抗乙肝病毒核苷类药物课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗乙肝病毒核苷类药物,抗乙肝病毒核苷类药物,1,EASL,的意见,EASL 的意见,2,APASL,与,EASL,的分歧,In patients receiving,lamivudine or telbivudine,(drugs with a low genetic barrier to resistance) with a partial virological response,at week 24,or in patients receiving,adefovir,(moderately potent drug that engenders relatively late emergence of resistance) with a partial response,at week 48,change to a more potent drug (entecavir or tenofovir), preferentially without cross-resistance, is remended (A1)、,不管是,LAM/LdT,治疗,24,周时的部分应答,依然,ADV,治疗,48,周时的部分应答,EASL 2012,指南推荐的,A1,级方案均为换用更强效的无交叉耐药位点的药物(,ETV,或,TDF,),EASL、 J Hepatol (2012), 、,APASL:,For primary treatment failure (mo 3) or suboptimal response (mo 6),stop and,switch to a more potent Nuc or add-on a Nuc without cross resistance,if LAM, LdT or ADV was used (IIIA),APASL与EASL的分歧In patients recei,3,4,初治选择了高耐药或低效核苷类药物,LAM,是第一个上市的抗乙肝病毒核苷类药物,迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者,使用着,LAM,中国仍然有大量患者,接着初始使用,LAM,而欧美和日本肝病学会指南均把,LAM,和,ADV,确定为非一线药物。,中国现状与发达国家有同亦有别:,相同:,在没有抑制病毒更强、耐药率更低的药物时使用拉米夫定,区别:,地区发展不平衡,经济条件决定了必须接着首选拉米夫定,患者不知晓,医生主导下单用,LAM,或,ADV,特别多地区初始联合使用,LAM,和,ADV,4初治选择了高耐药或低效核苷类药物LAM是第一个上市的抗乙肝,4,5,治疗,48,周病毒学应答不佳率特别高,Lampertico P、 Journal of Hepatology, 2009(50):644-647,5治疗48周病毒学应答不佳率特别高Lampertico P、,6,24,周,HBV DNA3log,2,年耐药率依然较高,治疗,24,周时血清,HBV DNA,水平,HBeAg(+),HBeAg(-),203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23,n=,发生耐药的患者比例（,%,）,4,25,29,30,2,12,20,60,9,24,41,45,5,6,50,56,0,10,20,30,40,50,60,70,4, 4,替比夫定,拉米夫定,Lai CL, et al、 57th Annual Meeting of AASLD,2006; Abstract 91、,624周HBV DNA3log,2年耐药率依然较高治疗24,7,早期应答不佳后续耐药危险特别高,Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy、2009;14:13-22,7早期应答不佳后续耐药危险特别高Yun-Fan Liao:A,8,Yun Fan Liaw,Review,Antiviral Therapy、2009,“,研究表明,核苷类药物治疗早期应答不佳者,存在潜在的耐药危险,需要在治疗过程中调整治疗方案,这对那些由于经济因素初治患者广泛选择拉米夫定的国家(或地区)来说尤其应如此。,”,应答不佳者应在治疗中调整治疗方案,Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy、2009;14:13-22,8Yun Fan Liaw “研究表明,核苷类药物治疗,耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益,9,13%,0 6 12 18 24 30 36,月,疾病进展发生率,(%),安慰剂,(n=215),YMDD,变异,(n=209)49%,野生株,(n=221),耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益913%0 6,9,10,耐药负担不仅仅是经济负担,治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用,多次或反复出现病毒学或生化学反弹,可导致疾病进展,耐药患者产生的心理负担增加,超过病情长期稳定者,除直截了当经济成本,以外的经济负担,疾病进展,心理负担,48、,缪晓辉,中国实用内科杂志,2011, 31(6):424-426,缪晓辉 中国实用内科杂志,2011, 31(6):424-426,10耐药负担不仅仅是经济负担治疗相关的交通、误工、误餐等其他,11,各种核苷类药物能够互换不？,低耐药和高耐药核苷类药物,互换,？,核苷类和核苷酸类互换？,Or,随意互换？,11各种核苷类药物能够互换不？低耐药和高耐药核苷类药物互换？,11,12,ETV,治疗有效者转换为,LAM,？,James Fungus,et al: Hepatology、 2011;53:1148-1153,12ETV治疗有效者转换为LAM？James Fungus,13,试验设计：,病人流向,James Fungus,et al: Hepatology、 2011;53:1148-1153,试验设计：,病人特征,转换治疗后,4,、,12,、,24,、,48,、,72,、,96,周分别检测,HBV DNA,和生化指标,参数,ETV n=25,LAM n=25,年龄,49(23-56),50(22-62),性别,(,男性,%),20(80%),16(64%),肝硬化,3(12%),1(4%),HBeAg+,5(20%),4(16%),SB,(,umol/L,),9(2-46),10(7-16),ALT(U/L),27(12-45),22(13-38),Alb(g/L),45(40-48),46(42-49),PLT(10,9,/L),187(101-466),193(54-256),HBV DNA,(cps/ml),60,6M,ALT,正常,&HBV DNA,不可测,1,：,1,随机,继续,ETV 0.5mg/d,治疗,(n=25),换为,LAM 100mg/d,(n=25),无反跳,继续,ETV,治疗,（,n=25,）,无反跳,反跳,继续,LAM,治疗,（,n=19,）,继续,LAM,治疗（,n=1,）,换,ETV,（,n=4,）,加,ADV,（,n=1),13试验设计：病人流向James Fungus,et al:,14,结果出乎意料,James Fungus,et al: Hepatology、 2011;53:1148-1153,ETV-ETV,组在所有观察时间段维持疗效,未发生耐药变异,ETV-LAM,组在,12-96,周之间,有,6,例(,6/25,34%,)发生了病毒反弹,HBV DNA,水平大于最低检测限,ETV-LAM,组发生病毒反弹的,6,例中,有,3,例检出耐,LAM,突变位点,2,例为,M204I,1,例为,M204V,结论:对,ETV,的早期理想应答者转换为,LAM,并不,能减轻经济负担,再转换为恩替卡韦？,14结果出乎意料James Fungus,et al: He,15,LAM,应答不佳者转换为,LdT,？,Rifeat Safadi,Qing Xie、,Yagang Chen、et al: Liver Int、 2011:667-675,全球随机、双盲、多中心研究,中国有多家医院参与,15LAM应答不佳者转换为LdT？Rifeat Safadi,16,研究背景,LdT,的,期临床研究结果显示了其比,LAM,更强的抗乙肝病毒效果和更低的耐药发生率,本研究为,b,研究,观察,LAM,治疗后,HBV DNA,仍在可检测水平,的患者转换为,LdT,后的疗效,Rifeat Safadi,Qing Xie、,Yagang Chen、et al: Liver Int、 2011:667-675,16研究背景LdT的期临床研究结果显示了其比LAM更强的抗,17,研究设计,Rifeat Safadi,Qing Xie、,Yagang Chen、et al: Liver Int、 2011:667-675,LAM 100mg/d,治疗,3-12,月,继续,LAM 100mg/d,基线,随机（,1,：,1,）,换,LdT 600mg/d,24,周,初始分析,52,周,分析,N=122,N=124,17研究设计Rifeat Safadi,Qing Xie、,18,研究结果,Rifeat Safadi,Qing Xie、,Yagang Chen、et al: Liver Int、 2011:667-675,24W,52W,LdT,N=122,LAM,N=124,P,值,LdT,N=122,LAM,N=124,P,值,HBVDNA,(,log10cps/ml)(SE),3、8(0、19),5、1(0、26),0、001,4、2(0、25),5、9(0、30),0、001,HBV DNA,不可测, n/N(%),49/121(40),39/124(31),0、097,56/121(46),38/124(31),0、005,HBV DNA,下降值,(log10cps/ml)(SE),-1、9(0、18),-0、9(0、27),0、001,-1、5(0、28),-0、1(0、31),0、001,HBeAg,消失,n/N(%),8/81(10),7/81(9),0、569,15/81(19),11/84(14),0、277,HBeAg,血清转换,n/N(%),8/81(10),6/81(7),0、364,12/81(15),8/84(10),0、095,ALT,复常,n/N(%),26/53(49),36/53(68),0、067,32/53(60),27/53(51),0、001,治疗失败,n/N(%),-,-,-,6/122(5),25/124(20),0、001,18研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie、,18,19,研究结果,Rifeat Safadi,Qing Xie、,Yagang Chen、et al: Liver Int、 2011:667-675,24W,52W,LdT,N=122,LAM,N=124,P,值,LdT,N=122,LAM,N=124,P,值,HBVDNA,(,log10cps/ml)(SE),3、8(0、19),5、1(0、26),0、001,4、2(0、25),5、9(0、30),0、001,HBV DNA,不可测, n/N(%),49/121(40),39/124(31),0、097,56/121(46),38/124(31),0、005,HBV DNA,下降值,(log10cps/ml)(SE),-1、9(0、18),-0、9(0、27),0、001,-1、5(0、28),-0、1(0、31),0、001,HBeAg,消失,n/N(%),8/81(10),7/81(9),0、569,15/81(19),11/84(14),0、277,HBeAg,血清转换,n/N(%),8/81(10),6/81(7),0、364,12/81(15),8/84(10),0、095,ALT,复常,n/N(%),26/53(49),36/53(68),0、067,32/53(60),27/53(51),0、001,治疗失败,n/N(%),-,-,-,6/122(5),25/124(20),0、001,19研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie、,19,20,研究结果,Rifeat Safadi,Qing Xie、,Yagang Chen、et al: Liver Int、 2011:667-675,24W,52W,LdT,N=122,LAM,N=124,P,值,LdT,N=122,LAM,N=124,P,值,HBVDNA,(,log10cps/ml)(SE),3、8(0、19),5、1(0、26),0、001,4、2(0、25),5、9(0、30),0、001,HBV DNA,不可测, n/N(%),49/121(40),39/124(31),0、097,56/121(46),38/124(31),0、005,HBV DNA,下降值,(log10cps/ml)(SE),-1、9(0、18),-0、9(0、27),0、001,-1、5(0、28),-0、1(0、31),0、001,HBeAg,消失,n/N(%),8/81(10),7/81(9),0、569,15/81(19),11/84(14),0、277,HBeAg,血清转换,n/N(%),8/81(10),6/81(7),0、364,12/81(15),8/84(10),0、095,ALT,复常,n/N(%),26/53(49),36/53(68),0、067,32/53(60),27/53(51),0、001,治疗失败,n/N(%),-,-,-,6/122(5),25/124(20),0、001,20研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie、,20,21,研究结果,Rifeat Safadi,Qing Xie、,Yagang Chen、et al: Liver Int、 2011:667-675,转换组,HBV DNA,不可测率为,46%,接着,LAM,组为,31%,治疗,52,周时总治疗失败率,转换,LdT,组为,5%,接着,LAM,组为,20%,LdT,组发生治疗失败的病例均是,使用,LAM,超过,24,周的患者,治疗失败的原因与,“基线”耐药,有关,(5/6,83%),21研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie、,22,结 论,Rifeat Safadi,Qing Xie、,Yagang Chen、et al: Liver Int、 2011:667-675,LAM,治疗应答不佳者,在,24,周前转换为,LdT,估计改善患者的结局,LdT,与,LAM,单药序贯治疗的作用有限,其他联合治疗措施估计是理想选择,22结 论Rifeat Safadi,Qing Xie、,23,LAMr,ADVr,ETV vs LAM+ADV,Nae-Yun Heoet al、J Hepatology 2010,53:449-454,N=91(LAMr,换用,ADV,后出现,ADVr),LAM+ADV:41,例,ETV(1、0mg/d),:,50,例,治疗时间:,12,月,HBV DNA,检测:,PCR(Abbott) (LLQ,:,15 IU/ml),23LAMrADVrETV vs LAM+ADVNae-,24,HBV DNA Reduction (log,10,cp/ml),Months of Treatment,LAM+ADV,(,n=41,),ETV,(,n=50,),P0、01,-1、491、78,-3、472、13,两次单药序贯治疗效果远低于初治,Nae-Yun Heoet al、J Hepatology 2010,53:449-454,24HBV DNA Reduction (log10 cp/,25,LAM+ADV,N=41,ETV,N=50,P,值,HBV DNA,下降,M6,-1、261、48,-3、082、16,0、01,M12,-1、491、78,-3、472、13,0、01,M6,时无病毒学应答,21(51、2%),8(16、0%),0、01,M6,病毒学应答,完全应答,3(7、3%),7(14、0%),0、01,部分应答,3(7、3%),18(36、0%),M12,病毒学应答,完全应答,5(12、2%),11(22、0%),4、0logcps/mL,1,例耐药,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol、 2009;44:861-870,34病毒学应答不佳者发生1例耐ETV(a):7例转换时基线H,35,结 论,慢性,HBV,感染者接受,LAM,治疗,6,个月以上者,在出现耐药变异之前转换为,ETV,疗效显著,转换治疗能够减少后续耐药变异,关于,LAM,初治应答不佳的患者,有估计在转换治疗后发生耐,ETV,推论:由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol、 2009;44:861-870,35结 论慢性HBV感染者接受LAM治疗6个月以上者,在出,36,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology、 2010;25:892-898,回顾性分析,134,例患者,来自日本,Toranomon,医院,2006,年,2008,年,从,LAM100mg,转换为,ETV0、5mg,接受,ETV,治疗至少,6,个月,罗氏,Amplico HBV DNA,最低检测限:,2、6lg cps/mL,观察疗效与病毒变异,36Fumitaka Susuki,et al: J Gas,37,转换为,ETV,后的疗效,(,病毒载量,),Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology、 2010;25:892-898,按基线分组的终点,疗程,6,月,1,年,2,年,HBV DNALLQ, n/N(%),2、6log10cps/ml,90/92(96%),89/89(100%),32/32(100%),LAM,治疗史,3,年,45/47(96),45/45(100),13/13(100),2、6-5、0log10cps/ml,24/25(96%),23/24(96%),12/13(92%),LAM,治疗史,3,年,15/16(94),14/15(93),7/8(88),5、0log10cps/ml,5/17(29%),7/17(41%),4/9(44%),LAM,治疗史,3,年,1/4(25),1/4(25),0/1(0),37转换为ETV后的疗效(病毒载量)Fumitaka Sus,37,38,暴露于拉米夫定的时间越长,耐药变异越高,“基线”时病毒载量越高,耐药变异越高,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology、 2010;25:892-898,LAM,治疗时间,年,1,1-3,3,所有患者,按基线分治疗组,5、0log10cps/ml,3/6(50%),6/7(86%),4/4(100%),76%,所有患者,24%,29%,52%,-,转换为,ETV,后的疗效,(,耐药变异,),38暴露于拉米夫定的时间越长,耐药变异越高Fumitaka,38,39,结 论,基线病毒载量越大,转换为,ETV,后抑制病毒复制的效果越差,耐药发生率越高,使用拉米夫定治疗时间越长,转换为,ETV,后抑制病毒复制的效果越差,耐药发生率越高,转换时不存在,LAM,相关耐药位点,是,ETV,治疗有效(,6,个月内,HBV DNA,降至不可测)的独立预测因素之一,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology、 2010;25:892-898,39结 论基线病毒载量越大,转换为ETV后抑制病毒复制的效,40,设计(来自日本,ETV 2,期临床研究):,ETV-047,方案:,LAM100mg,34,例,治疗,24,周,ETV-060,方案:,ETV0、5mg,33,例,治疗至少,96,周,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,40Tatsuya Ide, et al: Hepatol,41,患者基线特征,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,特征,ETV 047/060 LAM-ETV,N=33,年龄,42、7,男性(,%,),27(82),日本人,n,(,%,),33(100),ETV,治疗时间,均数(范围),(,周,),105、9(25-141),HBeAg+,n%,30(91),HBV DNA (log10cps/ml)(SD),7、9(0、80),ALT(IU/L),均数,(SD),184、8(132、9),41患者基线特征Tatsuya Ide, et al: He,41,42,HBV DNA400cps/mL,的比例,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,HBVDNA400cps/ml,ETV 0、5mg,LAM 100mg,42HBV DNA3,年,HBV DNA 2、6logcps/ml,(n=27),随机对比试验,LAM 100mg/d,(n=15),ETV 0、5mg/d,(n=12),由于副作用退出,(n=1),终点,病毒学突破,生化学突破,随访时间,(243,月,),45Kentaro Matsuura, et al: Hep,46,转换为,ETV,后,2,年没有病毒学突破,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research、2011;41:505-511,46转换为ETV后2年没有病毒学突破Kentaro Mats,47,1、 Locarnini S、 Hepatol Int、 2008;2:147-51、 2、 Lai CL, et al、 N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3、 Liaw YF, et al、 Gastroenterology 2009;136:486-95、 4、 Snow-LVDpart A, et al、 AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA、 Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A、 5、 D、J、 Tenney, et al,恩替卡韦,MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20、 6、 Tenney et al、 EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761、,LAM,1,ETV,*,5,LdT,2,3,ADV,1,TDF,4,第72周时,HBV DNA 400 copies/mL,的患者能够在TDF的方案中增加FTC;因此,72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。,5,6,*,耐药的累积概率,;,初治,HBeAg (+) ; ,初治,HBeAg(-); N/A,无法获得,第,3,年,1、2%,55%,11%,第,4,年,1、2%,71%,18%,第,2,年,1%,0%,46%,3%,25%,第,1,年,1%,0%,23%,0%,5%,第,5,年,80%,29%,1、2%,第,6,年,1、2%,部分核苷类药物的耐药发生率逐年上升,471、 Locarnini S、 Hepatol Int、,47,48,数学推论,使用,LAM 3,年后不发生耐药的比例:,100%,55%=45%,3,年未耐药接着用药至,5,年时的耐药估计性:,80%,45%=35%,本研究发生病毒学突破的比例:,6,15=,40%,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research、2011;41:505-511,48数学推论使用LAM 3年后不发生耐药的比例:Kentar,48,49,结 论,尽管有耐药突变,然而两组均没有发生肝炎突破(,break-through hepatitis,BTH,),接着,LAM,治疗组,2,年后病毒学突破为,6/15,(,40%,),转换为,ETV,组为,0,病例数少,需要扩大样本量,推论:,LAM,治疗后,3,年,即使没有发生耐药突,变,转换为,ETV,也是有必要的,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research、2011;41:505-511,49结 论尽管有耐药突变,然而两组均没有发生肝炎突破(br,50,何时换药,确定为应答不佳时换药,确定为病毒耐药时换药,维持疗效的情况下换药,依照疗效预测时间换药,50何时换药确定为应答不佳时换药,51,24,周是预测和调整抗病毒治疗方案的理想时间点,Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy、2009;14:13-22,5124周是预测和调整抗病毒治疗方案的理想时间点Yun-F,52,24,周,HBV DNA300cps/mL,耐药发生率低,5224周HBV DNA300cps/mL耐药发生率低,53,24,周,HBV DNA300cps/mL,仍有较高耐药,Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy、2009;14:13-22,5324周HBV DNA300cps/mL仍有较高耐药Yu,部分应答的处理步骤,APASL,与,EASL,In patients receiving,lamivudine or telbivudine,(drugs with a low genetic barrier to resistance) with a partial virological response,at week 24,or in patients receiving,adefovir,(moderately potent drug that engenders relatively late emergence of resistance) with a partial response,at week 48,change to a more potent drug (entecavir or tenofovir), preferentially without cross-resistance, is remended (A1)、,不管是,LAM/LdT,治疗,24,周时的部分应答,依然,ADV,治疗,48,周时的部分应答,EASL 2012,指南推荐的,A1,级方案均为换用更强效的无交叉耐药位点的药物(,ETV,或,TDF,),EASL、 J Hepatol (2012), 、,APASL:,For primary treatment failure (mo 3) or suboptimal response (mo 6),stop and,switch to a more potent Nuc or add-on a Nuc without cross resistance,if LAM, LdT or ADV was used (IIIA),部分应答的处理步骤APASL与EASLIn patient,54,感谢您的聆听！,感谢您的聆听！,55,