生物治疗及在临床肿瘤治疗中的应用课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,可编辑,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,可编辑,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/9/14,#,结直肠癌,患者女,70,岁住院号：,127551,介入科,入院诊断：直肠癌，肝转移,2003.7.20,第一次入院行直肠癌,Dixon,切除术，手术后三周第二次住院，对肝脏的病灶进行射频消融，射频消融后,2003.8.16-2004.12.16,进行,8,次,CIK,细胞免疫,治疗,出院情况：,80,分；,第三次入院：,2004.1.25-2004.3.26,行,4,次自体,NK,细胞治疗；,目前一般情况好，肝肾功能正常，小便正常, KPS 90,分。到目前为此，共做,30,次细胞免疫治疗。,2011,年,8,月,24,号复查未见复发。患者接受,6,8,次细胞免疫治疗。,结直肠癌 患者女 70岁住院号：127551介入科,乳腺癌（病例一）,病人，女，,69,岁，左乳腺癌术后患者。患者因左乳腺肿物,3,年于,2004-7-29,行左乳癌改良根治术，用环磷酰胺,+,阿霉素,+5-,氟脲嘧啶方案化疗,2,程，,2004-10-22,至,2004-12-17,行,NK,细胞回输,6,次,2005,年,4-9,月行,CIK,细胞回输,6,次每年接受,8,次体细胞免疫治疗。,2007-11-20 PET-CT,示未见复发。,2011-10-18 PET-CT,检查未见复发。目前，患者每年接受,6,8,次细胞免疫治疗。,乳腺癌（病例一）病人，女，69岁，左乳腺癌术后患者。患者因,病人 女,50,岁,2009.3.17 PET-CT,提示左乳肿物,2009.3.20,左乳区段切除,+,左腋窝淋巴结清扫术,术后病理：大小为,2x1.5x1.5cm,，浸润性导管癌，,级，,ER(-),，,PR(-),，,Her-2(-),术后分期：,T1N1M0,，,A,期,2009.4.10-09.8.7,行剂量密集型,“,ACT,”,化疗各,4,程,2009.8.31-09.10.14,左乳,+,左锁骨上放疗,2009.6-10.8,细胞免疫治疗共,24,次，其中,NK 8,次，,D-CIK 12,次，,CIK 4,次，疗程间无长时间间隔。,2011.8,至今 病情稳定，一般情况良好。,乳腺癌（病例二）,病人 女 50岁 2009.3.17 PET-CT提示左乳肿,病人 男,50,岁 盲肠癌 （,Duke,s D,肝转移）,200.12 CEA,升高，肠镜病理：腺癌,级，,PET-CT,：盲肠癌并肝转移瘤采用手术和化疗、生物治疗的综合治疗方案：术前新辅助化疗,3,次，术后辅助化疗,9,次，手术化疗期间均配合,C225,及细胞免疫治疗，之后进行以细胞免疫治疗为主的治疗。 具体过程：,08.1.7-08.2.4 XELOX,化疗,3,次,2008.2.22,右半肝切除术,+,肝内一个转移瘤切除术,+,区域淋巴结清扫术,2008.3.11,肝内另一个转移瘤射频消融治疗,2008.3.18 -08.7.8 CR+5Fu,化疗,1,次，,FOLFIRI,化疗,8,次,2008.1-09.1,细胞免疫治疗,22,次，其中,NK 6,次，,D-CIK 5,次，,CIK 10,次，,D-T 1,次,2009.1-,至今 病情暂稳定,病人 男 50岁 盲肠癌 （Dukes D, 肝转移）,肺癌 （病例一）,患者男,70,岁住院号：,151182,综合科,入院诊断：左上肺腺癌,第一次住院行诱导化疗，后先后行,gamma,刀治疗及射频消融治疗，并于,2005.12.6-2007.6.21,共行,CIK,治疗：,26,次；,DC-CIK,治疗：,15,次。出院时一般情况好，肿瘤标志物无升高，脑无占位，肺部病灶及纵隔淋巴结均无活性,到现在无瘤生存已,36,个月，这个病人是综合治疗的范例。,肺癌 （病例一） 患者男70岁住院号：151182综合,男，,76,岁，非小细胞肺癌术后,2009,年,7,月右侧胸腔出现胸水,2009,年,8,月开始链式,-CIK,细胞免疫治疗,8,月,3,日第一次抽血（病人,50-60 ml,）,8,月,10,日开始第一程链式,-CIK,回输,到,12,月,2,日，共抽血培养,9,次，回输,27,次,每次回输细胞数量,8.2310,7,4.810,8,2009,年,10,月,16,日,CT,证实胸水明显减少，病人一般情况良好，自觉较前改善。,肺癌 （病例二）,男，76岁，非小细胞肺癌术后肺癌 （病例二）,女，,65,岁，非小细胞肺癌,2009,年,8,月开始链式,-CIK,细胞免疫治疗,8,月,3,日第一次抽血（病人,50-60ml,）,8,月,10,日开始第一程链式,-CIK,细胞免疫回输（静脉,/,皮下）,到,12,月,2,日，共抽血培养,8,次，回输,24,次,每次回输细胞数量,510,7,210,8,目前病灶稳定，似较前略有缩小，病人一般情况良好，自觉较前改善。,肺癌 （病例三）,女，65岁，非小细胞肺癌肺癌 （病例三）,肿瘤细胞,恶性增殖,免疫逃逸,三、肿瘤的免疫基因治疗,Immuno-gene therapy,of cancer,从广义上讲，根据免疫学的理论技术而建立的基因治疗方案，均属免疫基因治疗（,Immune gene therapy,或,Immunogene therapy,） 。,肿瘤细胞恶性增殖免疫逃逸三、肿瘤的免疫基因治疗从广义上讲，根,I,：,493,项,I/II: 160,项,II : 118,项,II/III: 7,项,III: 19,项,肿瘤的免疫基因治疗,抗 原,180,项,细胞因子,247,项,500,项,I ：493项肿瘤的免疫基因治疗抗 原 18,美国,FDA,批准,Provenge (sipuleucel-T),，一种治疗晚期前列腺癌的患者免疫活性细胞，这标志进入新癌症治疗：自身免疫活性细胞治疗。（,2010.4.29,）,PROVENGE,由自身外周血单核细胞组成，包括在确定的培养期间用一种重组人蛋白，,PAP-GM-CSF,已被活化的抗原提呈细胞,(APCs),；前列腺酸性磷酸酶,(PAP),，在前列腺癌组织中高表达的一种抗原，连接至免疫细胞激活剂粒,-,巨噬细胞集落刺激因子,(GM-CSF,组成,),。刺激自体的,T,淋巴细胞。将这些经体外刺激的细胞回输给前列腺癌患者， 从而达到治疗前列腺癌患者的目的。,Sipuleucel-T,成为,FDA,历史上,第一个批准,上市,的肿瘤疫苗,。,美国FDA批准Provenge (sipuleucel-T),前列腺癌是一个比较理想的生物治疗模型,发病率高,病情进展,缓慢,肿瘤相关,抗原表达,化疗疗效,有限,“,非必需”,组织,前列腺癌细胞免疫治疗获得成功的原因,PSA,、,PAP,等,内分泌治疗无效的患者，此时肿瘤负荷较小，机体具有一定的抗肿瘤能力,Nat Rev Immunol. 2010, 10: 580-593.,前列腺癌是一个比较理想的生物治疗模型发病率高病情进展肿瘤相关,肿瘤侵润性,T,细胞受体免疫基因治疗,免疫基因治疗在的肿瘤临床中的应用,肿瘤侵润性T细胞受体免疫基因治疗 免疫基因治疗在的肿瘤,Science. 2006 Oct 6;314(5796):126-9. Epub 2006 Aug 31,Science. 2006 Oct 6;314(5796):,经基因修饰的自体,DC,细胞激活的,T,淋巴细胞的制备,T,淋巴细胞,成熟,DC,细胞,DC,细胞刺激的自体,T,淋巴细胞（,DC-T,）,肿瘤抗原,PBMNC,（,80-100ml,）,共培养,TNF,IL-4,GM-CSF,IL-2,负载肿瘤抗原的,AAV,感染,经基因修饰的自体DC细胞激活的T淋巴细胞的制备T淋巴细胞成,负载,CEA,抗原的,DC,刺激的,T,淋巴细胞的表型,负载CEA 抗原的DC刺激的T淋巴细胞的表型,一些抗原与肿瘤的发生发展密切相关,Viral antigens:,Primary hepatic carcinoma:,Hepatitis B virus, Hepatitis C virus,Cervical cancer :,Human papillomavirus: E6, E7.,2. Self-antigens:,Lung cancer: k19, Her-2/neu, etc.,Primary hepatic carcinoma:,-FP.,Breast cancer: Her-2/neu, BA46, etc.,Prostate cancer: PSA, PSMA,一些抗原与肿瘤的发生发展密切相关Viral antigens,自体,DC-T,淋巴细胞在恶性肿瘤治疗中的策略,肿瘤患者外周血（,80-100ml,）,体外诱导,DC-T,淋巴细胞,回输,DC-T,淋巴,细胞给术后的,患者（一个月,2,次）,特异性杀伤肿瘤细胞,抑制肿瘤的复发和转移,自体DC-T淋巴细胞在恶性肿瘤治疗中的策略肿瘤患者外周血（,生物治疗及在临床肿瘤治疗中的应用课件,生物治疗及在临床肿瘤治疗中的应用课件,前列腺癌,患者，男，年龄：,68,岁,2007,年,4,月，常规体检时，发现,PSA,显著升高，,100ng/L,穿刺活检提示：前列腺癌，,Gleason,评分：,10,分。胸部,CT:,未见异常。,行内分泌治疗：诺雷德,Zoladex,（,goserelin,）,+,康士得,/Casodex,（,Bicalutamide,）。,PSA,迅速下降，,9,个月后降至,0.2,以下，继续维持,9,个月后，选择了间断治疗（停用这两种药物），,PSA,迅速上升，,6,个月后升至,16,，继续内分泌治疗，,PSA,迅速降至,0.16,，以后就逐步上升，倍增时间,1416,周。自,2010,年,9,月开始出现全身骨痛，以左髋部明显，胸腹部,CT,：椎体及髂骨广泛转移灶， 全身骨扫描：中轴骨广泛转移。左髋臼及多处肋骨转移。,2011.2-13: PSA: 1376 ng/ml,，,2011.3-28,开始进行生物治疗，回输两次,DC,T,，,2011.4.25 PSA: 737 ng/ml,，,2011.5.25,回输四次,DC,T,（负载,PSA,抗原的,DC,刺激的自体,T,淋巴细胞）,一星期后检测,PSA 561 ng/ml,。现在患者感觉精神改善，无明显副反应。生活能够完全自理，能够自由下床活动，左髋部不适改善，疼痛不明显，无需止痛药物。饮食可，精神可。,前列腺癌 患者，男，年龄：68岁,DC,T,细胞免疫治疗,用负载前列腺癌细胞高表达抗原,PSA,和,PSMA,负载自体,DC,刺激的自体,T,淋巴细胞对前列腺癌患者治疗后，外周血中,PSA,水平明显下降,PSA: 1376 ng/ml,PSA 561 ng/ml,DCT 细胞免疫治疗用负载前列腺癌细胞高表达抗原PSA和P,根据不同肿瘤的生物学特性,(,肿瘤类型、分期和肿瘤的免疫源性,),、患者的遗传背景（是否具有家族倾向？）、目前的病情状况,(,体质，免疫状况,),、前期治疗方法、年龄等，在传统肿瘤治疗模式的基础上，制定出适合病人的个体化体细胞免疫治疗方案。,三、如何制定出适合病人的个体化体细胞免疫治疗方案。,根据不同肿瘤的生物学特性(肿瘤类型、分期和肿瘤的免疫,肿瘤体细胞免疫治疗与常规治疗有机结合的治疗策略,恶性肿瘤,手术治疗,放化疗敏感（常规放化疗）,疾病稳定期,专科治疗,不能手术（,期，,期）复发者,可手术,放化疗不敏感,细胞免疫治疗,化疗敏感 化疗后,细胞免疫治疗,联合专科治疗,（靶向治疗）,细胞免疫治疗联合内分泌或靶向治疗,细胞免疫治疗,（微创介入）,（卵巢癌，乳腺癌，小细胞肺癌等）,放化疗间隙联合细胞免疫治疗,（肾癌，前列腺癌，黑色素瘤等）,（乳腺癌，卵巢癌，神经母细胞瘤，小细胞肺癌等）,化疗不敏感,（原发性肝癌，肾癌，前列腺癌等）,疾病稳定期,肿瘤体细胞免疫治疗与常规治疗有机结合的治疗策略恶性肿瘤手术治,（一）针对老年肿瘤晚期患者，体质弱、免疫功能极度低下采取抽少量血多次回输的治疗方案,抽血,30ml,第,1,天,先抽血,30ml,进行下个疗程治疗；同时进行第,3,次,CIK,回输,第,1,次,CIK,回输,第,2,次,CIK,回输,第,4,天,第,8,天,第,12,天,第,14,天,第,16,天,开始下一个疗程的治疗,（一）针对老年肿瘤晚期患者，体质弱、免疫功能极度低下采取抽少,(,二）细胞免疫治疗与化疗有机结合,化疗前,1,天抽血，免疫细胞分离培养,第一周,第二周,7,天,开始化疗,第,2,次开始化疗,回输,CIK,、,NK,、,D-CIK,等细胞,化疗前,1,天抽血，免疫细胞分离培养,(二）细胞免疫治疗与化疗有机结合化疗前1天抽血，免疫细胞分离,（三）体细胞免疫治疗联合放疗的增效方案,放疗前抽静脉血,50ml,，,上午,放疗,放疗,放疗,上午放疗后，下午回输免疫细胞,第,2,天,周二,第,3,天,周三,第,1,天,周一,第,4,天,周四,第,6,天,周六,第,7,天,周日,第,5,天，,周五下午回输培养的,CIK,、,NK,、,D-CIK,等细胞,休息,休息,（三）体细胞免疫治疗联合放疗的增效方案放疗前抽静脉血50ml,THANK YOU,SUCCESS,2024/8/28,27,可编辑,THANK YOUSUCCESS2023/9/327,（四）抗肿瘤效应细胞交替使用方案,第一周,NK,第二周,D-CIK,第三周,NK,第四周,D-CIK,抽血,30ml,回输第三周,NK,抽血,50ml,抽血,30ml,，回输第一周,NK,抽血,50ml,，回书第二周,D-CIK,第五周,第六周,回输第四周,D-CIK,（四）抗肿瘤效应细胞交替使用方案第一周NK第二周D-CIK第,（五）体细胞免疫治疗联合抗肿瘤的细胞因子，抗肿瘤抗体，生物分子靶向药物增强疗效的方案,Threshold,for tumor,regression,Immune,stimulation/,inflammation,Spontaneous release of,immune modulators,by tumor cells,Spontaneous,regression/,response to,therapy,Tumor,progression,Antigen-specific,Immunization,，生物靶向药物,（抗肿瘤抗体和小分子化合物）,Non-specific,immune stimulation,NK cells,，,CIK cells,，,D-CIK,IL-2.IFN-,（五）体细胞免疫治疗联合抗肿瘤的细胞因子，抗肿瘤抗体，生物分,采用的治疗方案,Threshold,for tumor,regression,Immune,stimulation/,inflammation,Spontaneous release of,immune modulators,by tumor cells,Spontaneous,regression/,response to,therapy,Tumor,progression,Antigen-specific,Immunization,，生物靶向药物,（,C225, Iressa,）,Non-specific,immune stimulation,NK cells,，,CIK cells,IL-2. IFN-,采用的治疗方案Threshold ImmuneSpontan,恶性肿瘤发生转移的示意图,恶性肿瘤发生转移的示意图,Induction of anti-tumor immunization in human with DC Vaccination,Induction of anti-tumor immuni,体细胞治疗在临床肿瘤治疗中的作用,1,、恶性肿瘤综合治疗的一部分,常规治疗后的巩固治疗；,2,、一些免疫原性较强的恶性肿瘤（如肾癌，恶性黑色素瘤，,恶性神经胶质瘤）或对化疗和放疗不敏感肿瘤（原发性肝,癌）在手术或介入微创治疗，使肿瘤负荷降低后可直接进,行细胞免疫治疗。,3,、通常在进行体细胞免疫治疗前，要降低肿瘤负荷。,4,、体细胞免疫治疗联合抗肿瘤的细胞因子，抗肿瘤抗体，生,物靶向药物能取得更好的疗效；,因此，肿瘤患者在综合治疗原则下辅以个体化的细胞免疫治疗，能取得更好的预后。,体细胞治疗在临床肿瘤治疗中的作用1、恶性肿瘤综合治疗的一部分,Chester Southam:,在五十年代首次给志愿者注射活的癌细胞,结果,:,注射的癌细胞在,健康人,体内不生长,.,注射的癌细胞在,癌症病人,体内可长成大肿瘤。,结论：,癌症病人体内失去健康人所具有广谱抗癌活性。,研究项目受到伦理学及法律的极大挑战。,研究结果为抗癌界带来极大提示，,1968,年被推选成全美抗癌学会主席。,Science,，,1957,年,一月,125: 158-160,首次证明人体内天然抗癌活性的存在,五、人体免疫与肿瘤的发生,Chester Southam: 在五十年代首次给志愿者注射,非粒细胞,单核细胞,粒细胞,血浆,红细胞,人体白细胞分离,离心,人体粒细胞抗肿瘤的研究,非粒细胞粒细胞血浆红细胞人体白细胞分离离心人体粒细胞抗肿瘤的,中性粒细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞,淋巴细胞,单核细胞,/,巨噬细胞,人体内白细胞分类,粒,细,胞,非,粒,细,胞,中性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜酸性粒细胞淋巴细胞单核细胞/人体内白,接触病原,自然免疫,:,自然杀伤细胞,巨噬细胞,中性,粒细胞,补体,(,需要几小时或几天,),获得免疫,：,B,淋巴细胞,(,抗体,),T,淋巴细胞,(,需要几星期,),免疫系统的两大分支,接触病原自然免疫:获得免疫：免疫系统的两大分支,12.5,25.0,37.5,50.0,75.0,62.5,87.5,100.0,0,正常小鼠,五十岁以上,的癌症病人,抗癌小鼠,五十岁以上的正常人,年青人,人体,T,淋巴细胞的体外杀癌活性,(,明标实验法）,对,人,宫,颈,癌,细,胞,(Hela),杀,伤,率,（,%,）,12.525.037.550.075.062.587.510,0,20,40,60,80,100,天然抗癌活性在不同人群中不同分布（双盲试验法）,癌,细,胞,杀,伤,活,性,（,%,）,健,康,人,小,于,50,岁,健,康,人,大,于,50,岁,癌,症,病,人,大,于,50,岁,健,康,狗,020406080100天然抗癌活性在不同人群中不同分布（双,生物治疗及在临床肿瘤治疗中的应用课件,生物治疗及在临床肿瘤治疗中的应用课件,生物治疗及在临床肿瘤治疗中的应用课件,人体抗癌活性稳定性及相关因素的影响,100,80,60,40,20,0,2,4,6,8,10,12,14,16,周数,急性精神压力,三天恢复,癌,细,胞,杀,伤,率,(%,）,人体抗癌活性稳定性及相关因素的影响1008060402002,100,80,60,40,20,0,2,4,6,8,10,12,14,16,周数,慢性精神压力,三个月恢复,人体抗癌活性稳定性及相关因素的影响,癌,细,胞,杀,伤,率,(%,）,100806040200246810121416周数慢性精神,人类接触致癌物是不可避免的，不过多少而已。,人体内癌细胞产生也是每天都有的,，,不过多少而已。,但为什么大多数人不得癌症呢,?,癌细胞产生,癌细胞清除,人类接触致癌物是不可避免的，不过多少而已。人体内癌细胞产生也,人体内癌细胞清除力,:,体液免疫（抗体，蛋白质）,细胞免疫（白血球,）,粒细胞,巨噬细胞,自然杀伤细胞,T,淋巴细胞,人类癌细胞清除力是与生具来的,人与人之间有差别,不同人对不同癌有差别,年龄不同有差别,身体状况不同有差别,不同季节有差别,人体内癌细胞清除力:,生物治疗及在临床肿瘤治疗中的应用课件,生物治疗及在临床肿瘤治疗中的应用课件,生物治疗及在临床肿瘤治疗中的应用课件,从抗癌小鼠的,意外发现,到人类癌症的防治,Apheresis/Elutra,从抗癌小鼠的意外发现到人类癌症的防治Apheresis/E,生物治疗研究室,生物治疗,研究中心,基础研究细胞制备病房；三位一体平台,临床用细胞制备室（,GMP,）,临床生物治疗病区,生物治疗新项目研发室,中国华南生物治疗基地,生物治疗研究室生物治疗基础研究细胞制备病房；三位一体平台,努力使临床、教学和科研更上一个新台阶,加强团队建设,努力使临床、教学和科研更上一个新台阶加强团队建设,夏建川主编,科学出版社,2011,年,8,月出版,ISBN,-,-,-,-,肿瘤生物治疗基础与临床应用,夏建川主编肿瘤生物治疗基础与临床应用,THANK YOU,SUCCESS,2024/8/28,54,可编辑,THANK YOUSUCCESS2023/9/354,结束语,当,你尽了自己的最大努力,时,，,失败,也是伟大,的，所以不要放弃，坚持就是正确的。,When You Do Your Best, Failure Is Great, So DonT Give Up, Stick To The,End,结束语,55,谢谢,大家,荣幸,这,一路，与你同行,ItS An Honor To Walk With You All The,Way,演讲人：,XXXXXX,时 间：,XX,年,XX,月,XX,日,谢谢大家演讲人：XXXXXX,56,