氟尿嘧啶类抗肿瘤药物课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,氟尿嘧啶类抗肿瘤药,1,氟尿嘧啶类抗肿瘤药1,内容介绍,5-,氟尿嘧啶（,5-FU,）,1957,年首次合成,是第一个根据一定设想而合成的抗代谢药,尿嘧啶,5-,氟尿嘧啶,2,内容介绍5-氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶5-氟尿嘧啶2,5-FU,本身并无生物学活性,在体内乳清酸磷酸核糖转移酶,(OPRT),作用下，次第转化为活性代谢产物,:,氟尿嘧啶核苷酸,(FUMP),氟尿嘧啶脱氧核苷酸（,FdUMP),3,3,FUMP,在分子水平上伪装成肿瘤细胞核酸的重要前体尿嘧啶核苷酸，欺骗性地掺入,RNA,中，影响核酸的功能，干扰蛋白质合成,5-FU,FdUMP,作为胸苷酸合成酶,(TS),抑制剂，阻断,DNA,复制的必需原料脱氧胸苷酸（,dTMP,）的合成而发挥抗肿瘤作用,4,FUMP在分子水平上伪装成肿瘤细胞核酸的重要前体尿嘧啶核苷酸,临床应用：,应用最广的嘧啶类抗肿瘤药物。,在肿瘤内科治疗中占有重要地位。,消化系统癌（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）、乳腺癌疗效较好；,其他实体瘤：卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、膀胱癌等也有效。,5,临床应用：5,不良反应：,消化道反应 ：最为常见,骨髓抑制： 第一次用药后,714,日，白细胞下降到最低点,肝功能损害,心脏毒性,6,不良反应：6,替加氟（,tegafur,，,FT-207,）,在体内经肝脏,P,450,酶活化逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用，在体内干扰、阻断,DNA,、,RNA,及蛋白质合成。,化疗指数为氟尿嘧啶的,2,倍，毒性仅为氟尿嘧啶的,l/4,l/7,，免疫抑制作用轻微。,7,替加氟（tegafur，FT-207）7,临床应用,主要治疗消化道肿瘤，例如胃癌、结肠癌、直肠癌和胰腺癌，,也可用于治疗乳腺癌、支气管肺癌和肝癌等。,不良反应,与氟尿嘧啶类似，但较轻微,8,临床应用8,卡培他滨（,capecitabine,，,CAP,）,FDA,批准的第一个口服氟尿嘧啶药物，也是目前最具生物活性的口服氟尿嘧啶类药物，能够达到甚至超过其他氟尿嘧啶药物静脉给药的疗效。,独特的代谢特点，使得药物在肿瘤部位优先活化，既增强疗效，又减少了毒性反应，治疗指数高于,5-FU,。,9,卡培他滨（capecitabine，CAP）9,进入体内后本品主要在肝脏和肿瘤组织首先通过,羧酸酯酶,转化为,5-,脱氧,-5-,氟胞苷,(5-DFCR),；,然后再经,胞苷脱氨酶,转化为,5-,脱氧,-5-,氟尿苷,(5-DFUR),；,再在,肿瘤细胞,内的,胸苷磷酸化酶（,TP,）,作用下转化为,5-FU,而发挥作用,10,进入体内后本品主要在肝脏和肿瘤组织首先通过羧酸酯酶转化为5,临床应用,乳腺癌（紫杉醇类与蒽环类药治疗无效的晚期原发乳腺癌或者转移乳腺癌）,结肠、直肠癌,鼻咽癌,3,3,陈龙，王湘辉，黄亚琼,.,紫杉醇、顺铂及卡培他滨联合放疗治疗晚期鼻咽癌的疗效观察,J.,临床肿瘤学杂志，,2012,，,17,（,5,）：,459462.,11,临床应用3陈龙，王湘辉，黄亚琼. 紫杉醇、顺铂及卡培他滨,不良反应,消化道反应：轻度或中度，可逆,手足综合症：约半数以上患者发作，表现为麻木，感觉迟钝，感觉异常，刺痛感；皮肤肿胀、红斑、脱皮、水痘或者疼痛。,神经系统：头晕、头痛，失眠,骨髓抑制：中性粒细胞减少。,12,不良反应12,替吉奥（,S-1,）,替加氟,(FT),起抗癌作用，,吉美嘧啶,(CDHP),起增疗效作用，,奥替拉西钾,(OXO),能减低替加氟毒性反应。,替吉奥,替加氟,（,1,）,吉美嘧啶,（,0.4,）,奥替拉西钾,（,1,）,13,替吉奥（S-1）替加氟(FT)起抗癌作用，替吉奥替加氟吉美嘧,替加氟所产生的,5-FU,易被在正常组织和肿瘤中的二氢嘧啶脱氢酶,(DPD),快速降解而失活。,CDHP,是一种有效的,DPD,抑制剂，能够长时间维持,5-FU,血药浓度处于较高水平，增强抗肿瘤疗效。,奥替拉西钾口服后分布于胃肠道,可选择性地抑制,5-FU,磷酸核糖化，从而在不影响,5-FU,抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。,14,替加氟所产生的5-FU易被在正常组织和肿瘤中的二氢嘧啶脱氢酶,临床应用,晚期胃癌,晚期头颈部癌,乳腺癌,5,不良反应,骨髓抑制：白细胞、血小板减少,消化道反应：恶心、呕吐、腹泻,肝脏损伤,口腔炎,色素沉着,5,谢家印，向大开，王东 等,.,多西他赛联合替吉奥治疗复发转移性乳腺癌的临床分析,J.,第三军医大学学报，,33,（,22,）：,24142416,15,临床应用5谢家印，向大开，王东 等.多西他赛联合替吉奥治,为了能更好的发挥,5-FU,的抑癌作用：,联合用药：碱类、喋呤、铂类 、蒽环类等。,5-FU,制成不同的剂型：微乳、 脂质体 、骨架片 、丝素蛋白膜等，使其具有靶向性或缓释作用。,对,5-FU,行化学修饰，在其结构上引入不同的基团明，将 可克服其吸收差的缺点，同时可提高选择性，降低毒副作用。,结论与启示,16,为了能更好的发挥 5-FU 的抑癌作用：结论与启示16,CAP,17,CAP17,不断寻求高效低毒、高选择性和高靶向性的,5-,氟尿嘧啶衍生物是抗肿瘤药物研究领域的一个重点方向。,18,不断寻求高效低毒、高选择性和高靶向性的 5-氟尿嘧啶衍生物是,