治疗药物监测与给药方案课件

*,*,单击此处编辑母版标题样式,整理ppt,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,整理ppt,*,第三章 治疗药物监测和给药个体化,广东医科大学药理学教研室,许碧莲,整理ppt,第三章 治疗药物监测和给药个体化广东医科大学药理学教研室整,1,治疗药物监测,(TDM),是指在药动学原理的指导下，应用先进的分析技术，测定血液或其它体液中的药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。,TDM,主要用于设计或调整给药方案，实现给药方案个体化。,第,1,节 治疗药物监测,(TDM),一、概述,整理ppt,治疗药物监测(TDM), 是指在药动学原理的,2,二、血药浓度与药物疗效的关系,1.,药物的剂量与疗效因人而异,药物,每日剂量范围,(mg),相差倍数,被调查人数,HCT,50200,4,400,利血平,0.1251.0,8,100,肼屈嗪,50500,10,200,普奈洛尔,40500,15,200,表,1,抗高血压药物在人群中的剂量范围,整理ppt,二、血药浓度与药物疗效的关系1. 药物的剂量与疗效因人而异药,3,二、血药浓度与药物疗效的关系,2.,血药浓度与疗效密切相关,血药浓度,(,g/ml),药理作用及毒性反应,1020,抗癫痫作用,(,有效血药浓度,),2030,眼球震颤,3040,运动失调,40,精神异常,表,2,苯妥英钠血药浓度与药理作用及毒性反应,整理ppt,二、血药浓度与药物疗效的关系2. 血药浓度与疗效密切相关血药,4,二、血药浓度与药物疗效的关系,3.,影响血药浓度的因素,(1),生理因素,(2),病理因素,(3),药物因素,茶碱有效浓度范围是,10-20g/ml,，而老年患者的有效浓度仅为,4g/ml,，但其浓度达到,10.7g/ml,时，却出现了茶碱中毒反应。,整理ppt,二、血药浓度与药物疗效的关系3. 影响血药浓度的因素(1),5,1.,治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的,药物：如地高辛，治疗浓度范围为,0.92.0ng/ml,，,而,2.4ng/ml,即为潜在中毒浓度。,3.,体内过程个体差异大的药物：如三环类抗抑郁药。,三、需要监测的药物,(,一,),需要进行药物监测的情况,4.,中毒或无效时均存在危险的药物：如免疫抑制剂环孢素、他克莫司等剂量不足影响移植器官的存活，剂量过大会出现不良反应。,2.,具有非线性药动学特征的药物：如苯妥英钠、,氨茶碱等。,整理ppt,1. 治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的3. 体内过程个体,6,三、需要监测的药物,(,一,),需要进行药物监测的情况,5.,长期用药出现药效变化：如 病人往往不按规定服药，或者使用后会产生耐受性；药物能诱导,(,或抑制,),肝酶活性以及一些不明原因 。,6.,怀疑患者药物中毒，尤其有些药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别时。如地高辛和苯妥英钠 。,7.,合并用药产生相互作用而影响疗效时。,8.,特殊人群用药：如肾功能损害患者应用氨基糖苷类抗生素；肝功能损害患者应用利多卡因等。,整理ppt,三、需要监测的药物(一) 需要进行药物监测的情况5.长期用药,7,(,二,),决定是否进行,TDM,的原则,三、需要监测的药物,1.,病人是否使用了适用其病症的,最佳药物,？,2.,药效是否,不易判断,？,3.,血药浓度与药效间的,关系是否适用于病情,？,4.,药物对于此类病症的,有效范围是否很窄,？,5.,药动学参数,是否因病人内在的变异或其它干扰因素而,不可预测,？,6.,疗程长短,是否能使病人在治疗期间受益于,TDM,？,7.,血药浓度测定的结果是否会,显著改变临床决策并提供更多的信息,？,整理ppt,(二)决定是否进行TDM的原则三、需要监测的药物1. 病人是,8,三、需要监测的药物,(,三,),不需要进行,TDM,的情况,1.,血药浓度与药效无明显相关，如某些细胞毒抗肿瘤药。,2.,尚无明确的血药浓度治疗范围，如循证医学资料不多的新药。,3.,药效可通过明确的临床指标判断的药物：如抗高血压药、降血糖药。,4.,药物安全性高，如,OTC,。,5.,疗程短，如临时医嘱用药。,整理ppt,三、需要监测的药物(三) 不需要进行TDM的情况1.血药浓度,9,表,3,临床常需,TDM,的主要药物,分类,药物,抗心力衰竭药,地高辛、洋地黄毒苷,抗心律失常药,利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、美西律等,抗癫痫药,苯妥英钠、乙琥胺、卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪,平喘药,茶碱,抗抑郁药,丙咪嗪、阿米替林、去甲替林等,抗躁狂症药,碳酸锂,抗菌药物,庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、氯霉素、万古霉素,抗恶性肿瘤药,甲氨蝶呤,免疫抑制剂,环孢素、他克莫司,整理ppt,表3 临床常需TDM的主要药物分类药物抗心力衰竭药地高,10,申请,取样,数据,处理,测定,结果的,解释,四、,TDM,的实施方法,(,一,) TDM,的流程,(,二,),取样时间,根据,TDM,的目的及所用药物的药动学特点等因素决定。,整理ppt,申请取样数据测定结果的四、TDM的实施方法(一) TDM的流,11,(,二,),取样时间,1.,长期使用某种药物而进行的定期监测，需要测定的是稳态浓度。,2.,需要确定某个患者的药动学参数，取样点不得少于,10,个，时间段为,35,个半衰期，其中吸收分布相不得少于,3,个点，消除相至少,46,个点。,3.,患者临床表现类似中毒症状，此时需要测定的是峰浓度，如中毒情况紧急可随时取样。,4.,毒副作用强的药物应尽量减少剂量，此时应测定谷浓度。,5.,某药使用中感觉疗效不明显，此时应测定谷浓度。,整理ppt,(二) 取样时间1. 长期使用某种药物而进行的定期监测，需要,12,目的浓度,标本采集时间,稳态浓度,给药后,5,个半衰期,峰浓度,静滴后,1530min,，肌注后,1h,，口服后,12h,，缓释制剂视具体情况而定,谷浓度,下个剂量给药前,表,4,不同目的浓度的标本采集时间,(,二,),取样时间,整理ppt,目的浓度标本采集时间稳态浓度给药后5个半衰期峰浓度静滴后15,13,四、,TDM,的实施方法,(,三,),测定指标,原型药物浓度,游离药物浓度：如苯妥英钠,3.,活性代谢物浓度：如扑米酮、普鲁卡因胺,4.,对映体的浓度：如华法林,整理ppt,四、TDM的实施方法(三) 测定指标原型药物浓度整理ppt,14,四、,TDM,的实施方法,(,四,),血药浓度测定方法,光谱法,色谱法,3.,免疫法,荧光免疫法是我国临床,TDM,最常用的方法,4.,高效毛细管电泳法,整理ppt,四、TDM的实施方法(四) 血药浓度测定方法光谱法整理ppt,15,1.,光谱法,紫外分光光度法,荧光分光光度法,优点：,(1),设备简单,(2),费用低廉,缺点：,(1),操作繁琐,(2),灵敏度低,(3),专属性差,整理ppt,1.光谱法紫外分光光度法优点：缺点：整理ppt,16,2.,色谱法,薄层层析,气相色谱,高效液相色谱法,(,HPLC),：液质联用,(LC-MC),优点：,(1),灵敏度、特异性、重复性均佳,(2),可对多种药物同时检测,缺点：,(1),样品需要预处理，操作技术要求高，耗时较长,(2),检测成本高,整理ppt,2.色谱法薄层层析优点：缺点：整理ppt,17,2.,免疫法,放射免疫法,(RIA),微粒子酶联免疫分析法（,MEIA,）,荧光偏振免疫法,(FPIA),：最常用,优点：,(1),灵敏度高、操作简便,(2),样品不需预处理,(3),重现性好,，检测,速度快,缺点：,(1),试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少,，,极易造成不必要的浪费,，,因此更适用于批量检测。,(2),不能同时对多种药物检测,整理ppt,2.免疫法放射免疫法(RIA)优点：缺点：整理ppt,18,4.,高效毛细管电泳法,(HPCE),特点：,1.,高效、灵敏、进样量少、自动化程度高、运行成本低,2.,用于手性药物检测,整理ppt,4.高效毛细管电泳法(HPCE)特点：整理ppt,19,血药浓度测定仪器,仪器：,美国雅培公司,IMX,全自动快速免疫分析系统和,TDX,分析仪。,整理ppt,血药浓度测定仪器仪器：美国雅培公司IMX全自动快速免疫分析系,20,(,五,) TDM,结果的解释,了解患者情况，建立药历,根据信息，设计个体化方案,治疗方案调整,四、,TDM,的实施方法,整理ppt,(五) TDM结果的解释了解患者情况，建立药历四、TDM的实,21,剂量,相同,个体差异,制剂及给药途径,疾病状况,合并用药,病人依从性,血药浓度,不同,药,理,效,应,差,异,第,2,节 给药个体化,整理ppt,剂量个体差异制剂及给药途径疾病状况合并用药病人依从性血药浓度,22,第,2,节 给药个体化,一、给药个体化的概念,通过测定体液中的药物浓度，计算出各种药动学参数，然后设计出针对患者个人的给药方案，这种方式称为给药个体化。,个体化的内容,：给药途径和剂型、给药间隔、预期达到的血药浓度、药物过量中毒的救治方法等。,整理ppt,第2节 给药个体化 一、给药个体化的概念 个体化的内容：,23,二、给药个体化的步骤,明确诊断,选择药物及给药途径,确定初始给药方案,给药,观察临床效果,确定血药浓度,处理数据，求出动力学参数，制订调整后给药方案,整理ppt,二、给药个体化的步骤明确诊断选择药物及给药途径确定初始给,24,(,一,),根据半衰期制定给药方案,二、制定个体化给药方案的方法,半衰期小于,6h,的药物：治疗指数高的药物，增大维持量，延长给药间隔，例如,PG,。治疗指数低的药物，如肝素，最好静滴。,半衰期在,6h,24h,的药物：每,1,个半衰期给药,1,次。,半衰期大于,24h,的药物：将总剂量分次服用，一天一次比较安全。,整理ppt,(一)根据半衰期制定给药方案二、制定个体化给药方案的方法,25,c,t,C,ss,max,C,ss,min,MEC,MTC,整理ppt,ctCss,maxCss,minMEC MTC 整,26,c,t,C,ss,max,C,ss,min,MEC,MTC,首剂给负荷剂量,整理ppt,ctCss,maxCss,minMEC MTC 首,27,思考题：,每,8,小时给药一次与每日早、中、晚,( 7,：,00,、,11,：,00,、,17,：,00 ),三次给药的差异表现在哪几方面？,等间隔与非等间隔给药的药效差异,整理ppt,思考题：等间隔与非等间隔给药的药效差异整理ppt,28,c,t,7:00 15:00 23:00,7:00 15:00 23:00,MEC,MTC,等间隔给药,整理ppt,ct7:00 15:00 23:00,29,c,t,MEC,MTC,7:00 11:00 17:00,7:00 11:00 17:00,非等间隔给药,整理ppt,ctMEC MTC 7:00 11:00 17:007:0,30,思考题,：,某药,(t,1/2,=12h),安全范围窄，需长期服用,给药方案为每,12h,给药一次，首剂加倍。患者在用药一周后，忘记用药一次，患者采用了下次给药剂量加倍的办法补救，请问患者这种做法是否正确？有何危害？请你设计合理的补救方案 。,整理ppt,思考题：整理ppt,31,c,t,(D,ss,),min,=D,(D,ss,),max,=2D,MEC,MTC,2d,后,忘记用药,补救给,2D,整理ppt,ct(Dss)min=D(Dss)max=2DME,32,c,t,(D,ss,),min,=D,(D,ss,),max,=2D,MEC,MTC,2d,后,忘记用药,补救给,2D,非线性动力学,整理ppt,ct(Dss)min=D(Dss)max=2DME,33,c,t,(D,ss,),min,=D,(D,ss,),max,=2D,MEC,MTC,2d,后,忘记用药,补救给至,(D,ss,),max,整理ppt,ct(Dss)min=D(Dss)max=2DME,34,(,二,),根据,PAE,时间设计给药方案,t,MIC,或,MBC,MTC,PAE,PAE,二、制定个体化给药方案的方法,整理ppt,(二)根据PAE时间设计给药方案tMIC 或 MBCMTC,35,(,三,),根据,TDM,结果制定个体化给药方案,1.,稳态一点法,按常规的给药方案,(,给药间隔、给药剂量,),，到达稳态后，在某一时间点采样，测血药浓度，分析此血药浓度是否合适，需要时按下面公式调整剂量 。,D,为原剂量、,D,为校正剂量、,c,为测得浓度、,c,为目标浓度,二、制定个体化给药方案的方法,整理ppt,(三) 根据TDM结果制定个体化给药方案 1. 稳态一点法D,36,例题 患者口服地高辛,125g/,次，每,12h,一次，预稳态谷浓度为,0.9g/ml,实际测得谷浓度为,0.5g/ml,，应如何调整剂量？,整理ppt,例题 患者口服地高辛125g/次，每12h一次，预稳态,37,例题 某哮喘患者口服茶碱，每,8h,一次，每次,100mg,两天后测得谷浓度为,4g/ml,，应如何调整剂量？ 已知：茶碱,T,1/2,=7.7h,MEC=7g/ml,整理ppt,例题 某哮喘患者口服茶碱，每8h一次，每次100mg,38,已知：茶碱,T,1/2,=7.7h,MEC=7g/ml,，,D=100mg, c=4g/ml,解,:,根据茶碱的半衰期,(7.7h),，可知两天后已达稳态。,设目标浓度,c,=8g/ml,为方便用药,剂量调整为每次,200mg,。,整理ppt,已知：茶碱T1/2=7.7h,MEC=7g/ml，,39,2.,重复一点法,给予两次相同的试验剂量，在每一次给药后同一时间分别取两次血样，然后根据两次血药浓度及采样间隔时间，计算出,k,和,V,d,。,特别注意：,两次取血的时间间隔等于两次给药的时间间隔，且两次给药必须是初次给药和第二次给药,整理ppt,2. 重复一点法 特别注意：两次取血的时间间隔等于两次给药的,40,c,t,重复一点法,首次给药,（,D,）,二次给药,（,D,）,首次采血,测得浓度,c,1,c,1,二次采血,测得浓度,c,2,c,2,整理ppt,ct重复一点法首次给药二次给药首次采血c1二次采血c2整,41,重复一点法计算公式,整理ppt,重复一点法计算公式整理ppt,42,例题 给病人静注某药试验剂量,100mg,，,6h,后采血，然后立即给予第2次剂量100,mg,，同,样在第,2,次给药后,6h,采血，测得,C,1,、,C,2,分别,为,1.65,、,2.5g/ml,，欲使,Css,为,3.5g/ml,，,应如何调整剂量。,整理ppt,例题 给病人静注某药试验剂量100mg，6h整理ppt,43,3. Bayesian,反馈法,以群体药动力学参数为基础，将患者,12,点血药浓度的信息与已知的群体药动力学参数相结合，估算出该个体的药动力学参数，然后调整给药方案。,Bayesian,反馈法是否能更准确地获得药动力学参数个体值，还需要建立更全面的多中心的研究成果数据库，才能获得更能表现中国人群特征的药动学参数的群体值。,整理ppt,3. Bayesian 反馈法整理ppt,44,(,四,),肾衰时个体化给药方案,血清肌酐法：用于主要经肾排泄的药物,男性：,女性：,整理ppt,(四) 肾衰时个体化给药方案血清肌酐法：用于主要经肾排泄的药,45,例题 某男性,40,岁肾功能衰竭患者并发感染需用妥布霉素治疗，体重,60kg,，,S,cr,为,1.8mg%,，,F,u,为,0.9,，如果妥布霉素肌注的常规剂量为,80mg,，间隔,8h,给药,1,次，请设计个体化给药方案。,整理ppt,例题 某男性40岁肾功能衰竭患者并发感染需用妥布霉素治疗，,46,(,五,),根据患者剂量体重制订个体化给药方案,男性理想体重,(kg)=,身高,(cm)-105,女性理想体重,(kg)=,身高,(cm)-100,剂量体重,(kg)=,理想体重,+0.4,(,实际体重,-,理想体重,),整理ppt,(五) 根据患者剂量体重制订个体化给药方案男性理想体重(kg,47,患者理想体重,(kg)=160-105=55,剂量体重,(kg)=55+0.4(90-55)=69,推荐剂量,=1692=138mg,例题 某患者男性，身高,1.60cm,，体重,90kg,，某药品说明书上表明的推荐剂量为,2mg/kg,，请给该患者推荐个体化剂量。,整理ppt,患者理想体重(kg)=160-105=55例题 某患者男性,48,药物效应基因大致可分为三类：药物代谢酶、药物作用靶点、致病相关基因。这些基因的遗传多态性与许多药物在显效和毒性方面的个体差异有关。,(,五,),根据药物基因组学制订个体化给药方案,整理ppt,药物效应基因大致可分为三类：药物代谢酶、药物作用靶点、致病相,49,患者甲：经基因检测致病基因是,X2,。,患者乙：经基因检测致病基因是,X3,，但,X3,基因有变异。,患者丙：经基因检测致病基因是,X3,，药物代谢酶基因,B,有变异。,患者丁：经基因检测致病基因是,X3,，药物代谢酶基因,A,、,B,、,C,均无变异。,例题 某个疾病的致病相关基因为,X1,、,X2,、,X3,，治疗此病的某药物是针对致病基因,X3,为靶点开发的，此药为无活性的前体药，经过,AB C,途径代谢成活性形式，作用于靶点,X3,而发挥疗效。,请问四个患者使用该药物效果如何？,整理ppt,患者甲：经基因检测致病基因是X2。例题 某个疾病的致病相关,50,根据药物代谢酶的变异可分为正常代谢型，也称快代谢型,(EM),，慢代谢型,(PM),，中间代谢型,(IM),，超快代谢型,(UM),。,(,五,),根据药物基因组学制订个体化给药方案,推荐治疗剂量,(,前药除外,),只适合,EM,型患者，,PM,型患者需减量，,UM,型患者可能无效，,IM,患者需密切注意临床表现或血药浓度，适时调整剂量。,前体药物则,PM,型患者无效，,UM,型患者可能中毒。,整理ppt,根据药物代谢酶的变异可分为正常代谢型，也称快代谢型(EM)，,51,患者为一足月产男性健康新生儿，其母因外阴切开术止痛而给予可待因一次,60mg,，每日,2,次，产后母乳喂养新生儿出现嗜睡、纳差，第,10d,体重与出生时相同，第,12d,皮肤呈灰色，呼吸困难，于第,13d,死亡。尸检证明解剖学正常，吗啡血药浓度达,70ng/ml,。,三、临床实例,例,1,药酶基因多态性决定药物的疗效和毒性,超代谢型患者，使用前药常规剂量可引起中毒,基因酶检查，此产妇为,UM,型。正常乳妇口服可待因,60mg,，每隔,6h,给予,1,次，多次服药后吗啡血药浓度为,1.920.5ng/ml,，新生儿,02.2ng/ml,。正常情况下推荐治疗剂量的仅,10%,可待因被代谢，而,UM,型可使,80%,以上被代谢成活性吗啡。,整理ppt,患者为一足月产男性健康新生儿，其母因外阴切开术止痛而给予可待,52,吉非替尼，又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体,(EGFR),酪氨酸激酶抑制剂， 主要针对肿瘤细胞过多的,EGFR,，而对不产生,EGFR,的正常细胞无作用，成为靶向治疗非小细胞肺癌的热点药物，但吉非替尼的疗效对不同肺癌患者存在显著的差异。,具有,EGFR,基因突变特征的患者从吉非替尼治疗中获益，而不具有,EGFR,基因突变特征的患者从一线传统化疗药获益更多。,三、临床实例,例,2,药靶基因检测指导个体化治疗,吉非替尼治疗非小细胞肺癌,整理ppt,吉非替尼，又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR,53,患者女性，,25,岁，因癫痫强直阵挛性发作入院，静注负荷剂量苯妥英钠,800mg,并开始口服维持量,250mg/d,。测得苯妥英总浓度为,3.6g/ml(,治疗浓度范围为,1020g/ml),，故增加剂量到,400mg/d,。患者出现痉挛等类似癫痫发作的症状。测得苯妥英总浓度为,4.9g/ml,，请问是否可以再增加剂量？,三、临床实例,例,3,正确分析利用,T,结果指导临床用药,血浆蛋白结合率改变可影响疗效,患者的白蛋白为,20g/L(,正常范围为,3448g/L),，结果测得游离苯妥英浓度为,4.9g/ml(,治疗浓度范围为,12g/ml),，把剂量降低到,250mg/d,。患者中毒症状逐渐消失，也未再出现癫痫发作。,整理ppt,患者女性，25岁，因癫痫强直阵挛性发作入院，静注负荷剂量苯妥,54,思考题,TMD,的概念及意义，哪些情况需要进行,TMD,？,整理ppt,思考题TMD的概念及意义，哪些情况需要进行整理ppt,55,整理ppt,整理ppt,56,