二型糖尿病的现代认知和SGLT抑制剂的作用机制课件

Click to edit Master title style,*,*,*,Click to edit Master title style,*,*,Click to edit Master title style,33,Click to edit Master title style,*,*,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master title style,32,Click to edit Master title style,*,*,*,*,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master title style,*,CORE -,*,Click to edit Master title style,*,*,Click to edit Master title style,25,Click to edit Master title style,26,Click to edit Master title style,22,Click to edit Master title style,*,*,Click to edit Master title style,*,*,*,CORE -,*,Click to edit Master title style,内 容,4,SGLT2,抑制剂：,从理论基础到临床实践,3,肾脏在血糖调节中的作用,2,T2DM,病理生理机制的现代认知,1,糖尿病流行病学特点,内 容4SGLT2抑制剂：3肾脏在血糖调节中的作用2,IDF,世界地图,(,第,7,版,),：,全球糖尿病患病人数逐年上升,预计的,2015,和,2040,年全球不同地区糖尿病患者数量,北美和加勒比海,欧洲,西太平洋,东南亚,非洲,拉丁美洲,中东和北非,Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015.,IDF世界地图(第7版)：全球糖尿病患病人数逐年上升预计的,2,糖尿病的,危害和负担,糖尿病,广泛流行,糖尿病广泛流行带来巨大负担,Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015,纪立农等,.,中国糖尿病杂志, 2014; 22(7): 594-598,.,每,11,位成年人中就有,1,位糖尿病患者,近,70%,的中国,T2DM,患者,HbA1c,未达标,每,6,秒就有一位患者因糖尿病死亡,全球健康支出有,12%,用于糖尿病,糖尿病的糖尿病糖尿病广泛流行带来巨大负担Diabetes A,3,内 容,4,SGLT2,抑制剂：,从理论基础到临床实践,3,肾脏在血糖调节中的作用,2,T2DM,病理生理机制的现代认知,1,糖尿病流行病学特点,内 容4SGLT2抑制剂：3肾脏在血糖调节中的作用2,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795.,高血糖,胰岛,细胞,胰岛素分泌受损,胰岛,细胞,胰高血糖素分泌增多,葡萄糖重吸收增加,肝糖生成增多,神经递质功能障碍,肠促胰素反应减低,脂解作用增强,肌肉组织葡萄糖摄取减少,糖尿病发病机制：“八重奏”导致高血糖,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:,5,糖尿病自然病程： -细胞功能进行性衰退史,临床糖尿病,糖尿病前期,高胰岛素血症,胰岛素抵抗,胰岛素分泌异常,第一时相分泌消失,各种易感基因相互作用,环境因素,肥胖,低体力活动等,-,细胞功能,(%),糖耐量异常,糖尿病期,糖尿病诊断时,细胞功能仅剩,50%,细胞功能进行性减退，每年约下降,4%,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,糖尿病诊断,(,年,),Holman RR,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1998 Jul;40 Suppl:S21-5.,八重奏,细胞,糖尿病自然病程： -细胞功能进行性衰退史临床糖尿病糖尿病前,6,八重奏,细胞,T2DM,患者空腹胰高糖素浓度显著升高,Matsuda M , et al. Metabolism. 2002 Sep;51(9):1111-9.,P0.001,pg/ml,八重奏细胞T2DM患者空腹胰高糖素浓度显著升高Matsu,7,T2DM患者肝糖生成增加,八重奏,肝脏,Sharabi K, et al. Mol Aspects Med. 2015 Nov 5. pii: S0098-2997(15)30005-4.,胰岛素抵抗,胰岛素分泌相对不足,HGP,血糖,T2DM,前期出现胰岛素抵抗，胰岛素代偿性分泌而维持血糖稳态,;,进展为,T2DM,时，胰岛,细胞不能继续增加胰岛素分泌，即形成胰岛素分泌相对不足，肝糖（,HGP,）生成增加，最终导致血糖升高,T2DM患者肝糖生成增加八重奏肝脏Sharabi K, e,8,八重奏,肌肉,T2DM患者肌肉组织葡萄糖摄取减少,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795,大腿葡萄糖摄取,时间（分）,对照组,全身葡萄糖摄取（,mg/kgmin,）,对照组,八重奏肌肉T2DM患者肌肉组织葡萄糖摄取减少DeFronz,9,脂肪代谢紊乱是,T2DM,糖耐量受损的病理机制,八重奏,脂肪,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795,胰岛素抗脂解作用,血浆中,FFA,浓度,糖异生,胰岛素分泌,受损,脂肪细胞,胰岛素抵抗,胰岛素增敏激素,，如脂联素,炎症反应,脂肪存储能力,脂肪细胞增大,脂肪细胞对胰岛素抗脂解作用的抵抗，使血浆中,FFA,浓度升高，导致糖异生升高和胰岛素抵抗,脂肪细胞增大，使脂肪存储能力下降，脂肪溢出进入肝脏、肌肉、,细胞等部位，诱发这些部位胰岛素抵抗,FFA,浓度升高和胰岛素抵抗导致糖异生升高，胰岛素分泌受损、胰岛素增敏激素分泌下降，炎症反应升高等，最终导致,T2DM,糖耐量受损,脂肪代谢紊乱是T2DM糖耐量受损的病理机制八重奏脂肪DeF,10,八重奏,胃肠,肠促胰素,GLP-1,多重调节机制，降低血糖,Baggio LL, et al. Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57.,心脏保护作用,增加心输出量,心脏,脑,神经保护作用,减低食欲,肝脏,减少肝糖生成,减慢胃排空,胃,肠,胰腺,脂肪组织,肌肉,葡萄糖摄取和储存,胰岛素,敏感性,胰岛素分泌,胰高糖素分泌,胰岛素合成,细胞增殖,细胞凋亡减少,八重奏胃肠肠促胰素GLP-1多重调节机制，降低血糖Bagg,11,八重奏,胃肠,T2DM,患者,GLP-1,分泌显著减少,Mean SE; N=54; * T2DM,和,NGT,组的差别,p.05,Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,该研究为一项随机对照研究，研究纳入,54,例,2,型糖尿病患者，,15,例糖耐量受损的患者，,33,例糖耐量正常的对照组受试者。用,GLP-1,的,C,末端特异性抗体编码方法测定，测定的是,GLP-1 (7-36),酰胺及其代谢产物,GLP-1 (9-36),酰胺的总和,GLP-1(pmol/L),时间,(min),T2DM,NGT,IGT,八重奏胃肠T2DM患者GLP-1分泌显著减少Mean ,12,Matsuda M, et al. Diabetes. 1999 Sep;48(9):1801-6.,八重奏,脑,葡萄糖摄入一段时间后，下丘脑部分区域受到抑制,葡萄糖摄入,时间（分）,下丘脑核磁共振成像信号强度,体胖者,体瘦者,该研究纳入,10,例体胖者和,10,例体瘦者，在受试者摄入食物后，通过核磁共振成像检测下丘脑对食物摄入后的反应,该研究结果表明：在葡萄糖摄入后，无论是体胖者或是体瘦者下丘脑都会出现一段时间的抑制效果,研究提示：下丘脑部分区域在葡萄糖摄入后一段时间内受到抑制,Matsuda M, et al. Diabetes. 19,13,内 容,4,SGLT2,抑制剂：,从理论基础到临床实践,3,肾脏在血糖调节中的作用,2,T2DM,病理生理机制的现代认知,1,糖尿病流行病学特点,内 容4SGLT2抑制剂：3肾脏在血糖调节中的作用2,肾脏负责,20%-25%,糖原异生,糖原异生,25%-30%,*,肝糖原分解,45%-50%*,糖原异生,20%-25%,*,葡萄糖合成约,70g/d,*,吸收后的状态,Gerich JE. Diabet Med 2010;27:13642.,乳酸,甘油,谷氨酸,丙氨酸,速率，,mol (kgmin),0.89,0.17,0.36,0.02,比例，,%,47,32,62,3,肾脏负责,20%-25%,糖原异生，与肝脏糖异生提供葡萄糖等量,八重奏,肾脏,肾脏负责20%-25%糖原异生糖原异生 25%-30%*糖原,肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为,8.88mmol/L(160-190mg/dL),血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559;,Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.,0,8.3,mmol/L,排泄阈,13.3,饱和阈,25,0,1,2,葡萄糖的过滤率,/,重吸收,/,排泄,(mmol/min),3,葡萄糖的最大转运值,(TmG),开始出现糖尿,葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比,过滤的葡萄糖,没有排泄,排泄的葡萄糖,重吸收的葡萄糖,斜偏,血糖,0,149.6,mg/dL,239.6,450.5,肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈,八重奏,肾脏,肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.,2,型糖尿病患者肾糖阈和,T,mG,均升高,2,型糖尿病患者,葡萄糖重吸收率,(mg/dL),血糖,(mmol/L),健康受试者,阈值,斜偏,T,mG,=317,血糖,(mmol/L),葡萄糖重吸收率,(mg/dL),阈值,T,mG,=420,肾糖阈：,2,型糖尿病患者较健康受试者升高,15%,葡萄糖的最大转运值（,T,mG,）：,2,型糖尿病患者较健康受试者升高,32%,*,*,P0.001,Defronzo RA, et al. Diabetes Care.,2013; 36(10):3169-76,.,细实线：葡萄糖滤过率,粗实线：预测的重吸收率,虚横线：,TmG,的几何平均数,圆圈：实际重吸收率,八重奏,肾脏,2型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高2型糖尿病患者葡萄糖重吸收,肾糖阈升高导致,葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖,肾糖阈升高葡萄糖重吸收和再循环增加，引起高血糖,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559;Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.,Gerich JE. Diabet Med 2010;27:13642; Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:78290.,血糖经肾脏滤过全部循环的葡萄糖,高于肾糖阈时,葡萄糖从尿中排除,葡萄糖滤过,葡萄糖重吸收和再循环增加,肾糖阈升高,高血糖,血管,八重奏,肾脏,肾糖阈升高导致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖 肾糖阈升高葡萄,高血糖,胰岛,细胞,胰岛,细胞,二甲双胍,噻唑烷二酮类药物,抑制葡萄糖的生成,AGI,延缓碳水化合物吸收,肠促胰岛素,DPP-4,抑制剂,胰岛素分泌,胰高血糖素分泌,磺脲类药物,刺激胰岛素分泌,二甲双胍,噻唑烷二酮类药物,葡萄糖代谢,GLP-1 RA,促进饱感、降低食欲,二甲双胍,外周组织葡萄糖处置,目前常用降糖药作用于其他七种靶器官，,唯独缺少肾脏通路,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795,高血糖胰岛细胞胰岛细胞二甲双胍噻唑烷二酮类药物AGI肠,19,内 容,4,SGLT2,抑制剂：,从理论基础到临床实践,3,肾脏在血糖调节中的作用,2,T2DM,病理生理机制的现代认知,1,糖尿病流行病学特点,内 容4SGLT2抑制剂：3肾脏在血糖调节中的作用2,SGLT2,抑制剂研发历程,SGLT2抑制剂研发历程,根皮苷,-SGLT,抑制剂,(,Phlorizin),提取自苹果树根,树皮和果皮,(1835),同时抑制,SGLT1,和,SGLT2,可引起尿,糖,(1865),报导可治疗糖尿病,患者（,1899,）,作为降糖药物研发,(1987),Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 200521:318.,根皮苷-SGLT抑制剂(Phlorizin) 提取自苹果树根,22,SGLT2,主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用,转运蛋白,主要作用部位,功能,SGLT1,小肠、心脏、气管和肾脏近段小管（,S3,段）,通过小肠刷状缘和肾脏近曲小管的钠葡萄糖共转运蛋白跨膜转运葡萄糖和半乳糖,SGLT2,肾脏（近端小管,S1,和,S2,段）,在肾脏近曲小管的,S1,段的共转运钠和葡萄糖,SGLT3,小肠、子宫、肺、甲状腺、睾丸,转运钠（不转运葡萄糖）,SGLT4,小肠、肾脏、肝脏、胃和肺,转运葡萄糖和甘露糖,SGLT5,肾皮质,未知,SGLT6,脊髓、肾脏、大脑和小肠,转运肌醇和葡萄糖,Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:67181.,Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010.,SGLT2主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用转运蛋白主,肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收,180g,葡萄糖,Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735,Brown GK.,J Inherit Metab Dis 2000;23:237246.,特定葡萄糖转运体,(SGLT),负责肾脏的重吸收,SGLT1,10%,近端小管,S1,肾小球,远端小管,亨利袢,集合管,葡萄糖滤过,葡萄糖重吸收,S3,10%,的葡萄糖是从,S3,段重吸收,90%,的葡萄糖是从,S1/S2,段重吸收,S2,最小化葡萄糖排泄,SGLT2,90%,肾脏是葡萄糖滤过和重吸收最重要的一环,肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖Wright,从根皮苷到达格列净：从基础到临床治疗的飞跃,缩短间隔,替换为亲脂性基团,移除羟基从而增加亲脂性,根皮苷,舍格列净,-A,达格列净,改变连接位置,替换为一种亲脂性小基团,除去插入的基团,Han S, et al.,Diabetes,2008;57:17231729,与,SGLT1,相比，,达格列净对,SGLT2,的选择性为,1200,倍,口服生物利用度好，不受进食影响,半衰期,17,小时，可一天一次给药,从根皮苷到达格列净：从基础到临床治疗的飞跃缩短间隔替换为亲脂,SGLT-2,抑制剂作用机制示意图,葡萄糖重吸收,肾小球,近端小管,血糖正常者,减少,葡萄糖重吸收,肾小球,近端小管,使用,SGLT2,的血糖正常者,Glucose,SGLT1,SGLT2 Inhibitor,SGLT2,Glucose,SGLT1,SGLT2,SGLT2,抑制剂通过肾脏排泄来降低血糖,SGLT-2抑制剂作用机制示意图葡萄糖重吸收肾小球近端小管血,SGLT-2,抑制剂可以降低糖尿病患者的肾糖阈,Farber SJ et al.,J Clin Invest,1951 30(2) 125-29;,Morgensen CE.,Scand J Clin Lab Invest,1971; 28:101-09;,Silverman M, Turner RJ.,Handbook of Physiology,. In: Windhager EE, ed. Oxford University Press; 1992:2017-38;,Cersosimo E et al.,Diabetes,2000;49:1186-93; DeFronzo RA et al. Endocrine Practice 2008 14(6): 782-90.,糖尿病患者的阈值,SGLT-2 抑制剂可以降低糖尿病患者的肾糖阈Farber,27,达格列净可以降低糖尿病患者肾脏的,TmG,值,DeFronzo RA,et al. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):3169-76.,糖尿病患者肾脏葡萄糖最大重吸收值显著升高,2,型糖尿病患者,健康对照组,基线 达格列净,基线 达格列净,TmG:,最大重吸收率,T,mG,(mg/min),达格列净可以降低糖尿病患者肾脏的TmG值DeFronzo R,28,肾脏排糖：安全性研究探讨,SGLT2,抑制剂的其它安全性,泌尿系统及生殖系统感染,SGLT2,抑制剂的肾脏安全性,SGLT2,抑制剂对肾脏的直接作用,管球反馈,近曲小管内钠和糖毒性,1,2,3,肾脏排糖：安全性研究探讨SGLT2抑制剂的其它安全性SGLT,29,Cherney DZ,，,Circulation.,2014 Feb 4;129(5):587-97.,正常生理状态,致密斑,管球反馈正常,肾小球滤过率正常,钠离子,/,葡萄糖重吸收,管球反馈受损,管球反馈恢复,肾小球滤,过率升高,钠离子,/,葡萄糖重吸收,增加,糖尿,近曲小管中抑制,SGLT2,致密斑细胞内转运钠离子浓度降低,致密斑细胞内转运钠离子浓度增加,肾小球滤,过率正常化,入球小动,脉血管收缩,入球小动脉血管舒张,入球小动脉血管正常,糖尿病肾病早期阶段,发生超过滤,SGLT2,通过管球反馈,减少超过滤,SGLT2,SGLT2,正常人、,2,型糖尿病患者和抑制,SGLT2,的管球反馈,Am J Kidney Dis. 2014;64(1):16-24,Cherney DZ，Circulation. 2014 F,30,Cherney DZ,，,Circulation.,2014 Feb 4;129(5):587-97.,肾小球滤过率,(ml/min/1.73m,2,),SGLT2,抑制,1,型糖尿病患者肾小球高滤过,1,型糖尿病,肾功能正常组,1,型糖尿病,肾高滤过组,*,+-,Cherney DZ，Circulation. 2014 F,31,根皮苷抑制肾小管钠的重吸收，使近曲小管远段和远端小管近段尿钠浓度增高，从而恢复管球反馈，抑制糖尿病早期肾单位高滤过,Pollock CA et al. Am. J. Physiol. 260: F946-F952,根皮苷抑制肾小管钠的重吸收，使近曲小管远段和远端小管近段尿钠,32,全球糖尿病患病人数逐年上升，带来巨大的负担,针对,T2DM,“八重奏”病理生理机制，目前常用降糖药中缺少肾脏通路,肾脏在血糖调节中起重要作用：在糖异生和代谢，尤其是在葡萄糖重吸收中起重要作用,2,型糖尿病状态下，肾脏葡萄糖重吸收明显增加，进一步加重糖尿病的高血糖状态,SGLT2,抑制剂达格列净主要是部分抑制肾脏葡萄糖重吸收，改善肾脏的高吸收状态,SGLT2,抑制剂还可以通过改善肾脏的管球反馈，改善肾脏的高滤过，且减少近曲小管钠毒性和糖毒性，在中度肾功能不全的患者中仍然能安全使用,总 结,全球糖尿病患病人数逐年上升，带来巨大的负担总 结,