三代） 1、广谱杀菌药.,6,2,、机制：,抑制细菌,DNA,回旋酶,（,G,-,菌,）,或,拓扑异构酶,（,G,+,菌,）,干扰,DNA,复制,氟喹诺酮类药对人体细胞,DNA,回旋酶,影响很小，不影响,人体细胞的生物代谢。,杀菌剂,.,2、机制： 杀菌剂.,7,.,.,8,抑制细胞壁和合成,内酰胺类,万古霉素类,杆菌肽类,抑制DNA合成,喹诺酮类,影响胞浆膜的通透性,多粘菌素类,两性霉素,B,制霉菌素,干扰叶酸代谢,TMP,磺胺类,抑制,30s,亚基,四环素类,氨基糖苷类,抑制,50s,亚基,氯霉素类,林可霉素类,大环内酯类,影响,RNA,合成,（利福霉素类）,.,抑制细胞壁和合成抑制DNA合成影响胞浆膜的通透性干扰叶酸代谢,9,3,、耐药性：,同类药物之间存在交叉耐药，有增长趋势，与其他抗菌药之间无交叉耐药性。,机理,回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 ,细胞膜通透性,（通道蛋白的改变或缺失），,菌体内药,浓,，与细菌低浓度耐药有关,主动排出机制,：细菌体内药物泵出作用被激活。,.,3、耐药性：.,10,【,药 动学,】,吸收：,口服吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其,余吸收率,80%,分布：,组织穿透性好，分布广。可进入骨、 关,节、前列腺、胆道等部位,代谢与排泄,：多数以原型经肾排出，少数经肝代谢经粪便排出,.,【药 动学】 吸收：口服吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其 .,11,【,临床应用,】,1,、泌尿生殖道感染：,淋病奈瑟菌性尿道炎、宫颈炎：环丙 、加替、,氧氟沙星首选,铜绿假单胞菌性尿道炎：环丙沙星首选,细菌性前列腺炎,2,、肠道感染,细菌性肠炎、菌痢，可替代氯霉素作为伤寒、,副伤寒 的首选药。,.,【临床应用】.,12,3,、呼吸道感染,（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染,耐药肺炎链球菌感染首选,4,、结核感染：氧氟、环丙、左氧、司帕,沙星,（二线药）,5,、其他 骨髓炎、关节感染,五官科感染、伤口感染,化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,.,3、呼吸道感染 .,13,【,不良反应,】,1,、,胃肠道反应：恶心、呕吐等，与剂量相关。,2,、,中枢神经系统,：中枢兴奋症状，表现为焦虑、烦躁失眠、头痛、头晕，甚至惊厥，有中枢神经系统疾病及癫痫患者应避免应用。,3,、,过敏反应 ：,药疹、红斑、,光敏性皮炎,（如,洛美沙星,）,4,、,软骨损伤,：,引起骨关节病（动物实验），,儿童,可致关节痛,、水肿,。,5,、,心脏毒性,：使心脏病人心电图,QT,间期延长,6,、影响血糖：可使,血糖升高,或降低,.,【不良反应】 1、胃肠道反应：恶心、呕吐等，与剂量相关。.,14,【,禁忌症,】,不宜常规用：,有致畸作用及影响幼儿关节发育，故妊娠期妇女与,18,岁以下儿童不宜使用,精神病、癫痫患者不宜应用,禁忌：,过敏,.,【禁忌症】不宜常规用：.,15,环丙沙星（,Ciprofloxacin,）,抗菌作用：,对,G,-,杆菌最强,应用：,耐药,G,-,杆菌,感染,不良反应：诱发跟腱炎和跟腱撕裂。,.,环丙沙星（Ciprofloxacin） .,16,氧氟沙星（,Ofloxacin,，氟嗪酸）,分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺,、,尿液、胆汁,抗菌作用：,与,环丙沙星,相同，并且对,TB,杆菌,、衣原体、部分厌氧菌有效。,应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、,眼科感染等,二线抗,TB,杆菌药,不良反应：诱发跟腱炎和跟腱撕裂。,.,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸） .,17,左氧氟沙星（,Levofloxacin,，可乐必妥）,1,、为氧氟沙星的左旋异构体,2,、抗菌谱同氧氟，,作用强,，为氧氟沙星（消,旋体）的,2,倍,3,、,不良反应少,.,.,左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥） .,18,洛美沙星（,Lomefloxacin,）,特点：,1,、生物利用度高（,90100%,）,2,、抗菌活性同氧氟沙星,3,、,t,1/2,长，存在,PAE,，,1,次,/d,4,、,光敏反应发生率较高,.,洛美沙星（Lomefloxacin） 特点：1、生物利用度高,19,全球近,20,年撤出市场的喹诺酮类药物,药物 上市时间 上市国家 撤市原因,替马沙星,1992,美国,溶血性贫血、,低血糖、肾衰,格帕沙星,1997,德国,Q-T,间期延长,曲伐沙星,1998,美国 肝脏毒性,阿拉沙星,1998,美国 肝脏毒性,加替沙星,1999,美国 血糖紊乱,.,全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物 药物 上市时间,20,第二节 磺胺类药物,Sulfonamides,广谱抑菌药,.,第二节 磺胺类药物 Sulfonamides.,21,对氨基苯磺酰胺,磺胺甲,噁,唑,磺胺嘧啶,.,对氨基苯磺酰胺磺胺甲噁唑磺胺嘧啶.,22,【,分 类,】,1,、用于全身感染的磺胺（肠道易吸收）,短效（,t,1/2,10 h,）：磺胺异,噁,唑（,SIZ,）,磺胺二甲嘧啶（,SM,2,） 不良反应多，不用,中效（,10-24 h,）：磺胺嘧啶（,SD,）,磺胺甲,噁,唑,（,SMZ,）,长效（,t,1/2,24 h,）：磺胺多辛（,SDM,），不单独使用,2,、用于肠道感染的磺胺,：,柳氮磺吡啶,（,SASP,）,3,、外用磺胺 磺胺米隆（,SML,） 磺胺醋酰（,SA,）,磺胺嘧啶银,（,SD-Ag,）,.,【分 类 】1、用于全身感染的磺胺（肠道易吸收） .,23,【,抗菌谱,】,广（多数,G,+,、,G,-,菌）,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、,脑膜炎球菌,、,淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选）,次敏：,G-,杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、,流感、伤寒（,SMZ,）,沙眼衣原体,、,疟原虫（,SDM,）,铜绿假单胞菌,（,SML,、,SD-Ag,）,无效：,G,+,杆菌；立克次体、螺旋体、支原体,.,【抗菌谱】广（多数G+、G-菌） 敏感：溶血性链球菌、肺炎,24,谷氨酸 二氢叶酸合酶 二氢叶酸还原酶,二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸,对氨基苯甲酸,( PABA,),磺胺,（,-,）,甲氧苄啶,（,-,）,.,磺胺（-）甲氧苄啶（-）.,25,【,不良反应,】,1,、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾,（,1,）多饮水：大于,1.5l/d,， 尿量、 药浓,（,2,）碱化尿液（,NaHCO,3,）；预防结晶尿,（,3,）老年、肾功能不全慎用,.,【不良反应】 1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾 .,26,2,、过敏反应：皮疹、,固定型药疹,、药热等，,3,、造血系统：粒细胞,，血小板,，再障，,缺,G-6-PD,可致溶血性贫血,4,、神经系统：头晕、乏力,5,、消化系统：恶心、呕吐,6,、新生儿、早产儿、孕妇、授乳妇禁用,.,2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等， .,27,甲氧苄啶（,trimethoprin, TMP,）,特点：,1,、抗菌谱：与磺胺相似，较广，但抗菌作用较强，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌有效。单用已引起细菌耐药性。,2,、机制：抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。与磺胺药 合用可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，增强磺胺药的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，又名磺胺增效剂。,SMZ+TMP,.,甲氧苄啶（trimethoprin, TMP） 特点：.,28,3,、应用：与磺胺合用（复方新诺明），不单用,4,、不良,反应,：,大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症,可逆性血细胞减少，,巨幼红细胞贫血,.,3、应用：与磺胺合用（复方新诺明），不单用 .,29,复方新诺明,SMZ,（磺胺甲噁唑）,：,TMP,（甲氧苄啶）,为,5,：,1,1,、,药动学参数相近,：半衰期相近，约,10-12h,，两药合用血药,浓度的时程一致，且发挥协同作用。,2,、,药效学方面,：,机制：,双重阻断，协同抑制四氢叶酸合成,。,抗菌活性增加数倍，抗菌谱扩大,，,减少耐药性产生,。,脑脊液中浓度低于,SD,，仍可用于预防流脑，也可用于大肠埃希菌等所致的泌尿道感染。,.,复方新诺明SMZ（磺胺甲噁唑）：TMP（甲氧苄啶）为5：1.,30,硝基呋喃类,硝基咪唑类,第三节 其他人工合成抗微生物药,.,硝基呋喃类第三节 其他人工合成抗微生物药.,31,一、硝基呋喃类,广谱抗菌作用,对,G,+,菌、,G,-,菌、真菌、原虫有杀灭作用，低浓度抑菌,细菌不易产生耐药性,，与其他抗菌药无交叉耐药性,毒副作用大,雏禽特敏感，仔猪、犊牛较敏感，报道有致癌、致突变作用,.,一、硝基呋喃类广谱抗菌作用 对G+菌、G-菌、真菌、原,32,呋喃唑酮,（,Furanzolidon,） 痢特灵，口服不易,吸收，用于肠道感染,呋喃西林,（,Furancillin,） 毒性最大，主要作外用,消毒剂，如各种局部炎症和化脓创面,呋喃妥因,（,Nitrofurantoin,）,又名呋喃坦啶，适用,于泌尿道感染,.,呋喃唑酮 （Furanzolidon） 痢特灵，口服不易,33,二、硝基咪唑类,甲硝唑、替硝唑、奥硝唑,【,机制,】,药物分子中硝基在细胞内无氧环境中还原成氨基，抑制,DNA,合成而发挥抗厌氧菌作用,【,作用,】,对大多数专性厌氧菌作用较强,抗滴虫和阿米巴原虫,.,二、硝基咪唑类甲硝唑、替硝唑、奥硝唑【机制】药物分子中硝,34,【,临床应用,】,外科手术后的厌氧菌感染,肠道和全身厌氧菌感染,幽门螺杆菌（,有特效）,阴道滴虫病（首选）,阿米巴痢疾,肠道原虫病,.,【临床应用】.,35,【,临床应用,】,1,、抗阿米巴作用：对组织及肠腔内阿米巴滋养体有直接杀灭作用。,2,、抗滴虫作用,：是治疗阴道滴虫病的首选药。,3,、抗厌氧菌作用：对厌氧菌有较强的抗菌作用，对需氧菌无效。,4,、幽门螺旋杆菌有特效；对幽门螺旋杆菌所致的消化性溃疡有特殊疗效。,5,、抗贾第鞭毛虫作用：有效药物。,.,【临床应用】.,36,【,不良反应及注意事项,】,神经系统紊乱：剂量过大可出现震颤、抽搐、,共济失调、惊厥,对啮齿类动物有致癌作用,对细胞有致突变作用,不宜用于孕畜,.,【不良反应及注意事项】神经系统紊乱：剂量过大可出现震颤、抽搐,37,