中试放大与生产工艺规程课件

,第五章 中试放大与生产工艺规程,第五章 中试放大与生产工艺规程,2,3,1,中试放大,物料平衡,3,3,生产工艺规程,学习内容,Learning Contents,231 中试放大 物料平衡33 生产工艺规程学习内容 L,第一节 中试放大,一、中试放大的目的,验证、复审和完善,实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。,第一节 中试放大一、中试放大的目的,二、中试放大的重要性,当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，,一般都需要经过一个比小型试验规模放大,50-100,倍的中试放大,，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。,新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。,根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要,2-10kg,数量，这是一般实验室条件所难以完成的。,确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。,二、中试放大的重要性,经验放大法,主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。,相似放大法,主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性）,数学模拟放大法,应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）,三、中试放大的方法,经验放大法主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间,三、中试放大的研究内容,1,、生产工艺路线的复审,当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。,三、中试放大的研究内容1、生产工艺路线的复审,硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。,硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题,中试放大与生产工艺规程课件,2,、设备材质与形式的选择,开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。,如：,含水,1,以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量达到,5,以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以用铝板作反应容器。,2、设备材质与形式的选择,3,、搅拌器型式与搅拌速度的考查,药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。,3、搅拌器型式与搅拌速度的考查,4.,反应条件的进一步研究,实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。,应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，,掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。,4.反应条件的进一步研究,实验室条件：,氯乙醛缩二甲醇,20,甲醇钠，,140,，,1010,5,Pa,中试放大条件：,氯乙醛缩二甲醇,20,甲醇钠，,140,，常压,分馏塔,实验室条件：中试放大条件：分馏塔,小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠,=,80,：,100,：,3.6,中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠,=,80,：,50,：,2.2,小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠 = 80 ：100 ：3.6,5.,工艺流程与操作方法的确定,在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。,中试放大：,PTC,反应,5.工艺流程与操作方法的确定中试放大：PTC反应,6.,原辅材料和中间体的质量控制,1),原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。,如：,DMF,与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸。,2),原辅材料、中间体质量标准的制定。,如：磺胺异嘧啶中间体,4-,氨基,-2,6-,二甲基嘧啶：,6.原辅材料和中间体的质量控制,中试放大与生产工艺规程课件,2,3,1,中试放大,物料平衡,3,3,生产工艺规程,学习内容,Learning Contents,231 中试放大 物料平衡33 生产工艺规程学习内容 L,第二节 物料平衡,一、物料平衡的理论基础,物料衡算,是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。,物料衡算的理论基础为质量守恒定律：,进入反应器的物料量流出反应器的物料量反应器中的转化量反应器中的积累量,第二节 物料平衡一、物料平衡的理论基础物料衡算是研究某,二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间,1,、通常采用的物料衡算的基准有：,以每批操作为基准,，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。,以单位时间为基准,，适用于连续操作设备的物料衡算。,以每公斤产品为基准,，以确定原辅材料的消耗定额。,二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间1、通常采用的物,2,、每年设备操作时间,车间每年设备正常开工生产的天数一般以,330,天,计算，其中余下的,36,天,作为车间检修时间。,工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用,300,天或更少一些时间,计算。,连续操作设备按每年,8000,7000h,为设计计算的基础。,2、每年设备操作时间,三、收集有关计算数据,收集有关计算数据,反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。,转化率,对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。,三、收集有关计算数据 收集有关计算数据,收率（产率）,某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。,收率（产率）,选择性,各种主、副产物中，主产物所占比率。,选择性,例：甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸,25.0kg,，未反应的没食子酸,2.0kg,，生成三甲氧苯甲酸,24.0kg,，,求转化率、选择性和收率,。,例：甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸,车间总收率,车间总收率,中试放大与生产工艺规程课件,四、物料计算的步骤,收集和计算所必需的基本数据。,列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定 条件画出流程简图。,选择物料计算的基准。,进行物料衡算,列出物料平衡表,输入与输出的物料平衡表,三废排量表,计算原辅材料消耗定额（,kg,）,四、物料计算的步骤,例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯度为,95%,，混酸中,(HNO,3,32% H,2,SO,4,56%,、,H,2,O 12%),，,HNO,3,过剩率（,HNO,3,过剩量与理论消耗量之比）为,0.052,，乙苯的转化率,99%,，转化为对、邻、间位分别为,52%,、,43%,和,4%,，若年产,300,吨对硝基乙苯，年工作日,300,天，试以一天为基准作硝化反应的物料衡算。,例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯度为95%，混酸中,解,：（,1,）每天应生产的对硝基乙苯的量为：,300 1000/300=1000kg,（,2,）每天需投料乙苯：,（纯乙苯）,x,=1351/0.95=1422,kg,（工业品）,解：（1）每天应生产的对硝基乙苯的量为：,（,3,）每天副产邻、间位硝基乙苯：,1351,（3）每天副产邻、间位硝基乙苯：1351,（,4,）每天需投料的混酸：,（4）每天需投料的混酸：,(5),反应消耗乙苯：,1351,0.99=1337.5kg,剩余乙苯：,1351-1337.5=13.5kg,（,6,）反应消耗,HNO,3,：,剩余,HNO,3,：,843.7-793.9=49.8kg,（,7,）反应生成的,H,2,O,：,(5)反应消耗乙苯：13510.99=1337.5kg,最后将物料衡算列成表格：,最后将物料衡算列成表格：,中试放大与生产工艺规程课件,作业题：,作生产,1000Kg,氯化苯的物料衡算。液态产品的组成（质量）为苯,65.0,，氯化苯,35.0,，二氯苯,2.5,，三氯苯,3.5,。原料苯的纯度为,97.5,，工业用氯气的纯度为,98,，过程中的主要反应有,作业题：,2,3,1,中试放大,物料平衡,3,3,生产工艺规程,学习内容,Learning Contents,231 中试放大 物料平衡33 生产工艺规程学习内容 L,第三节 生产工艺规程,一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品重量的。人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为,生产工艺规程,。,制定生产工艺规程，需要下列原始资料和包括的基本内容：,1),产品介绍：,叙述产品规格、药理作用等，包括,:,（,1,）,名称,（商品名、化学名、英文名）；（,2,）,化学结构式,，分子式、分子量；（,3,）,性状,(,物化性质,),；（,4,）,质量标准及检验方法,（鉴别方法，准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等）；（,5,）,药理作用、毒副作用,（不良反应）、,用途,（适应症、用法）；（,6,）,包装与贮存,。,第三节 生产工艺规程,2),化学反应过程,按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反应、辅助反应（如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等）及其反应原理。还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法。,3),生产工艺流程,以生产工艺过程中的化学反应为中心，用图解形式把冷却、加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。,4),设备一览表,岗位名称，设备名称，规格，数量（容积、性能），材质，电机容量等。,2)化学反应过程,5),设备流程和设备检修,设备流程图是用设备示意图的形式来表示生产过程中各设备的衔接关系。,6),操作工时与生产周期,记叙各岗位中工序名称、操作时间。,7),原辅材料和中间体的质量标准,按岗位名称、原料名称、分子式、分子量、规格项目瞪列表。,5)设备流程和设备检修,8),生产工艺过程,配料比；工艺操作；主要工艺条件及其说明；生产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制；后处理方法及收率等。,9),生产技术经济指标,生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步收率和产品总收率，收率计算方法；劳动生产率及成本；原辅材料及中间体消耗定额。,8)生产工艺过程,10),技术安全与防火、防爆,必须注意原辅材料和中间体的理化性质，逐个列出预防原则和技术措施，注意事项。,11),主要设备的使用与安全注意事项,如：离心机使用时必须采用启动加料的方式；离心泵严禁先闭出料门后停车。,10)技术安全与防火、防爆,12),成品、中间体、原料检验方法,13),资源综合利用和三废处理,14),附录（有关常数及计算公式等）,12)成品、中间体、原料检验方法,