从药理看icslaba在copd治疗中的应用final课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/3/17,#,从药理看,ICS/LABA,在,COPD,治疗中的应用,蓝冰,仅供医疗卫生专业人士参考,1,审批编号： 29,803.022-2021/10/16,气道炎症是核心,2,气道炎症是,COPD,发病机制的核心,Barnes PJ.J Clin Invest.2021 November 3;118(11): 35463556,ODonnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448454.,烟草烟雾,及其他刺激,小气道纤维化,肺泡壁破坏,（肺气肿）,黏液高分泌,单核细胞,中性粒细胞,巨噬细胞,上皮 细,胞,成纤维细,胞,蛋白酶,中性粒细胞弹性蛋白酶,MMP-9,COPD,发病机制,1,：,气道阻塞是,COPD,的主要病理学改变之一,Hogg JC, et al. Annu Rev Pathol. 2021;4:435-59.,正常的小气道,（作为对照）,气道管腔内部分充满了含有少量上皮细胞的黏液栓,气道伴有活动性炎症过程，,渗出液进入气道管腔内,细支气管周围空间被填塞，,导致气道管腔狭窄,3,直径小于,2mm,的小气道是,COPD,主要的阻塞部位。,ICS/LABA,针对,COPD,发病核心和主要病理学改变,Barnes PJ.J Allergy Clin Immunol. 1998 Oct;102(4 Pt 1):531-8.,Johnson M, et al. Chest.2001; 120(1):258-270.,ICS,抗炎,1,LABA,扩张支气管,2,4,ICS/LABAC/D,级,COPD,的一线治疗,Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. 2021,中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志. 2021;36(4):255-264.,FEV1占预计值,2,1,0,mMRC 0-1,CAT ,2,CAT,10,GOLD 3,GOLD 2,GOLD 1,ICS + LABA,或,LAMA,ICS + LABA,和,/,或,LAMA,SAMA prn,或,SABA prn,LABA,或,LAMA,A,B,C,D,5,理想的,ICS,应具有可转化的脂溶性,6,所处部位,对脂溶性的要求,气管腔（气道组织外）,适中,气道组织内,高,全身,低,布地奈德的药理特性,7,常见,ICS,的化学结构,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,Hochhaus,G, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98(Suppl 2): S7S15,所有糖皮质激素均含21个碳原子的根本甾核1,C21,位,游离羟基,布地奈德,(,BUD),16,、,17,位,亲脂性乙酰基团,1,二丙酸倍氯米松,(,BDP),丙酸氟替卡松,(,FP),糠酸莫米他松,(,MF),8,结构小不同，作用大不同,布地奈德,独特的分子结构奠定了其药理学特性,高气道选择性,全身效应低,长效抗炎,16,/17,位,亲脂性乙酰基团,高受体亲和力,高气道滞留率,肝脏首过效应强,C21,位,游离羟基,独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41.,布地奈德具有,适中的脂溶性和水溶性,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,布地奈德,丙酸氟替,卡松,糠酸莫米,他松,环索奈德,水溶性（,g/mL),14,0.1,0.1,0.1,脂溶性，,log k (0),2.6,3.1,2.9,3.2,相对脂溶性，,K (0),BUD,=1,1,3.2,2.0,4.0,吸入性糖皮质激素的脂溶性和水溶性：,10,易于穿过黏液层，减少被黏液纤毛去除,适中的脂溶性和水溶性,布地奈德具有,适中,的脂溶性和水溶性，,与氟替卡松相比，可较少地被从痰液中排出,Dalby C,et al. Respir Res. 2021; 10(1): 104.,一项多中心的随机、双盲、双模拟、交叉研究，导入期后入组了28例COPD患者平均FEV1为37.5%正常值 ，给予2次单剂量的布地奈德/福莫特罗400/12g或氟替卡松/沙美特罗500/50g，收集给药后整个6小时的自发产生的痰，经过4-14天的洗脱期后交叉。,痰中的药物排出量,（,%,估计的肺沉积剂量）,0,1,2,3,4,5,6,给药后时间（小时）,0,1,2,3,4,5,6,氟替卡松,布地奈德,比值,5.21,P=0.006,11,布地奈德具有,独特的,酯化作用,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,12,布地奈德的酯化作用主要发生在肺部，在肌肉组织中很少，血浆中几乎没有。,布地奈德具有,独特的,酯化作用，,使其在气道中的滞留时间更长,MILLER-LARSSON A, et al. Drug Metab Dispos 1998; 26(7): 623-630,将,3,H,标记的不同激素溶液通过吸入的方式进入大鼠气道，在不同时间点检测放射活性,氟替卡松,倍氯米松,10,-1,20,分钟,2,小时,6,小时,吸入后时间,10,组织内放射活性,(pmol/g/nmol),25.1%,7.1%,5.0%,布地奈德,气管和主支气管,13,布地奈德具有,独特的,酯化作用，,使其在气道的抗炎时间显著延长,用药12小时后,TNF-,浓度(,pg/mL),350,300,250,200,150,100,50,0,0.9%,盐水,p0.0,5,布地奈德,氟替卡松,n=20,n=23,n=23,MILLER-LARSSON A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 14551461,切除肾上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松25nmol/kg气管内滴注，6小时后在气管内滴注脂多糖LPS，再过6小时后进行气管和主支气管灌洗，检测灌注液TNF-水平,14,布地奈德,布地奈德,氟替卡松,布地奈德,ICS,的药理学特性与全身效应密切相关。,未酯化的布地奈德在体内的分布容积低,(180-300L),血浆半衰期短,小时,),氟替卡松在肺部和全身的脂溶性一样，故在全身循环中氟替卡松的脂溶性大于布地奈德，导致：,分布容积更大,(260-860L),血浆半衰期更长,小时,),Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,15,布地奈德具有,较低的,体内分布容积，,较短的,血浆半衰期,布地奈德重复给药在组织或血浆中均,不易发生药物蓄积,250,200,150,100,50,0,药物量,(g),250,200,150,100,50,0,A,av,A,av,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,第一剂给药后时间,(,小时,),第一剂给药后时间,(,小时,),组织,血浆,组织,血浆,Klln A, et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003; 30: 239-256; Data on file,氟替卡松半衰期长达14小时比布地奈德长，且组织分布容积高，重复给药会在组织中蓄积。,布地奈德,比氟替卡松,半衰期,短，且组织分布容积低,，,重复给药,其药代动力学,无显著,改变,，因此无论在组织中还是血浆中不易蓄积。,A,av,=,体内平均药物量,16,小 结,17,布地奈德是一种具有高度的气道选择性、适中的脂溶性和水溶性的吸入性糖皮质激素，具有以下主要特点：,快速地被气道组织吸收,较少地被从痰液中排出,独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间,较低的全身效应,较短的血浆半衰期,不易在组织和血浆中蓄积,福莫特罗的药理作用,18,2受体冲动剂的开展,Diamant Z, et al. Respir Med. 2007 Mar;101(3):378-88.,1900,1960,2000,肾上腺素,异丙肾上腺素,沙丁胺醇,福莫特罗,沙美特罗,肾上腺素,异丙肾上腺素,沙丁胺醇,沙美特罗,福莫特罗,特异性,/,激动剂,1,和,2,激动剂,选择性,2,激动剂,选择性,2,激动剂,选择性,2,激动剂,起效速度,快速起效,快速起效,快速起效,起效慢,快速起效,作用时间,短效,短效,短效,长效,长效,19,福莫特罗具有,适中的,亲水性和亲脂性,沙丁胺醇,福莫特罗,沙美特罗,受体亲和力,高,高,高,起效速度,快,快,慢,支气管舒张作用的持续时间,短,长,长,激动剂活性,完全激动剂,完全激动剂,部分激动剂,亲脂性,低,中,高,长效,速效,量效,Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11,20,适中的,亲水性和亲脂性使福莫特罗具备速效、长效作用,适中的亲水性使得足够的福莫特罗存在于细胞外的水样层，从而快速与细胞外表的受体结合，迅速发挥支气管扩张作用,适中的亲脂性使得福莫特罗可进入和停留在细胞膜脂质层内，缓慢释放，激活受体，延长作用时间,Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11; Data on file,弥散微动力理论,水相,细胞膜,细胞内,沙丁胺醇,福莫特罗,沙美特罗,脂溶性,低,中,高,起效速度,快,快,慢,作用时间,短,长,长,21,2,受体,福莫特罗,快速起效,，与沙丁胺醇相似,Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41-5.,一项双盲、双模拟、抚慰剂对照研究，入组了16例稳定期COPD患者，在5个不同天数依次给予单剂福莫特罗18g、9g、沙丁胺醇 pMDI800g、400g或抚慰剂治疗，评估给药后的FEV1。,.,速效,用药后时间,(,分钟,),福莫特罗都保,9g,安慰剂,沙丁胺醇,pMDI,400g,平均,FEV,1,(L),1.8,1.7,1,.6,1.5,60,0,36,48,12,24,22,P=0.240,福莫特罗持续改善肺功能,长达,12,小时,Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84,一项多中心、随机、双盲、平行组研究，入组了780例COPD患者，在2周导入期后被随机分组接受福莫特罗24gbid、12g bid设定剂量、异丙托溴胺40g 4次/天或抚慰剂治疗，评估给药后的FEV1。,长效,福莫特罗,12g(n=194),安慰剂,(n=200),+,*,治疗期最后,1,天,+,*,+,*,+,+,+,+,*,+,*,+,*,+,*,+,*,+,*,+,*,*,平均,FEV,1,(L),用药后时间,(,小时,),1.7,1.6,1.5,1.4,1,.3,1.2,1.1,12,0,6,8,10,2,4,* 福莫特罗与异丙托溴铵相比：,P=0.001,+,福莫特罗与安慰剂相比：,P0.001,异丙托溴铵,(n=194),23,福莫特罗具有量效关系,量效,4.5,9,18,36,95,100,105,110,115,120,FEV1基线值的%,标定剂量g,4.5,9,18,36,95,100,105,110,115,120,FVC基线值的%,标定剂量g,4.5,9,18,36,95,100,105,110,115,120,IC基线值的%,标定剂量g,4.5,9,18,36,95,100,105,110,115,120,sGAW 基线值的%,标定剂量(g,一项随机、双盲、双模拟、抚慰剂对照、交叉研究，入组了19例不同严重程度的COPD患者，在5个不同的研究日随机接受单次福莫特罗4.5 g、9 g、18 g、36 g或抚慰剂治疗。通过评估给药后的FEV1、FVC、IC、sGAW。,Derom E, et al. Respir Med 2007; 101:1931-41.,福莫特罗治疗后的肺功能,抚慰剂治疗后的肺功能,福莫特罗：三“效一体,1 Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41-5.,2,Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84.,3,Derom E, et al. Respir Med 2007; 101:1931-41.,长效,2,量效,3,速效,1,25,福莫特罗全身效应短暂,吸入福莫特罗以后肺部效应和全身效应示意图,1.Palmqvist M, et al. Eur Respir J 1997; 10: 2484-2489,2.Borgstrom L, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 16361640,3.Totterman KJ, et al. Eur Respir J 1998; 12: 573-579.,4.Rosenborg J, et al. Eur J Clin Phamacol 2000; 56: 363-370,a：吸入性福莫特罗作用时间长12小时1,b：典型吸入性短效2冲动剂一般作用时间为4-6小时 2,c和d：两个研究已经证明，福莫特罗在高剂量时全身效应时间短，与传统的吸入性2冲动剂相似，在治疗剂量时，其全身效应一般很小以致无法测量,26,福莫特罗治疗,COPD,耐受性良好，未随日治疗剂量增加而提高不良事件,27,一项随机双盲、多中心、抚慰剂对照、平行分组、III期研究，纳入日本和欧洲613例年龄40岁的中至重度COPD患者，随机接受福莫特罗4.5 g、9 g bid或抚慰剂治疗，评估福莫特罗治疗COPD患者的有效性和平安性。,Bogdan MA, et al. BMC Pulm Med 2021; 11:51.,福莫特罗 4.5 g,n=206,福莫特罗 9 g,n=199,抚慰剂,n=208,出现不良事件的患者比例%,69/206,63/199,69/208,绝大多数不良事件是轻至中度的，三组间不良事件类型相似。,最常见的不良事件是鼻咽炎、,COPD,急性加重和支气管炎并发症。,协同作用,28,布地奈德和福莫特罗具有协同作用,Barnes PJ. Eur Respir J,.,2007; 29: 58795.,布地奈德福莫特罗,ICS布地奈德,LABA福莫特罗,糖皮质,激素受体,抗炎作用,支气管扩张, 糖皮质及激素受体易位, 与激素反响元件结合, 抗炎效应, 2受体表达, 2受体偶合, 因2受体下调导致的冲动剂耐受性,29,分别观察布地奈德、福莫特罗以及布地奈德,/,福莫特罗的作用,炎症因子,1.CCL5 (,募集嗜酸粒细胞,),2.CXCL8 (,募集中性粒细胞,),3.CXCL10 (,募集淋巴细胞,),4.IL-6 (,募集单核巨噬细胞,),重构因子,1.VEGF (,血管内皮生长因子,),2.bFGF (,成纤维细胞生长因子,),Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2021; 39: 1700-1710,布地奈德,/,福莫特罗联合使用的协同作用,30,气道重构因子VEGF,B8F7,0,100,125,*,*,*,75,50,25,#,#,#,*,#,B8F8,F8,F7,B9F7,B9F8,B8,B9,vs.,阳性对照：* *,P0.01,；,* * *,P0.001,vs.,福莫特罗单药：,P0.05,；, P0.01,；, P0.001,；,P0.0001,vs.,布地奈德单药：,#P0.05,；,# P0.01,；,#P0.001,；,#P2,8,总结,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,Dalby C,et al. Respir Res. 2021; 10(1): 104.,Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41-5.,Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84,Derom E, et al. Respir Med 2007; 101:1931-41.,Totterman KJ, et al. Eur Respir J 1998; 12: 573-579.,Rosenborg J, et al. Eur J Clin Phamacol 2000; 56: 363-370,Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2021; 39: 1700-1710.,34,信必可简明处方资料,Symbicort_V(3) 2021-11-22,信必可简明处方资料,成分,本品为复方制剂，其组份为布地奈德和富马酸福莫特罗。,规格,1 80微克/4.5微克/吸，60吸/支 2 160微克/4.5微克/吸，60吸/支,适应症,1. 哮喘,本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效2-受体冲动剂的哮喘病人的常规治疗。,注意：本品80微克/4.5微克/吸不适用于严重哮喘患者。,2. 慢性阻塞性肺病COPD,针对患有COPDFEV1预计正常值的50%和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。,用法用量,1. 哮喘,对于本品，有两种使用方法：,A维持治疗：本品作为常规维持治疗，另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解药。,B维持、缓解治疗：本品作为日常维持治疗，和按需缓解治疗。,A维持治疗,成年人18岁和18岁以上：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量到达4吸/次，一日2次。,青少年12-17岁：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。,儿童6岁和6岁以上：80/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。,在常规治疗中，当一日2次剂量可有效控制病症时，应逐渐减少剂量至最低有效剂量，甚至一日一次给予本品。,B维持、缓解治疗：,成人18岁和18岁以上：推荐的维持剂量为160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸每天2吸，可以早晚各吸入1吸，也可以在早上或晚上一次吸入2吸。对于某些患者，维持剂量可为160/4.5微克/吸每天2次，每次2吸。在有病症出现的情况下，额外吸入一吸。如果在使用几分钟后，病症仍然没有得到缓解，需再另加一吸。任何一次加重情况下，使用本品缓解治疗都不能超过6吸。,对于两种规格，每日总剂量通常不需要超过8吸，但暂时可以使用到12吸。如果患者使用了适当的维持剂量并增加了按需用药3天后仍不能控制病症加重，强烈建议患者就诊，评估病症持续的原因。,18岁以下的儿童及青少年：不建议儿童和青少年使用信必可维持、缓解疗法。,2. 慢性阻塞性肺病COPD,成人：160/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。,不良反响,因为本品含有布地奈德和福莫特罗，这两种药物的不良反响在使用本品时均可出现。两药合并使用后，不良反响的发生率未增加，最常见的不良反响是2-受体冲动剂治疗时所出现的可预期的药理学不良反响，如震颤和心悸，这些反响常是轻度的并在治疗后的几天内消失。,禁忌,对布地奈德、福莫特罗或吸入乳糖含少量牛乳蛋白质有过敏反响的病人禁用。,本卷须知,运发动慎用。,在停用本品时需要逐渐减少剂量。不能突然停止使用。,应向病人建议随身携带缓解吸入药物。,(仅供医药专业人士参考,详细处方资料备索),阿斯利康中国总部地址：上海市浦东新区亮景路199号和245号 ， ： 202103， ： +86 21 6030 2288， ： +86 21 6838 5093，免费医学咨询 ：800 820 8116,35,36,THANKS,