肺癌免疫学治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2016/8/16,#,8/16/2016,#,肺癌的免疫学治疗,淮安市第一人民医院 呼吸内科,陈 炜,Immunotherapy in the,Treatment of Lung Cancer,肺癌的免疫学治疗淮安市第一人民医院 呼吸内科Immunot,1,01,肺癌免疫学治疗的背景,02,03,其他针对肺癌的免疫学治疗进展,04,肺癌免疫学治疗的展望,CONTENTS,check-point inhibitor,免疫治疗,01肺癌免疫学治疗的背景0203其他针对肺癌的免疫学治疗进展,2,Hallmarks of Cancer,维持增殖信号,失去生长抑制,抵抗细胞死亡,复制的永生化,侵袭和转移,诱导血管形成,六大特征,促,肿瘤的炎症,逃避免疫,摧毁,基因组不稳定和突变,细胞能量,失常,十大特征,新增,4,个特征,The hallmarks of,cancer.,Cell,. 2000,Hallmarks of cancer:,the next generation.,Cell. 2011,Robert A,. Weinberg,（,A,Founding Member of the Whitehead Institute for Biomedical Research and Professor of Biology at the Massachusetts Institute of,Technology,）,Hallmarks of Cancer维持增殖信号失去生长抑,3,肿瘤免疫治疗方式,Active,immunotherapy,主动免疫治疗,Adoptive cell,transfer,immunotherapy,过继性细胞免疫治疗,IL-2,IFN,IL-15,IL-21,Peptide vaccine,DC vaccine,Genetic vaccine,OX40,CD137,CD40,PD-1,CTLA-4,T cell cloning,TCR or CAR,genetic engineering,细胞因子,肿瘤疫苗,T,细胞第二信号,antagonist,agonist,肿瘤免疫治疗方式Active immunotherapyAd,4,肿瘤免疫学治疗的历史,肿瘤免疫学治疗的历史,5,CONTENTS,01,肺癌的免疫学治疗背景,02,03,其他针对肺癌的免疫学治疗进展,04,肺癌免疫学治疗的展望,check-point inhibitor,免疫治疗,CONTENTS01肺癌的免疫学治疗背景0203其他针对肺癌,6,CTLA-4,和,PD-1/L1,检查点阻断,Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.,Priming phase (lymph node),Effector phase (peripheral tissue),T-cell migration,Dendritic cell,T cell,MHC,TCR,B7,CD28,CTLA-4,T cell,Cancercell,MHC,TCR,PD-1,PD-L1,T cell,Cancer cell,Dendritic cell,T cell,B7,启动阶段,效应阶段,CTLA-4,（细胞毒,T,淋巴细胞抗原,-4,）,PD-1,（程序化死亡受体,-1,）,CTLA-4 和 PD-1/L1 检查点阻断Ribas A.,7,肺癌免疫学治疗课件,8,Immunotherapy in Lung Cancer,Name,Target,Company,FDA,Opdivo,(,Nivolumab),PD-1,2015.3,Keytruda,(Pembrolizumab),PD-1,2015.10,Tecentriq,(,Atezolizumab),PD-L1,2016.10?,Yervoy,(Ipilimumab),CTLA-4,-,Immunotherapy in Lung CancerNa,9,几,个概念,总生存期,（,OS,，,overall,survial,）,指,从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。该指标常常被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点。,无进展生存期,（,PFS,，,progression-free survival,）,指肿瘤疾病患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。,客观,缓解率（,ORR,，,Objective Response Rate,）,指肿瘤缩小达到一定量并且,保持一定,时间的病人的比例，包括,CR+PR,的病例。,总缓解率 （,ORR,，,overall response rate,）,经过治疗,CR+PR,病人总数占对于总的可评价病例数的比例。客观缓解率考虑的是预后状况，再复发间期，这一指标对病人的预后直接相关,。,缓解,持续时间,（,DOR,，,Duration,of,Response,）,：是,指肿瘤第一次评估,为,CR,或,PR,开始,到第一次评估,为,PD,或,任何原因死亡的时间,。,几个概念总生存期（OS，overall survial）指从,10,Abstract9025,Nivolumab vs Docetaxel in Patients with Advanced NSCLC:,CheckMate 017/057 2-Year Update and Exploratory Cytokine Profile Analyses,纳武单抗对比多西他赛治疗晚期,NSCLC,：,CheckMate 017/057 2,年数据更新和探索性细胞因子特征分析,Presented by,: Hossein Borghaei.,Abs,9025,ASCO 2016,.,Abstract9025 Nivolumab vs Doc,11,研究背景,两,项,3,期临床研究,CheckMate 017(,鳞癌,),和,CheckMate 057 (,非鳞癌,),证实：纳武单抗在晚期,NSCLC,中较多西他赛具有更显著的,OS,获益,CheckMate 017,中鳞癌患者的,OS,获益与,PD-L1,表达水平无关,CheckMate 057,中非鳞癌患者的,OS,获益与,PD-L1,表达水平相关,这里我们介绍：,CheckMate 017/057,至少随访,2,年以上,OS,和安全性结果更新,探索性分析基线血浆细胞因子特征和,SQ,以及,non-SQ NSCLC,的,OS,相关性,Presented by,: Hossein Borghaei.,Abs,9025,ASCO 2016,.,研究背景两项3期临床研究CheckMate 017(鳞癌)和,12,研究设计,CheckMate 017,(NCT01642004;N=272),关键入组标准：,lllB/,期,SQ NSCLC,ECOG PS 0-1,既往接受过一种含铂化疗,治疗前,(,存档或新鲜的,),肿瘤样本需要进行,PD-L1,分析,随机分组,1,：,1,纳武单抗,3mg/kg iv Q2W,直到进展或不可耐受的毒性,(n=135),多西他赛,75mg/m2 iv Q3W,直到进展或不可耐受的毒性,(n=137),研究终点,主要终点,- OS,其它终点,- ORR,- PFS,-,肿瘤,PD-L1,表达的疗效,-,安全性,-,生活质量（,LCSS,）,关键入组标准：,lllB/,期,non-SQ NSCLC,ECOG PS 0-1,既往接受一种过含铂化疗,治疗前,(,存档或新鲜的,),肿瘤样本需要进行,PD-L1,分析,允许既往维持治疗,允许,EGFR,突变或,ALK,重排既往接受,TKI,治疗,随机分组,1,：,1,纳武单抗,3mg/kg iv Q2W,直到进展或不可耐受的毒性,(n=292),CheckMate 057,(NCT01673867;N=582),多西他赛,75mg/m2 iv Q3W,直到进展或不可耐受的毒性,(n=290),研究终点,主要终点,- OS,其它终点,- ORR,- PFS,-,肿瘤,PD-L1,表达的疗效,-,安全性,-,生活质量（,LCSS,）,Presented by,: Hossein Borghaei.,Abs,9025,ASCO 2016,.,研究设计CheckMate 017 (NCT01642004,13,细胞因子特征分析方法,纳武单抗组,SQ (CheckMate 063/017; n=222),Non-SQ (CheckMate 057; n=240),多西他赛组,SQ (CheckMate 017; n=118),Non-SQ (CheckMate 057; n=240),SQ/non-SQ,训练集：,60%,患者,SQ/non-SQ,确认集：,40%,患者,患者人群,1,）利用特定的,HumanMAP quantitative multiplexed immunoassay(Myriad RBM,Austin,Tx),技术分析治疗前血浆细胞因子水平（,SQ NSCLC,：,28,种细胞因子；,non-NSCLC,：,48,种细胞因子）,2,）利用,Cox,模型逐步变量选择方法分析每个训练集,(60%),接受纳武单抗治疗的患者,OS,与细胞因子的相关性,3,）分析每个确认集,(40%),的时变曲线,细胞因子收集,计算纳武单抗和多西他赛治疗,SQ/non-SQ-,细胞分数并通过,KM,法判断对,OS,的影响,对,OS,影响,Presented by,: Hossein Borghaei.,Abs,9025,ASCO 2016,.,细胞因子特征分析方法纳武单抗组多西他赛组SQ/non-SQ训,14,研究结果,Kaplan-Meier,评价,OS,结果,(,至少,2,年随访,),Presented by,: Hossein Borghaei.,Abs,9025,ASCO 2016,.,研究结果Kaplan-Meier评价OS结果(至少2年随访),15,研究结果,Kaplan-Meier,评价,PFS,结果,(,至少,2,年随访,),Presented by,: Hossein Borghaei.,Abs,9025,ASCO 2016,.,研究结果Kaplan-Meier评价PFS结果(至少2年随访,16,研究结果,根据,PD-L1,表达水平的,2,年,OS,率,(CheckMate057 non-SQ NSCLC),Presented by,: Hossein Borghaei.,Abs,9025,ASCO 2016,.,研究结果根据PD-L1表达水平的2年OS率(CheckMat,17,安全性,CheckMate 017 (SQ NSCLC ),CheckMate,057 (non-SQ NSCLC),纳武单抗,(n=131),多西他赛,(n=129),纳武单抗,(n=287),多西他赛,(n=268),1,年,2,年,1,年,2,年,1,年,2,年,1,年,2,年,治疗相关不良事件，,%,任何级别,3-4,级,58,7,61,8,86,55,87,56,69,10,71,11,88,54,88,54,导致中断的不良事件，,%,任何级别,3-4,级,3,2,6,4,10,6,10,6,5,4,6,4,15,7,15,7,治疗相关死亡，,%,0,0,2,2,0,1,1,1,Presented by,: Hossein Borghaei.,Abs,9025,ASCO 2016,.,安全性CheckMate 017 (SQ NSCLC )Ch,18,Presented by,: Hossein Borghaei.,Abs,9025,ASCO 2016,.,SQ NSCLC,患者的,SQ-,细胞因子分数与,OS,纳武单抗,多西他赛,Nivo vs Dox,n,中位,OS(,月,),12,个月,OS,率,18,个月,OS,率,n,中位,OS(,月,),12,个月,OS,率,18,个月,OS,率,HR,(95%CI),P,细胞因子高,102,15.6,55.9,39.0,70,9.1,38.6,22.9,0.63 (0.45,0.88),0.0051,细胞因子低,120,5.3,29.8,21.3,48,4.9,4.3,0,0.51 (0.37,0.71),0.0009,SQ-,细胞因子高,vs,低,HR (95%CI),0.48 (0.36, 0.64),0.39 (0.27, 0.56),P,0.0001,0.0001,因素,HR,95%CI,p,治疗组,(Nivo vs Dox),0.6,0.45, 0.72,0.0001,SQ-,细胞因子,(,高,vs,低,),0.44,0.35,0.56,0.0001,治疗,-SQ,细胞因子交互分析,-,2,=0.7799,(df=1),0.3772,Presented by: Hossein Borghaei,19,Presented by,: Hossein Borghaei.,Abs,9025,ASCO 2016,.,non-SQ NSCLC,患者的,non-SQ,细胞因子分数与,OS,纳武单抗,多西他赛,Nivo vs Dox,n,中位,OS(,月,),12,个月,OS,率,18,个月,OS,率,n,中位,OS(,月,),12,个月,OS,率,18,个月,OS,率,HR,(95%CI),P,细胞因子高,123,17.9,68.3,49.3,131,11.5,48.3,33.4,0.70 (0.52,0.95),0.0108,细胞因子低,117,5.9,35.9,29.8,109,8.5,32.1,16.5,0.80 (0.60,1.07),0.2646,non-SQ-,细胞因子高,vs,低,HR (95%CI),0.52 (0.39, 0.71),0.60 (0.45, 0.79),P,0.0001,0.0001,因素,HR,95%CI,p,治疗组,(Nivo vs Dox),0.75,0.61,0.93,0.0073,SQ-,细胞因子,(,高,vs,低,),0.56,0.46,0.69,25% patients are censored); NR=not reached,Presented by: Matthew Hellmann,27,PD-L1,表达与疗效,77,52,17,14,44,32,35,26,28,20,18,18,13,12,总体, 1%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%,ORR(%),PD-L1,表达,Presented by:,Matthew Hellmann,.,Abs,3001,ASCO 2016.,PD-L1表达与疗效77521714443235262820,28,吸烟和,EGFR,突变状态与疗效,ORR,（,%,）,11,11,65,41,从不吸烟,偶尔,/,既往吸烟,吸烟状态,ORR,（,%,）,11,11,65,41,EGFR,突变,EGFR,野生,EGFR,突变状态,Presented by:,Matthew Hellmann,.,Abs,3001,ASCO 2016.,吸烟和EGFR突变状态与疗效ORR（%）11116541从不,29,研究结论,纳武单抗,3mg/kg Q2W,联合伊匹单抗,1mg/kg,（,Q6W,或,Q12W,）耐受性良好,联合治疗组因治疗相关性不良反应出现治疗中断的频率与纳武单抗单药相似（,11%-13%,）,未出现治疗相关死亡,纳武单抗联合伊匹单抗疗效令人鼓舞,39%-47% ORR,；中位缓解持续时间仍未达到,纳武单抗联合伊匹单抗的疗效随着,PD-L1,的表达而增强,1%,肿瘤,PD-L1,表达：,57% ORR,；,83%-90% 1,年,OS,率,50%,肿瘤,PD-L1,表达：,92%(12/13) ORR,纳武单抗,3mg/kg Q2W,联合伊匹单抗,1mg/kg Q6W,的研究计划将在未来开展，包括,3,期研究,CheckMate 227,研究,(NCT02477826),Presented by:,Matthew Hellmann,.,Abs,3001,ASCO 2016.,研究结论纳武单抗3mg/kg Q2W联合伊匹单抗1mg/k,30,Abstract 90,15,Relationship Between Level of PD-L1 Expression and Outcomesin the KEYNOTE-010 Study of Pembrolizumab versus DocetaxelFor Previously Treated, PD-L1Positive,NSCLC,Pembrolizumab,对比多西他赛治疗经治的,PD-L1,阳性的非小细胞肺癌的,KEYNOTE-010,研究中,PD-L1,表达水平与结果的相关性研究,Presented by Baas P. Abs 9015 ASCO 2016.,Abstract 9015Relationship Bet,31,Presented by Baas P. Abs 9015 ASCO 2016.,研究背景,Pembrolizumab(MK-3475),是具有很强亲和力的人源化,IgG4,单抗，通过与,PD-1,结合来阻断其与,PD-L1,和,PD-L2,的作用,Pembrolizumab,已经被美国,FDA,批准用于治疗,PD-L1,表达的既往含铂化疗或,EGFR,或,ALK,抑制剂治疗失败的晚期,NSCLC,3,期,KEYNOTE,研究中，,Pembrolizumab,治疗经治的,PDL-1,表达的,NSCLC,患者在,2mg/kg,和,10mg/kg,剂量组都优于多西他赛组,在,TPS,（,Tumor proportion score,） ,1%,整体人群，,2mg/kg,组：,mOS= 10.4,个月，,HR 0.71,，,P=0.0008,；,10mg/kg,组：,mOS 12.7,个月，,HR 0.61,，,P0.0001,；多西他赛组,mOS 8.5,个月,在,TPS50%,人群，,2mg/kg,组：,mOS= 14.9,个月，,HR 0.54,，,P=0.0002,；,10mg/kg,组：,mOS 17.3,个月，,HR 0.5,，,P0.0001,；多西他赛组,mOS 8.2,个月,PFS,在,TPS50%,人群显著改善（,HR 0.59,，,P0.0001,），但在,TPS 1%,人群无改善（,2mg/kg,组,HR 0.88,，,P=0.07,；,10mg/kg,组,HR 0.79,，,P=0.004,）,Presented by Baas P. Abs 9015,32,研究,结果,Presented by Baas P. Abs 9015 ASCO 2016.,研究结果Presented by Baas P. Abs 9,33,Presented by Baas P. Abs 9015 ASCO 2016.,研究结论,随着,PD-L1,的表达率增高，,Pembrolizumab,显示出更好的临床获益，而多西他赛并没有显示出相关优势。,研究结果表明，在进展期非小细胞肺癌的抗,PD-1,治疗中，应用,IHC22C3,pharm Dx ( Dako ),技术进行检测的,PD-L1,表达水平，可作为预测疗效的生物标志物。,在经治的,PD-L1 TPS 1%-49%,的进展期非小细胞肺癌患者中，相比于多西他赛，,Pembrolizumab,在不增加,ORR,及,PFS,的情况下，可显著延长,OS,。,研究结果表明，相比于多西他赛，在对于治疗无效，甚至是评效进展的病人中，,Pembrolizumab,的应用仍可改善总,生存。,Presented by Baas P. Abs 9015,34,Abstract 9028Updated Survival and Biomarker Analyses of a Randomized Phase Study of Atezolizumab vs Docetaxel in Previously Treated NSCLC,(POPLAR),Atezolizumab,对比多西他赛治疗晚期经治非小细胞肺癌随机对照,2,期临床研究（,POPLAR,）生存数据更新和生物标志物分析,Presented by: David Smith. Abs 9041 ASCO 2016.,Abstract 9028Updated Survival,35,Atezolizumab,是一种人源化抗,PD-L1,（程序性死亡配体,1,）单克隆抗体，与,PD-L1,特异性结合后可阻断,PD-L1/PD-1,信号通路，恢复肿瘤特异性,T,细胞免疫功能,1,2,PD-L1,表达见于多种人类肿瘤的肿瘤细胞（,TC,）和肿瘤浸润免疫细胞（,IC,），其中包括,NSCLC,PD-L1,与受体,PD-1,和,B7.1,（,CD80,）结合后，可抑制活化,T,细胞的免疫活性，阻止杀伤肿瘤细胞,Atezolizumab,保留了,PD-L2/PD-1,之间的相互作用，潜在地保持了周围免疫内环境稳定,研究背景,1. Chen,DS, et al. Clin Cancer Res.,2012.,2,. Herbst RS, et al. Nature.,2014,.,Presented by: David Smith. Abs 9041 ASCO 2016.,Atezolizumab是一种人源化抗PD-L1（程序性死亡,36,Atezolizumab,治疗患者缓解持续时间较长，中位,DOR 18.6,月对比多西他赛,7.2,月（,HR=0.32 95% CI 0.15,，,0.70,）,更新数据结合以往分析，再次证实,Atezolizumab,治疗对所有,NSCLC,有效性。,Atezolizumab,相比多西他赛安全性良好，,34,级治疗相关不良反应发生率低（,12% vs 39%,），不良反应相关的治疗撤出发生率也较低（,9% vs 22%,）,研究结论,Presented by: David Smith. Abs 9041 ASCO 2016.,Atezolizumab治疗患者缓解持续时间较长，中位DOR,37,检查点抑制免疫治疗，,如同,把乐透彩,的,特等奖,中奖率,提高几倍，虽然,中,5,块,10,块,的,人数并没有,显,著,增加,，,但是,如果把大奖从,1,个增加到,5,个会大大增加消费者兴趣。同样癌症患者花高价、忍受严重副作用不是为了延长,2-3,个月寿命，而是希望有治愈,机会,。,这,正是,Opdivo,的疗效优势所在。一半的病人使用,Opdivo,一样一年后死去，但少数病人有可能有很持久的应答。,检查点抑制免疫治疗，如同把乐透彩的特等奖中奖率提高,38,免疫治疗任重道远,免疫治疗任重道远,39,肺癌免疫学治疗课件,40,肺癌免疫学治疗课件,41,肺癌免疫学治疗课件,42,CONTENTS,01,肺癌的免疫学治疗背景,02,03,其他针对肺癌的免疫学治疗进展,04,肺癌免疫学治疗的展望,check-point inhibitor,免疫治疗,CONTENTS01肺癌的免疫学治疗背景0203其他针对肺癌,43,癌症疫苗,癌症疫苗,44,START,研究（,Tecemotide,）,两组患者总生存,的,Kaplan-Meier,曲线,Tecemotide,组和安慰剂组中位总生存期时间分别是,25.6,个月,(95%CI 22.5-29.2),和,22.3,个月,(19.625.5), (,校正,HR 0.88, 0.75-1.03,；,p=0.123,),。已经被终止。,Charles B,Lancet Oncology, 2013, 15(1):5968.,START研究（ Tecemotide ）两组患者总生存的K,45,START,研究,Charles B,Lancet Oncology, 2013, 15(1):5968.,START研究Charles B, Lancet Oncol,46,STOP,研究（,belagenpumatucel-L,）,Giaccone G, Eur J Cancer, 2015, Aug 14,Overall Survival,STOP 研究（belagenpumatucel-L）Gia,47,STOP,研究,Giaccone G, Eur J Cancer, 2015, Aug 14,STOP 研究Giaccone G, Eur J Cance,48,在,两个亚组当中免疫治疗可以获得较长的生存，分别是非腺癌患者以及,IIIB/IV,期，并且在进行了初始化疗,12,周内便开始进行免疫治疗的,患者,。,STOP,研究,在两个亚组当中免疫治疗可以获得较长的生存，分别是非腺,49,2003-2011,年间，全球药企共研发了,41,个癌症疫苗，只有,1,个,经,FDA,批准上市。从进入临床研究到上市的总成功率为,1.6%,，居各类药物,研发成功率倒数第一,。,2003-2011年间，全球药企共研发了41个癌症疫,50,CAR-T,（,T,细胞嵌合抗原受体）,CAR-T（T细胞嵌合抗原受体）,51,CAR-T,CAR-T,细胞的以上治疗效应以及在血液系统肿瘤中广泛应用而在实体肿瘤中却很困难达到治愈的效果，并且容易出现相关并发症，故大量针对实体肿瘤的,CAR,尚未成熟，多数仅停留在实验室阶段。,CAR-T CAR-T细胞的以上治疗效应以及在血液系统,52,01,肺癌的免疫学治疗背景,02,03,其他针对肺癌的免疫学治疗进展,04,肺癌免疫学治疗的展望,CONTENTS,check-point inhibitor,免疫治疗,01肺癌的免疫学治疗背景0203其他针对肺癌的免疫学治疗进展,53,展 望,对实体瘤而言,目前的免疫治疗,准确地应该称为“,哨卡,/,检查点 抑制,（,check-point inhibitor,）免疫治疗,”，切勿混淆概念。,展 望对实体瘤而言, 目前的免疫治疗, 准确地应该称为“ 哨,54,依据目前的数据,非鳞癌的免疫治疗,需要选择,PD-L1,阳性,的,患者。,对于肺鳞癌而言,当务之急,是寻找哪些因素能预测免疫治疗的疗效。在没有确定预测生物标志物之前,高昂的价格应该降下,来,(,15,万美元,/,年,),。,依据目前的数据, 非鳞癌的免疫治疗, 需要选择PD-L1阳性,55,在肺癌,我们目前看到的生存曲线却和靶向治疗的生存曲线相似,并没有所谓的生存平台,期。,免疫相关不良反应不容忽视。,在肺癌, 我们目前看到的生存曲线却和靶向治疗的生存曲线相似,56,感谢您的聆听,欢迎您批评指正,谢谢,感谢您的聆听,57,