安维汀转移性结直肠癌靶向治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,安维汀,转移性结直肠癌靶向治疗,安维汀 转移性结直肠癌靶向治疗,主要内容,?,?,?,?,抗血管生成治疗重要性,安维汀作用机制,传统化疗药生存数据比较,安维汀治疗转移性结直肠癌主要数据,主要内容 ? 抗血管生成治疗重要性 安维汀作用机制,抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足,传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖,肿瘤血管异常，血浆渗漏,组织压,，药物递送,抗增殖药物仅,作用于肿瘤细,胞，部分细胞,可产生耐药,肿瘤治疗的另一重要环节是,针对肿瘤微环境,抑制肿瘤血管生成,残存的肿瘤细胞继,续得到血供，恢复,生长,抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足 传统化疗模式,血管生成是肿瘤发生发展的重要过程,?,1. Hanahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2004;25(4):581,611;,?,3. Hicklin 23(5):1011,27; 4. Ferrara et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391,400;5. Bergers,?,Benjamin. Nat Rev Cancer 2003;3:401,10,血,管,生,成,是,贯,穿,整,个肿瘤生长过,1,?,程的重要特征,在多种肿瘤类型中,，血管生成与,?,肿瘤进展相关,2-5,在肿瘤发展的不同,血管生成是肿瘤发生发展的重要过程 ?1. Hanahan,肿瘤血管存在多重异常,微动脉,毛细血管,肿瘤,血管,微静脉,正常微血管系统,肿瘤血管系统,肿瘤血管存在多重异常 微动脉 毛细血管 肿瘤 血管 微静脉,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗,最大限度地控制和杀灭肿瘤,?,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤,存活血管的正常化，血浆渗漏,组织间压,药物递送,肿瘤血管异常，血浆渗漏,组织压,，药物递送,抗增殖药物仅作,用于肿瘤细胞，,部分细胞可产生,耐药,肿瘤血管退化,切断肿瘤细胞,营养供给,抗血管生成联合抗细胞增殖,1,1 2,抗血管生成,肿瘤治疗的新理念,抑制新生和再,生血管的生长,持续抑制残存,和新生肿瘤细胞,残存的肿瘤细胞继,续得到血供，恢复,生长,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗 最大限度地控制和杀灭肿瘤,肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞因子,血管生成的调控,肿瘤血管生成非,常复杂，已知促,血管生成因子和,促血管生成因子,血管生成抑制因子,?,血管生长抑制素（,AS,）,?,内皮生长抑制素（,ES,）,?,凝血栓素,?,?,血管内皮生长因子（,VEGF,）,?,碱性成纤维细胞生长因子,?,表皮生长因子（,EGF,）,?,转化生长因子,?,血管生成抑制因,子间的失衡是一,个关键因素,Ferrara, et al. Nature;438(7070):967,74,肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞因子 血管生成的调控 肿瘤,VEGF,持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用,VEGF,是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子,1,微环境中多种因子均通过上调,VEGF,合成，促使肿瘤血管生成,肿瘤大于,2mm,3,后就分泌,VEGF,，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移,VEGF,持续表达，始终是血管生成的重要介导因子,2,5,随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路,1,VEGF,在多种肿瘤中过度表达,肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、,血管瘤、中枢神经系统肿瘤,VEGF,诱导形成的肿瘤血管是异常的,1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005;,3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005;,5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005,阻碍抗肿瘤药物的递送,VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用 VEGF是,精确靶向,VEGF,是主要的治疗策略,抑制,VEGF,的制剂包括,1,抗,VEGF,抗体,可溶性,VEGFR,抗,VEGF,受体抗体,小分子酪氨酸激酶抑制,剂,(TKIs),能精确抑制,VEGF,的制剂,仅抑制,VEGF,介导的通路，,而对“偏离目标”的通路,没有作用,2,4,抑制受体的制剂可能扰,乱非,VEGF,介导的通路,2,7,抑制性抗体,抑制,VEGF,的抗体,VEGF,受体,可溶性,VEGF,受体,(VEGF-TRAP),P,P,P,P,P,P,抑制,VEGF,受,体的小分子制,剂,(TKIs),血管生成,1. Hicklin, Ellis. J Clin Oncol 2005;23(5):1011,27; 2. Baka et al. Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):867,76;,3. Presta et al. Cancer Res 199757:4593,9; 4. Jain et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3:24,40;,5. Morabito et al. Oncologist 2006;11(7)753,64; 6. Kerbel. Science 2006; 312(5777):1171,5;,7. Verheul, Pinedo. Nat Rev 2007;7(6):475,85,精确靶向VEGF是主要的治疗策略 抑制VEGF的制剂包括1,安维汀精确抑制,VEGF,是美国,FDA,第一个批准的抗肿瘤血管生成药物,VEGF,VEGF,安维汀,VEGF,受体,-2,VEGF,受体,-2,细胞外,内皮细胞,细胞内,血管生成,主要通过,VEGF,和,VEGF,受体,-2,的相互作用介导血管生成,安维汀抑制细胞外,VEGF,，,抑制血管生成，而不干扰,VEGF,外的其他靶点,血管生成,Hicklin, Ellis. JCO 2005,安维汀精确抑制VEGF 是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生,安维汀：抑制,VEGF,产生的,3,个效应,肿瘤血管退化,存活血管正常化,抑制新生和再生血管生长,Willett, et al. Nat Med 2004,安维汀：抑制VEGF产生的3个效应 肿瘤血管退化 存活,I,期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化,一项直肠癌患者的,I,期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度,(p0.05),治疗前,20,16,第,12,天,每,视,野,血,管,数,12,8,4,0,1 2 3 4 5,患者,Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):145,7, 2004,I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化 一项直肠癌患者的I期,I,期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化,在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化,降低微血管密度,增加周细胞覆盖,组织间压,(IFP),从,15.4,降至,4.8mm Hg,（,p0.01,）,30,治疗前,第,12,天,组,织,间,压,（,m,m,H,g,）,26,22,18,14,10,6,2,-2,3,4,5,6,患者,7,8,9,10,11,Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):145,7, 2004,I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化 在直肠癌患者中单剂安,安维汀抑制,VEGF,抑制血管生成，,持续抑制肿瘤生长,在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗,VEGF,单抗维持了持久的疗效,移植,NSCLC,1,000,肿,瘤,体,积,(,m,m,3,),IgG,IgG,对照,+,多西他赛,100,10,B20-4.1 +,多西他赛,1,0,10,20,30,40,50,60,天,70,80 90,Anti-VEGF MAb,多西他赛,(,最大有效剂量,),GNE. Data on file,安维汀抑制VEGF抑制血管生成， 持续抑制肿瘤生长 在小鼠,早期应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长,当肿瘤体积大于,2mm,3,时，开始分泌,VEGF,等因子促使血管生成，使其迅速生,长并转移，因此，应早期应用安维汀抗血管生成治疗，及早阻断肿瘤血管生,长，抑制肿瘤生长和转移,肿瘤无血供，仅靠弥散获取,营养时，体积不超过,2mm,3,，,处于静息期,肿瘤细胞分泌,VEGF,等,多种因子，促使供应肿瘤,的血管生成,拥有血供的肿瘤迅速生长,并可发生侵袭、转移,Ferrara, Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; Folkman. NEJM 1971,早期应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长 当肿瘤体积大于2mm3,持续应用安维汀，获得最大临床获益,肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，,VEGF,是已知唯一在整个肿瘤生命,周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，应持续应用安维汀抗血管生,成治疗，以达到最大的临床获益。,Adapted from Folkman. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005,持续应用安维汀，获得最大临床获益 肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生,安维汀抑制,VEGF,，抑制血管生成的临床效应,使现存血管系统退化,早期,效应,减少肿瘤血供，增加肿瘤治疗的有效率,使存活血管正常化,与化疗药物有效联合，增加化疗药物的疗效,持续,效应,抑制新生和再生血管生长,延缓疾病进展，延长生存,安维汀抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应 使现存血管系统,CRC,药物治疗进展历程,最佳支持治疗,5-FU,依立替康,卡培他滨,奥沙利铂,35,30,M,o,n,t,h,s,25,20,15,10,5,Avastin,中位生存时间,0,1980 1985 1990 1995,1980 1985 1990 1995 2000 2008,2000,CRC药物治疗进展历程 最佳支持治疗 5-FU 依立替康 卡,依立替康：作用机制及常用联合,?,作用机制：喜树碱的半合成衍生物，,DNA,拓扑异构酶,方案,I,抑制剂，细胞周期特异性药物，,作用于,S,期。,?,常用方案,?,LV bolus 20mg/m,2,5-FU bolus 500mg/m,2,irinotecan,125mg/m,2,IFL,d1,8,15,22,每,6,周重复,0h 1.5h,24h,5-FU bolus 400mg/m,2,LV,200mg/m,2,irinotecan,180mg/m,2,5-FU infusion,600mg/m,2,?,FOLFIRI,24,h,d1, d2,每,2,周重复,0h 2h,?,XELIRI,：,Xeloda,Irinotecan,（,200-250mg/m,2,）,每,3,周重复,依立替康：作用机制及常用联合?作用机制：喜树碱的半合成衍生物,依立替康治疗晚期转移性结直肠,癌研究总结,?,一线治疗,?,Saltz,研究和,Douillard,研究（,V303,研究）比较,CF/5-FU,CPT-11,作为一线,治疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（,ORR,）、中位无,进展生存期（,PFS,）和总生存期（,OS,）均存在显著差异。,?,EORTC 40986,比较了,CPT-11,CF/5-FU,和,CF/5-FU,，中位,PFS,分别为,8.5,个,月和,6.4,个月，中位,OS,分别为,20.1,个月和,16.9,个月。,?,二线治疗,?,CPT-11,单药用于治疗,5-FU,治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存,期较最佳支持治疗提高,2,3,个月。,依立替康治疗晚期转移性结直肠癌研究总结 ?一线治疗 ?Sal,奥沙利铂：作用机制及常用联合,?,作用机制：铂类衍生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结合物作用于,方案,DNA,，形成链内和链间的交联，抑制,DNA,的合成和复制。,?,常用方案：,FOLFOX7,FOLFOX6,FOLFOX4,mFOLFOX6,：,Oxaliplatin,剂量为,85mg/m,2,奥沙利铂：作用机制及常用联合?作用机制：铂类衍生物，细胞周期,奥沙利铂联合,5-FU/LV,一线治疗,CRC,的,III,期临床研究,研究者,方案,RR,(%),PFS,(mos),OS,(mos),Giacchetti,JCO 1/ 2000,#200,De Gramont,JCO 8/ 2000,#420,Grothey,ASCO 2002,#252,FU/LV inf.,FU/LV inf. + Oxaliplatin,p-value,FU/LV inf.,FU/LV inf. + Oxalipl. FOLFOX4,p-value,FU/ LV Bolus (Mayo),FU/ LV inf. + Oxaliplatin,p-value,16,53,0.0001,22.3,50.7,0.0001,22.6,49.1,0.0001,6.1,8.7,0.048,6.2,9.0,健康组织,5,-DFCR,CyD,5,-DFUR,Thymidine,phosphorylase (TP),5-FU,CE:,羧酸脂酶,; CyD:,胞苷脱氨酶,; TP:,胸苷酸磷酸化酶,肿瘤内/TP-激活的口服希罗达 小肠 肝脏 Xeloda X,卡培他滨一线治疗转移性结直,肠癌的疗效,5-FU/LV,n=301,总体缓解率（,%,）,至疾病进展时间,(,月,),中位总生存期,(,月,),15.0,4.7,12.1,FOLFOX,方案,总体缓解率（,%,）,37%,37%,XELOX,方案,HR,卡培他滨,n=301,18.9,5.2,13.2,P,值,-,0.65,0.33,至疾病进展时间,(,月,),中位总生存期,(,月,),8.5,19.6,8,19.8,1.04,0.99,卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于,5-FU/LV,单药或联合,Van Cutsem et al. JCO 2001,Cassidy et al. J Clin Oncol 2008,卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效 5-FU/LV n=,卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗,mCRC,的,III,期研究,XELOX,方案,n=313,中位,PFS (,月,),中位,OS,期,(,月,),ORR,4.7,11.9,15%,FOLFOX,方案,n=314,4.8,12.6,12%,HR,0.97,1.03,NO16967,试验证实：,XELOX,方案的,PFS,不劣于,FOLFOX,组；,XELOX,的总生存期（,OS,）与,FOLFOX,相近,Rothenberg et al. Ann Oncol 2008,卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗mCRC的III期研究 XELO,?,所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定,这些目标，用专一性的药物攻击，来达到攻击并阻断肿瘤生长的目,的。,?,抗血管内皮生成因子单克隆抗体：,Avastin (Bevacizumab),晚期大肠癌的靶向药物治疗,?,抗表皮生成因子受体单克隆抗体：,?,Cetuximab (,爱必妥,),?,Panitumumab,?所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定,贝伐珠单抗,CRC,关键临床研究,贝伐珠单抗CRC关键临床研究,NCCN guidelines for first-line therapy of patients with,mCRC (V1.2011),NO16966,研究,AVF2107g,研究,NCCN guidelines for first-line,最新,NCCN,指南：转移性结直肠癌治疗（,2010 V2,）,初始治疗未含贝伐珠单抗，,二线治疗可考虑用含贝伐,单抗方案,E3200,研究,最新NCCN指南：转移性结直肠癌治疗（2010 V2） 初始,mCRC,一线治疗：,AVF2107g,研究,IFL,推注,+,安慰剂,(n=411),未接受过治疗的,转移性结直肠癌患者,IFL,推注,+,贝伐珠单抗,(n=402),5-FU/LV +,贝伐珠单抗,(n=110),疾病进展,疾病进展,疾病进展,*,主要研究终点,: OS,次要研究终点,: PFS,、安全性,方案,IFL,：,5-FU 500mg/m,2,静脉，,LV20mg/m,2,，伊立替康,125mg/m,2,，每周,1,次共,4,周，每,6,周,重复,5-FU/LV,：,5-FU 500mg/m,2,静脉推注，,LV20mg/m,2,，每周,1,次共,6,周，每,8,周重复,贝伐珠单抗：,5mg/kg,，每,2,周,1,次,*,停止入组（,IFL +,贝伐珠单抗,组被证实安全性良好）,Hurwitz, et al. NEJM 2004,mCRC一线治疗：AVF2107g研究 IFL推注 + 安慰,与单用化疗比较，贝伐珠单抗组显著改善,PFS,和,OS,Median PFS,1.0,P,r,o,p,o,r,t,i,o,n,p,r,o,g,r,e,s,s,i,o,n,-,f,r,e,e,0.8,0.6,0.4,Median OS,1.0,P,r,o,p,o,r,t,i,o,n,s,u,r,v,i,v,i,n,g,0.8,0.6,0.4,0.2,IFL + Placebo,IFL + Avastin,IFL + Placebo,IFL + Avastin,HR=0.54,(95% CI: 0.45,0.66),p0.001,HR=0.66,(95% CI: 0.54,0.81),p27.7,30,不论K-Ras状态，贝伐珠单抗均有OS的获益 K-Ras m,解率,70,60,R,e,s,p,o,n,s,e,r,a,t,e,(,%,),50,40,30,37,60,43,n = 230,IFL + Avastin,IFL + placebo,41,20,10,0,K-Ras,wild-type,p=0.006,Hurwitz et al. oncologist 2009,K-Ras,mutant,p=0.8,解率 70 60 Response rate (%) 50,AVF2107g:,安全性概况,患者（,%,）,IFL+,安慰剂,IFL+,贝伐珠单抗,（,n=397,）,（,n=393,）,任何,3/4,级事件,70.4,84.9*,导致研究中止的事件,7.1,8.4,导致死亡的事件,2.8,2.6,60,天死亡率,4.9,3.0,*p,0.01,，与安慰剂相比,Hurwitz et al. NEJM 2004,AVF2107g:安全性概况 患者（%） IFL+安慰剂,AVF2107g:,贝伐珠单抗安全性良,安慰剂,IFL +,IFL +,贝伐珠单抗,好,患者,(%),(n=397),(n=393),出血,3/4,级,任何血栓栓塞事件,动脉,静脉,深静脉炎,3,级,肺部栓塞,4,级,任何高血压,3,级,任何蛋白尿,2,级,3,级,*p0.05,Hurwitz, et al. NEJM 2004,2.5,16.2,1.0,15.2,6.3,5.1,8.3,2.3,21.7,5.8,0.8,3.1,19.4,3.3,16.1,8.9,3.6,22.4*,11.0*,26.5,3.1,0.8,AVF2107g: 贝伐珠单抗安全性良安慰剂 IFL +,AVF2107g:,研究结论,贝伐珠单抗（,5mg/kg,，,1,次,/2,周）联合,IFL,的一线化疗方案可显著改善,转移性结直肠癌患者的,总生存期和无进展生存期,；,无论,KARS,状态，患者均有临床获益,；,贝伐珠单抗并不加重,IFL,的毒性；,高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。,AVF2107g: 研究结论 贝伐珠单抗（5mg/kg，1次,mCRC,一线：,NO16966,研究,2003,年,6,月,2004,年,5,月,XELOX,n=317,FOLFOX4,n=317,最初为,2,组,2004,年,2,月,2005,年,2,月,XELOX +,安慰剂,n=350,FOLFOX4 +,安慰剂,n=351,XELOX +,贝伐珠单抗,n=350,FOLFOX4 +,贝伐珠单抗,n=349,当贝伐珠单抗,III,期数据公布后，,方案修改为,2x2,安慰剂对照研究,开放标记研究,?,主要研究终点,贝伐珠单抗,联合,XELOX/FOLFOX4,的无进展生存期优于,XELOX/FOLFOX4,Saltz, et al. ASCO 2007,mCRC一线：NO16966研究 2003年6月 200,NO16966:,持续治疗患者,PFS,更优,PFS General,Primary endpoint,PFS on-treatment,Secondary endpoint,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,P,F,S,e,s,t,i,m,a,t,e,XELOX/FOLFOX4 + Avastin,513 events,XELOX/FOLFOX4 + placebo,547 events,HR=0.83,p=0.0023,8.0,0,5,9.4,10,15,20,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,XELOX/FOLFOX4 + Avastin,264 events,XELOX/FOLFOX4 + placebo,368 events,HR=0.63,p0.0001,7.9,0,5,10,10.4,15,20,Months,Months,Saltz, et al. JCO 2008,NO16966: 持续治疗患者PFS更优 PFS Gener,NO16966: PFS,（总体和持续治疗患者）,P,r,o,b,a,b,i,l,i,t,y,o,f,b,e,i,n,g,p,r,o,g,r,e,s,s,i,o,n,-,f,r,e,e,1.0,FOLFOX4 or XELOX + Avastin,FOLFOX4 or XELOX + placebo,On treatment: HR=0.63,(97.5% CI 0.52,0.75,p0.0001),General: HR=0.83,(97.5% CI 0.72,0.95,p=0.0023),0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,Avastin-containing arm: separation occurs between the progression-free,survival for general vs on-treatment populations after,?,6 months (vertical,arrow),Saltz, et al. JCO 2008,5,10,15,Progression-free survival (months),20,NO16966: PFS（总体和持续治疗患者） Proba,NO16966:,贝伐珠单抗组总生存期,有延长趋势,1.0,XELOX/FOLFOX4 +,贝伐珠单抗,(n=699),XELOX/FOLFOX4 +,安慰剂,(n=701),HR=0.89,p=0.0469,0.8,患,者,比,例,0.6,0.4,0.2,19.9,0,6,12,18,月,21.3,24,30,0,Saltz, et al. JCO 2008,NO16966: 贝伐珠单抗组总生存期有延长趋势 1.0 X,NO16966:,贝伐珠单抗组的缓解,率较高,FOLFOX4/,FOLFOX4/,XELOX +,XELOX +,安慰剂,贝伐珠单抗,FOLFOX4/,XELOX +,安慰剂,FOLFOX4/,XELOX +,贝伐珠单抗,研究者,(n=701) (%),完全缓解,部分缓解,总体缓解,疾病稳定,疾病进展,失访,2.1,47.1,49.2,29.8,11,10,研究者,(n=699) (%),1.1,45.4,46.5,34.6,5.2,13.7,独立评审委员会,独立评审委员会,(n=699) (%),(n=701) (%),1.6,35.9,37.5,37.9,9.8,14.7,1.3,36.2,37.5,37.8,6.6,18.2,Roche, data on file,NO16966: 贝伐珠单抗组的缓解率较高 FOLFOX4/,NO16966:,结论,NO16966,达到主要研究终点：贝伐珠单抗,联合以奥沙利铂为基础的化疗方案可显著,改善,PFS,；,维持贝伐珠单抗治疗至疾病进展可显示最,佳疗效，但即便贝伐珠单抗与化疗联合应,用至,6,个月,也显示有统计学差异的,PFS,获益,；,贝伐珠单抗安全性特征与既往研究所报道,的一致，胃肠道穿孔少见,NO16966: 结论 NO16966达到主要研究终点：贝,二线：,E3200,研究设计,FOLFOX4,(n=291),疾病进展,曾接受过治疗的,转移性结直肠癌患者,(n=829),FOLFOX4 +,贝伐珠单抗,10mg/kg q2w,(n=286),疾病进展,Primary endpoint:,overall survival,贝伐珠单抗,单药治疗,10mg/kg q2w,(n=243),疾病进展,Secondary endpoint:,overall response rate,?,* 2003,年,2,月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）,Giantonio, et al. JCO 2007,二线：E3200 研究设计 FOLFOX4 (n=291),E3200,：贝伐珠单抗组显著延,长总生存期,1.0,0.8,患,者,的,生,存,比,例,C:,贝伐珠单抗,A: FOLFOX4 +,贝伐珠单抗,B: FOLFOX4,HR=0.75,A vs B: p=0.0011,0.6,0.4,0.2,0,0,10.2,10.8,12.9,3,6,9,12,15,18,月,21,24,27,30,33,36,A: FOLFOX4 +,贝伐珠单抗,B: FOLFOX4,C:,贝伐珠单抗,Giantonio, et al. JCO 2007,患者人数,中位生存时间,286,12.9,291,10.8,243,10.2,E3200：贝伐珠单抗组显著延长总生存期 1.0 0.8 患,E3200,：贝伐珠单抗组显著延,长无进展生存期,1.0,无,疾,病,进,展,的,患,者,比,例,0.8,C:,贝伐珠单抗,A: FOLFOX4 +,贝伐珠单抗,B: FOLFOX4,HR=0.61,A vs B: p0.0001,0.6,0.4,0.2,0,0,2.7,4.7,7.3,2,4,6,8,10,12,14,月,16,18,20,22,24,26,A: FOLFOX4 +,贝伐珠单抗,B: FOLFOX4,C:,贝伐珠单抗,Giantonio, et al. JCO 2007,人数,中位生存时间,280,7.3,279,4.7,237,2.7,E3200：贝伐珠单抗组显著延长无进展生存期 1.0 无疾病,4,显著提高缓解率,FOLFOX4 +,FOLFOX4,贝伐珠单抗,贝伐珠单抗,(n=271),(n=230),(n=271),客观缓解,(%)*,完全缓解,(%),部分缓解,(%),8.6,0.7,7.9,22.7,1.7,21.0,3.3,0,3.3,* FOLFOX4 +,贝伐珠单抗,与,FOLFOX4,相比,: p0.0001,Giantonio, et al. JCO 2007,4 显著提高缓解率 FOLFOX4 +,E3200,：,贝伐珠单抗安全性良好,FOLFOX4 +,贝伐珠单抗,(n=287),3,级,5.2,3.1,8.7,0.7,16,1,1.4,0.4,0,3.1,0.3,0.3,0.3,0.3,0,0.62,0.62*,0,0,0,4,级,1.0,0.3,1.4,0,0.3,0.008,0.011,0.001,0.50,0.011,FOLFOX4,(n=285),不良事件,(%),高血压,出血,呕吐,蛋白尿,神经病变,胃肠道穿孔,血栓栓塞,心肌缺血,脑血管缺血,*,包括心肌缺血与脑血管缺血,Giantonio, et al. JCO 2007,贝伐珠单抗,(n=234),p,值,3,级,1.4,0.4,2.8,0,8.8,0,1.1,0,0,4,级,0.4,0,0.4,0,0.4,3,级,7.3,2.1,4.7,0,0.4,1.3,4,级,0,0,0,0,0.4,0.4,0,0.4,E3200： 贝伐珠单抗安全性良好 FOLFOX4 + 贝,E3200,：结,论,与单用,FOLFOX-4,相比，,贝伐珠单抗,联合,FOLFOX-4,可以使已接受过治疗的转移性结,直肠癌患者：,?,总生存期和无进展总生存期显著延长,?,客观缓解率显著提高,该研究结果支持贝伐珠单抗联合,FOLFOX4,成为,转移性结直肠癌的二线方案；,E3200：结 论 与单用FOLFOX-4相比，贝,谢谢,谢谢,