晚期NSCLC一线化疗的规范化

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,晚期,NSCLC,一线化疗的规范化,方勇,浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,非小细胞肺癌诊治过程概述,确定病理诊断,明确分期,选择治疗方案,Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235.,KRAS,EGFR,BRAF,HER2,PIK3CA,ALK,MET,未知,2010,以致癌驱动基因,为靶点,*,*,以腺癌中的突变率为例,非鳞癌,鳞癌,EGFR,野生型,EGFR,突变,鳞癌,MET,+,EGFR,突变,KRAS,突变,ALK,+,其他,野生型,非鳞癌,鳞癌,NSCLC,的治疗演变,2008,今天,1999-2006,组织学驱动的选择,腺癌,鳞癌,大细胞癌,目前,NSCLC,的标准治疗,治疗选择正从以组织学为基础的模式转变为以致癌驱动因子为靶点的模式,Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.,2013WCLC：加拿大癌症登记进行回顾性分析,晚期NSCLC一线治疗：立即化疗 Vs,“,观察并等待,”,Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.,等待后错失治疗机会,“,等待并观察组,”,错失化疗的患者：死亡风险显著上升200%,晚期NSCLC患者：应该立即一线治疗,晚期NSCLC一线治疗：立即化疗 Vs,“,观察并等待,”,汇聚,16,项随机对照研究，,2714,例,NSCLC,患者的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益，,HR=0.77,，,p 0.0001,；,MST,增加,1.5,个月；,1,年生存率提高,9%,NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(28): 4617-25,OS,化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立,晚期NSCLC治疗的转折,以铂类为基础的两药联合疗效优于单药治疗或三药治疗,Delbaldo C. et al. JAMA 2004; 292:470,Part I,基因状态野生型/未知型患者的一线治疗,化疗仍是首选,Part II,肺癌的个体化化疗,Part III 一线化疗药物的选择,内容：,Part I,基因状态野生型/未知型患者的一线治疗,化疗仍是首选,Part II,肺癌的个体化化疗,Part III 一线化疗药物的选择,内容：,肿瘤异质性,肿瘤治疗前的低频突变变成了主克隆的耐药性突变,EGFR,敏感突变未知型,各种指南均不推荐,TKI,NCCN,：对,EGFR,突变阴性或未知的患者，厄洛替尼不应作为一线治疗,肺癌高峰论坛共识：对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者，不要使用针对这些靶点的靶向药物；,EGFR,突变状态未知及野生型患者，首选化疗,患者可能出现迅速进展,Mut +ve,吉非替尼,vs.,化疗,HR=0.48 p.0001,Mut ve,吉非替尼,vs.,化疗,HR=2.85 p.0001,0,4,8,12,16,20,24,自随机时间,(,月,),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展概率,吉非替尼,EGFR M+ (n=132),吉非替尼,EGFR M- (n=91),卡铂,/,紫杉醇,EGFR M+ (n=129),卡铂,/,紫杉醇,EGFR M- (n=85),9.5,6.3,5.5,1.5,Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.,EGFR敏感突变野生型/未知型,一线治疗尝试,TKI,增加风险,IPASS,EGFR,野生型患者一线使用,EGFR-TKI,的死亡风险增加,18%,，进展风险增加,185%,First-SIGNAL,EGFR,野生型患者一线使用,EGFR-TKI,的死亡风险增加,20%,，进展风险增加,50%,TORCH,EGFR,突变未知人群一线使用,EGFR-TKI,的死亡风险增加,24%,Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.,TORCH,研究：研究设计,试验组,厄洛替尼,150mg/d,顺铂80mg/m,2,D1,吉西他滨1.2g/m,2,D1/8, q3w, 6 cycles,标准组,顺铂+吉西他滨,顺铂80mg/m,2,D1,吉西他滨1.2g/m,2,D1/8, q3w, 6 cycles,厄洛替尼,150mg/d,细胞学或组织学确诊的IIIB*与IV期NSCLC,ECOG PS 0-1,分层因素,组织学,吸烟状态,性别,国家,年龄,种族,既往未用化疗(既往曾辅助化疗至少1年以上可入组，但需不含吉西他滨方案),R,PD,PD,*,锁骨上淋巴结转移或胸腔积液,E-GP,GP-E,首要终点：OS,次要终点：毒性、RR和PFS等,Gridelli C, et al. J Clin Oncol 2012; 30(24): 3002-11.,研究结果：非选择人群，一线治疗化疗优于TKI,Gridelli C, et al. J Clin Oncol 2012; 30(24): 3002-11.,OS,PFS,吉西他滨/顺铂一线治疗的ORR是二线治疗的近3倍,标准治疗组,(GP-E),N=380,试验组,(E-GP),N=380,客观反应率,121(32%),70(18%),吉西他滨,+,顺铂,厄洛替尼,厄洛替尼,吉西他滨,+,顺铂,一线,CR,3(1%),1(1%),一线,PR,103(27%),36(9%),二线,CR,1(1%),2(1%),二线,PR,23(6%),33(9%),无反应,259(68%),310(82%),SD,124(33%),110(29%),PD,64(17%),101(27%),NE,或脱落,71(19%),99(26%),ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 7508,主要终点：PFS (预期两组的PFS相似),次要终点：,RR、6周DCR,OS、EGFR突变型与野生型患者的OS,PFS,初治IIIB/IV期,非鳞癌,ECOG PS 0-1,可接受顺铂治疗,顺铂/吉西他滨/,贝伐单抗,(PGB),厄洛替尼/,贝伐单抗,(EB),R,PD或不可,耐受的毒性,PD或不可,耐受的毒性,顺铂：80mg/m,2,d1 qd22,吉西他滨：1.25g/m,2,d1+8 qd22,最多6周期,贝伐单抗：15mg/kg d1 qd22,厄洛替尼：150mg/d,Thomas M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7504.,INNOVATIONS：,研究设计,Thomas M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7504.,PFS,OS,研究结果：非选择人群，一线治疗化疗优于TKI,一项韩国回顾性真实世界研究,纳入,1164,例：,EGFR,突变型,166 (14.3%),EGFR,野生型,275 (23.6%),EGFR,未知型,723 (62.1%),Sun JM, et al. LungCancer.2013;80:191-6.,EGFR未知型TKI治疗未获益,EGFR(+),EGFR(-),EGFR,未知,P,ORR,73.2%,18.1%,28.1%, 0.001,PFS,10.4m,1.8m,2.9m, 0.001,未知型与野生型疗效更接近,治疗方案参照野生型更合理,Sun JM, et al. LungCancer.2013;80:191-6.,EGFR未知型TKI治疗未获益,未知人群：能否基于临床特征来选择靶向药物？,36%,的患者具有,3,个或以上临床特征预测因素,(,性别、种族、吸烟史和组织学分型,),，但实际没有,EGFR,突变,Jackman DM, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15(16): 5267-73.,在辨别哪些患者适用TKI治疗时，,依据临床特征来筛选并不准确！,Part I,基因状态野生型/未知型患者的一线治疗,化疗仍是首选,Part II,肺癌的个体化化疗,Part III 一线化疗药物的选择,内容：,RRM1,ERCC1,与,DNA,损伤修复,ERCC1,参与,DNA,的修复与切除,ERCC1,见于所有的肿瘤细胞，表达水平差异很大,铂类,药理作用的本质是破坏,DNA,，影响,DNA,复制,Journal of Clinical Oncology, 2013, 31(8): 1050-1060.,ERCC1 mRNA表达与铂类疗效负相关,早期NSCLC预测标志物研究,Transl Lung Cancer Res 2013;2(3):208-221,Clin Cancer Res. 2002 Jul;8(7):2286-91.,ERCC1低表达的NSCLC接受含铂类方案生存期延长,N Engl J Med. 2006 Sep 7;355(10):983-91.,ERCC1阴性的NSCLC接受含铂类治疗获益显著,Customizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression: a phase III trial in non-small-cell lung cancer.,M Cobo et al, JCO 2007,RANDOM,ASSIGNMENT,Control arm,Genotypic arm,ERCC1 levels,1:2,Docetaxel/cisplatin,Low genotypic group,Docetaxel/cisplatin,High genotypic group,Docetaxel/cisplatin,Customizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression: a phase III trial in non-small-cell lung cancer.,M Cobo et al, JCO 2007,ASCO 2013：基于 ERCC1和RRM1表达的 个体化化疗选择并不可靠,Bepler G, et al. J Clin Oncol. 2013;31:2404-12,根据预测标志物选择方案的试验组疗效劣于对照组或相当,Part I,基因状态野生型/未知型患者的一线治疗,化疗仍是首选,Part II,肺癌的个体化化疗,Part III 一线化疗药物的选择,内容：,ECOG 1594:,化疗疗效达到平台,药物,ORR,mOS,mTTP,顺铂,/,紫杉醇,21,7.8m,3.4m,顺铂,/,吉西他滨,22,8.1m,4.2m,顺铂,/,多西他赛,17,7.4m,3.7m,卡铂,/,紫杉醇,17%,8.1m,3.1m,TTP,ECOG 1594 Schiller JH et al. N Engl J Med 2002;346:92-8.,OS,0,5,10,15,25,20,30,0.0,1.0,0.8,0.2,0.4,0.6,(,月,),顺铂紫杉醇,顺铂吉西他滨,顺铂多西他赛,卡铂紫杉醇,Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.,无论何种组织学类型，包括紫杉醇、多西他赛或吉西他滨在内的标准含铂两药一线化疗的总生存期和无进展生存期相似,方案,鳞癌(N=224),腺癌(N=647),大细胞癌(N=74),其他(N=194),P值,mOS,(m),紫杉醇/顺铂,6.9,9.1,6.1,6,0.09,健择/顺铂,9.4,8.1,9.7,7.9,0.63,多西紫杉醇/顺铂,8.1,7.7,6.8,8.2,0.91,紫杉醇/卡铂,9.3,7.6,8.3,6.9,0.37,P值,0.18,0.39,0.39,0.82,PFS,(m),紫杉醇/顺铂,2.6,3.7,3.5,2.8,0.43,健择/顺铂,4.4,4.4,4.5,3.4,0.43,多西紫杉醇/顺铂,3.1,3.7,4.2,3.6,0.54,紫杉醇/卡铂,3.7,3.5,3.9,2.2,0.25,P值,0.2,0.19,0.56,0.68,ECOG,1594研究：组织学类型既往的研究无显著差异,JMDB,研究培美曲赛对非鳞癌患者的疗效更优,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51,OS(非鳞癌),OS(鳞癌),晚期NSCLC非鳞癌（尤其,EGFR,突变未知）患者：优选培美曲塞,NSCLC组织学分组,一线治疗,Pem/Cis vs. Gem/Cis,维持治疗,Pem vs. Placebo,二线治疗,Pem vs. Doc,Pem+Cis,Gem+Cis,Pem,Placebo,Pem,Doc,非鳞癌*,N=618,N=634,N=325,N=156,N=205,N=194,mOS(月),11.0,10.1,15.5,10.3,9.3,8.0,校对的HR(95% CI),P值,0.84(0.74, 0.96),0.011,0.70(0.56, 0.88),0.002,0.78(0.61, 1.00),0.048,鳞癌,N=244,N=229,N=116,N=66,N=78,N=94,mOS(月),9.4,10.8,9.9,10.8,6.2,7.4,校对的HR(95% CI),P值,1.23(1.00, 1.51),0.050,1.07(0.77, 1.50),0.678,1.56(1.08, 2.26),0.018,*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC,Scagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.,JMDB,研究：基线特征与总生存期,所有患者 (N=1722),年龄65岁(n=1116),年龄,65岁(n=606),女性 (n=514),男性(n=1208),高加索裔(n=1346),东南亚裔 (n=220),其他种族 (n=156),吸烟(n=1265),不吸烟 (n=250),ECOG PS 0 (n=612),ECOG PS 1(n=1110),组织学确诊(n=1145),细胞学确诊(n=577),IIIB期(n=414),IV期(n=1308),腺癌(n=846),大细胞癌(n=153),鳞癌(n=473),其他组织学类型(n=250),Overall Survival Hazard Ratio with 95% CI,Hazard Ratio,1.08,1.23,0.67,0.84,0.95,0.89,0.99,0.92,0.95,0.91,1.00,0.93,1.34,0.88,0.93,0.98,0.84,0.88,0.97,0.94,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,2.2,Favors Cis/Pem,Favors Cis/Gem,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 (in press).,培美曲赛顺铂,/,比较对象,全组,非鳞癌组,鳞癌组,吉西他滨,-,顺铂,0.94,（,0.84,1.05,）,0.85,（,0.75,0.97,）,1.23,（,1.01,1.51,）,紫杉醇,-,卡铂,0.91,（,0.71,1.17,）,0.78,（,0.58,1.05,）,1.34,（,0.84,2.11,）,长春瑞滨,-,顺铂,0.80,（,0.62,1.03,）,0.67,（,0.50,0.91,）,1.25,（,0.78,2.02,）,Treat J,et al.Lung Cancer 2012;76(2):222-7,晚期,NSCLC,非鳞癌患者一线化疗方案比较,相比其他三代化疗药物，培美曲赛,/,顺铂方案一线疗效更优,延长总生存,降低毒性,延缓肿瘤进展,一线化疗的目的,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,培美曲塞,+,顺铂,(N=512),吉西他滨,+,顺铂,(N=488),Median(95% CI),11.8 mos,(10.4, 13.2),10.4 mos,(9.6, 11.2),Adjusted HR(95% CI),0.81,(0.70, 0.94),优效性检验,P=0.005,13.5%,预设的非鳞癌亚组分析显示：培美曲塞/顺铂治疗非鳞癌患者的疗效更优,培美曲赛 + 顺铂,(N=436),吉西他滨+ 顺铂,(N=411),Median OS,12.6 mos,10.9 mos,Adjusted HR (95% CI),0.84,(0.71, 0.99),优效性检验,p=0.033,腺癌亚组：培美曲赛/顺铂显著延长OS,16.0%,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,培美曲赛,+,顺铂,(N=76),吉西他滨,+,顺铂,(N=77),Median OS,10.4 mos,6.7 mos,HR (95% CI),0.67,(0.48, 0.96),优效性检验,p=0.027,大细胞癌亚组：培美曲塞,/,顺铂显著延长,OS,55.2%,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,Yang et al, J Thorac Oncol. 2010; 5(5): 688695.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,生存概率,时间 (月),PC 21.2 (17.1, 28.2),GC 17.7 (11.7, 22.0),中位OS (95% CI),CP vs. CG,调整HR=0.70,95% CI: 0.39, 1.24,非鳞癌,东亚裔亚组,CP,n=67,CG,n=59,无进展生存,非鳞癌患者，n,47,46,中位PFS时间，月,6.4,5.6,调整HR (CP vs. CG) (95%CI),0.61 (0.39-0.96),鳞癌患者，n,20,13,中位PFS时间，月,4.2,5.3,调整HR (CP vs. CG) (95%CI),2.03 (0.70-5.85),ORR,非鳞癌患者，n,43,41,ORR(%),46.5,17.1,鳞癌患者，n,18,8,ORR(%),33.3,62.5,东亚裔亚组,(EGFR,突变状态未知,),：培美曲赛获益趋势与全球人群一致,一线方案的选择需考虑患者总生存获益,培美曲赛,/,顺铂一线治疗,唯一在非鳞癌患者中获得,OS,显著延长,东亚人群,OS,获益与全组一致，且均较全组延长,6,个月以上,东亚非鳞癌患者的,OS,达到,21.2,个月,延长总生存,降低毒性,延缓肿瘤进展,一线化疗的目的,化疗方案的选择,Pujol JL, et al. Oral abstract presented at 2012 ESMO. Vienna, Austria.,中性粒细胞减少,p0.001,贫血,(,血红蛋白,),P=0.001,血小板减少,(,血小板,),P0.001,白细胞,减少,P=0.019,患者,(%),恶心,P=0.004,呕吐,p=1.0,脱水,(,任何分级,),P=0.075,脱发,(,任何分级,),P0.001,疲乏,P=0.143,发热性中性粒细胞减少,P=0.002,患者,(%),3/4,级非血液学毒性反应,3/4,级血液学毒性反应,培美曲赛/顺铂一线治疗非鳞癌耐受性优势显著,延长总生存,降低毒性,延缓肿瘤进展,一线化疗的目的,培美曲塞,500mg/m,2,Q3W2,周期,39,例,IV,期,NSCLC,CNS,转移患者,(N=63),CNS,的控制情况,MST=,10,个月,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0,5,10,15,20,25,30,Probability,Bearz A, et al, Lung Cancer 68 (2010) 264268,培美曲塞可能成为脑转移,NSCLC,患者的一个有效治疗选择,培美曲塞治疗,NSCLC,脑转移患者,疗效,的研究,脑转移发生率,含培美曲塞治疗组,不含培美曲塞治疗组,P,值,总体,(,两项研究,),3.2%(26 of 819),6.6%(52 of 785),0.002,一线研究,(Scagliotti,研究,),3.6%(22 of 621),6.5%(39 of 604),0.025,二线研究,(Hanna,研究,),2.0%(4 of 198),7.2%(13 of 181),0.023,所有非鳞癌患者,(,两项研究,),3.0%(18 of 602),7.3%(42 of 577),0.001,所有鳞癌患者,(,两项研究,),3.7%(8 of 217),4.8%(10 of 208),0.635,培美曲塞治疗的,HR (95% CI),0.494 (0.32, 0.75),培美曲塞可降低非鳞癌晚期,NSCLC,患者症状性脑转移的发生率,虽然是回顾性研究，但仍反映出,培美曲塞可有效抑制非鳞癌晚期,NSCLC,患者脑转移的发生,ASCO 2010 W. F. Ortuzar, et al., Abstract # e18047,两项培美曲塞III期临床研究的脑转移情况分析,培美曲塞治疗脑转移作用机制探讨,一些与培美曲塞同时应用的药物，如地塞米松或甘露醇可能会破坏血脑屏障，有利于培美曲赛的治疗,培美曲塞可能通过影响激肽酶的分泌和上调局部激肽酶,B2,受体，从而增加血脑屏障的通透性,P-,糖蛋白在血脑屏障中发挥了外排泵的作用以决定血脑屏障的通透性,与原发性脑部肿瘤,如神经胶质瘤相比，转移性脑肿瘤中,P-,糖蛋白的表达较低。低水平的,P-,糖蛋白可能也有助于培美曲塞通过血脑屏障，发挥疗效,小结,基于组织病理类型的化疗是目前一线化疗的重要参考标准,基因状态野生型/未知型患者的一线治疗化疗仍是首选,个体化的化疗方法仍需探索,培美曲塞是非鳞癌患者一线治疗的最佳选择,谢谢,