近年来杂环化学的一些重要进展课件

近年来杂环化学的一些重要进展近年来杂环化学的一些重要进展1.替代亲核取代替代亲核取代2.碳上的游离基取代碳上的游离基取代3.杂环的金属衍生物杂环的金属衍生物4.4.钯催化的反应钯催化的反应11.替代亲核取代替代亲核取代2.Vicarious nucleophilic substitution(VNS substitution)一种被称为一种被称为“氢原子的替代亲核取代反应（氢原子的替代亲核取代反应（VNS）”已在碳环和芳已在碳环和芳香杂环化合物中得到广泛的应用。香杂环化合物中得到广泛的应用。该反应一般需要：该反应一般需要：底物：底物：有一个硝基，它有助于亲核碳阴离子对杂环发有一个硝基，它有助于亲核碳阴离子对杂环发 生加成生加成 试剂：试剂：C(X)(Y)R 其中：其中：X 为一个离去基团，最常用的为卤素为一个离去基团，最常用的为卤素 Y 为一个阴离子稳定基团，它能促使阴离子的为一个阴离子稳定基团，它能促使阴离子的 首先形成。首先形成。常见的例子常见的例子 Y 为芳磺酰基。为芳磺酰基。2反应机理：反应机理：碳阴离子亲核试剂首先加成于硝基的邻位或对位，然后消除HX形成一个共轭的芳香氮酸盐（nitronate），最后重新质子化，恢复芳香性，形成取代产物。反应需用过量的碱，既用于最初碳阴离子亲核试剂的形成，又驱使形成芳香氮酸盐的可逆平衡，向反应前进方向进行。3许多许多VNS反应的例子可见于文献报道，此处举三个典型例子：反应的例子可见于文献报道，此处举三个典型例子：该例子是VNS反应在五元芳杂环中的应用。该例中，碳阴离子稳定基团Y为三氟甲磺酸基，同时又用作离去基团X4该例略有些特殊处，碳阴离子亲核试剂不是进入硝基的邻位或对位，而是进入加成于6硝基苯并吡嗪的2位，形成的中间体阴离子，能被杂环的N1和硝基发生双重离域作用52.碳上的游离基取代碳上的游离基取代电子富裕和电子缺乏的杂环上的氢都易被游离基所取代。虽然游离基是电中性的，但游离基可有不同程度的亲电性或亲核性本质，从而对不同类型杂环的反应性产生重要的影响。游离基的电性质，是它们的单电子占有轨道 SOMO(Singly Occupied Molecular Orbital)与底物的HOMO或LUMO的相互作用的结果。这种相互作用依赖于轨道的相对能量，可与电荷转移的相互作用作比较。6亲核游离基亲核游离基亲核性游离基是在游离基碳原子上带有阳离子稳定基团的一些游亲核性游离基是在游离基碳原子上带有阳离子稳定基团的一些游离基，它们能与缺电子杂环反应，将电荷密度转移给缺电子的杂离基，它们能与缺电子杂环反应，将电荷密度转移给缺电子的杂环，而不能进攻电子富裕的杂环。环，而不能进攻电子富裕的杂环。CH2OH、烷基游离基（烷基游离基（alkyl）和）和 酰基游离基（酰基游离基（acyl）是亲核）是亲核游离基的一些例子。游离基的一些例子。亲核游离基取代可用如下通式表示：亲核游离基取代可用如下通式表示：7亲电游离基亲电游离基亲电性游离基是这样一些游离基，即当它们得到一个电子后能形亲电性游离基是这样一些游离基，即当它们得到一个电子后能形成稳定阴离子的游离基，如：成稳定阴离子的游离基，如：CF3、CH(CO2Et)2它们易与电子富裕的底物反应。它们易与电子富裕的底物反应。亲电游离基取代可用如下通式表示：亲电游离基取代可用如下通式表示：8芳基游离基可以显示二种类型的反应活性。芳基游离基可以显示二种类型的反应活性。早期的工作主要致力于芳基游离基的取代。早期的工作主要致力于芳基游离基的取代。它们既能与富电子体系也能与缺电子体系以几乎相它们既能与富电子体系也能与缺电子体系以几乎相同的速率反应，但区域选择性常不好。同的速率反应，但区域选择性常不好。9杂环与亲核游离基的反应杂环与亲核游离基的反应 （Minisci Reaction)亲核游离基在酸性条件下与含有亚胺结构单元的杂环的反应，亲核游离基在酸性条件下与含有亚胺结构单元的杂环的反应，是最重要的一类反应，在杂环化合物的合成上非常有用。是最重要的一类反应，在杂环化合物的合成上非常有用。吡啶、喹啉、达嗪、咪唑、苯并噻唑和嘌啉都能和广泛类型的吡啶、喹啉、达嗪、咪唑、苯并噻唑和嘌啉都能和广泛类型的亲核游离基发生反应，选择性地在氮原子的亲核游离基发生反应，选择性地在氮原子的 位和位和位取代环位取代环上的氢原子。上的氢原子。酸性条件对于这类反应的进行非常重要，因为杂环酸性条件对于这类反应的进行非常重要，因为杂环N原子的质原子的质子化既能大大提高反应活性，又促进亲核游离基进攻的区域选子化既能大大提高反应活性，又促进亲核游离基进攻的区域选择性。多数情况下，对电中性的杂环难以发生发应。择性。多数情况下，对电中性的杂环难以发生发应。10在合成上特别有意义和应用价值的是，通过这类反应可以直接向在合成上特别有意义和应用价值的是，通过这类反应可以直接向缺电子杂环引入酰基，相当与缺电子杂环引入酰基，相当与Freidel-Crafts反应结果。这在过去反应结果。这在过去通常的条件下是不可能的。通常的条件下是不可能的。叔游离基较稳定，也有较高的亲核性，因此在叔游离基较稳定，也有较高的亲核性，因此在 Minisci 反应中，比反应中，比甲基游离基更活泼。甲基游离基更活泼。大多数大多数 Minisci 反应可以在水相介质或部分水相介质中进行，使得反应可以在水相介质或部分水相介质中进行，使得产物的分离非常容易。产物的分离非常容易。11产生游离基的一些方法产生游离基的一些方法许多方法基于首先引发一个氧游离基或甲基游离基，然后从底许多方法基于首先引发一个氧游离基或甲基游离基，然后从底物摘除一个氢或碘。一些例子可见于下面一些反应实例。反应物摘除一个氢或碘。一些例子可见于下面一些反应实例。反应中中,游离基游离基-阳离子中间体的重新芳香化，一般是通过与过量阳离子中间体的重新芳香化，一般是通过与过量的氧化剂反应来完成。因此反应中的氧化剂起到二个作用，一的氧化剂反应来完成。因此反应中的氧化剂起到二个作用，一是引发起始的游离基，二是促使中间体的重新芳香化。是引发起始的游离基，二是促使中间体的重新芳香化。1213除上述用氧化的方法产生游离基外，在适除上述用氧化的方法产生游离基外，在适合合 Minisci 类反应的条件下，用三（三甲基类反应的条件下，用三（三甲基硅基）硅烷硅基）硅烷 tri(trimethylsilyl)silane还原碘还原碘代烷也可产生烷基游离基。代烷也可产生烷基游离基。14羧酸（羧酸（酮酸）也可作为烷基游离基和酰基游离基的前体，其方法酮酸）也可作为烷基游离基和酰基游离基的前体，其方法是将羧酸用银催化的过氧化物氧化。或用是将羧酸用银催化的过氧化物氧化。或用 Barton 的方法，用羧酸的方法，用羧酸的的1羟基吡啶羟基吡啶2硫酮衍生物来产生所需的游离基，这个方法适硫酮衍生物来产生所需的游离基，这个方法适用于非水溶液的条件。用于非水溶液的条件。15N,N-Dialkylformamide 也可根据不同的条件产生烷基游离基或酰也可根据不同的条件产生烷基游离基或酰基游离基基游离基一个有启发性和有用的产生游离基方法是，用烯烃和一个亲电一个有启发性和有用的产生游离基方法是，用烯烃和一个亲电性游离基的二组分偶合来产生一个新的游离基。亲电游离基本性游离基的二组分偶合来产生一个新的游离基。亲电游离基本身不能与质子化的杂环反应，但它加成于烯烃后产生了一个亲身不能与质子化的杂环反应，但它加成于烯烃后产生了一个亲核游离基，能与质子化杂环发生反应。核游离基，能与质子化杂环发生反应。16当杂环底物上有多个可被取代的活性位置时，则存在一个区域当杂环底物上有多个可被取代的活性位置时，则存在一个区域选择性和二取代的问题（因为但取代的产物常比起始原料的活选择性和二取代的问题（因为但取代的产物常比起始原料的活性高）。这二各问题常见于吡啶类底物的反应中。性高）。这二各问题常见于吡啶类底物的反应中。区域选择性在一定程度上与进攻的游离基的本质和溶剂有关，区域选择性在一定程度上与进攻的游离基的本质和溶剂有关，但还难以满意地控制。但还难以满意地控制。17值得注意的是收率优化的问题，游离基取代反应常常转化值得注意的是收率优化的问题，游离基取代反应常常转化不完全，但产物和原料的分离常比较容易。不完全，但产物和原料的分离常比较容易。关于避免二取代的方法：关于避免二取代的方法：1.当产物的碱性小于原料时当产物的碱性小于原料时,可用控制可用控制 pH 的方法来避免的方法来避免二取代二取代;2.也可采用一个二相的反应介质也可采用一个二相的反应介质,将较为酯溶性的产物萃将较为酯溶性的产物萃取入有机相取入有机相,及时从酸水反应相中移除出来及时从酸水反应相中移除出来.18用用 N+-甲氧基季铵盐代替通常使用的质子酸甲氧基季铵盐代替通常使用的质子酸,也是达到高选择性也是达到高选择性取代的方法。反应中，失去甲醇完成重新芳香化，所得产物是取代的方法。反应中，失去甲醇完成重新芳香化，所得产物是活性远低下的中性吡啶化合物。活性远低下的中性吡啶化合物。此外，除环上的此外，除环上的 H 被取代外，被取代外，环上的硝基、砜基环上的硝基、砜基 和和 酰基被酰基被取代取代（ipso replacement）也可能发生。这可与正常的离子型）也可能发生。这可与正常的离子型 ipso 亲核取代相比较。亲核取代相比较。19与亲电游离基的反应与亲电游离基的反应杂环与亲电游离基的反应没有象杂环与亲电游离基的反应没有象 Minisci 反应那样发展得快。反应那样发展得快。但某些例子中，亲电游离基可用于电子富裕杂环的选择性取但某些例子中，亲电游离基可用于电子富裕杂环的选择性取代。代。203.杂环的金属衍生物杂环的金属衍生物近二十余年来有机金属化学得到迅速发展，特别是过渡金属近二十余年来有机金属化学得到迅速发展，特别是过渡金属催化的反应和锂衍生物的反应反映该领域的重要进展，同时催化的反应和锂衍生物的反应反映该领域的重要进展，同时也是杂环化学的最重要的进展。也是杂环化学的最重要的进展。近年来，硼、镁、锌化合物以及钯催化反应新配体制备方法近年来，硼、镁、锌化合物以及钯催化反应新配体制备方法的改进，呈现了改领域在广度和深度上的进一步发展。的改进，呈现了改领域在广度和深度上的进一步发展。（1）锂衍生物）锂衍生物杂环锂化合物是一类非常有用的有机金属化合物，它们和碳杂环锂化合物是一类非常有用的有机金属化合物，它们和碳环芳基锂化合物一样，几乎可与所有类型的亲电试剂反应。环芳基锂化合物一样，几乎可与所有类型的亲电试剂反应。杂环锂化合物可以通过直接金属化杂环锂化合物可以通过直接金属化(direct metallation)，即，即CH键的去质子化的方法制备；也可用杂环卤化物与烷基锂键的去质子化的方法制备；也可用杂环卤化物与烷基锂作用，进行卤素交换反应的方法来制备。作用，进行卤素交换反应的方法来制备。21同时，杂环锂化合物又是制备各种电正性较小的金属杂环化合物，同时，杂环锂化合物又是制备各种电正性较小的金属杂环化合物，如杂环锌、硼、硅和锡化合物的最简单的来源。：这些电正性较如杂环锌、硼、硅和锡化合物的最简单的来源。：这些电正性较小的金属杂环化合物现已广泛的应用于各种偶合反应。小的金属杂环化合物现已广泛的应用于各种偶合反应。22直接锂化法（直接锂化法（C-hydrogen deprotonation)许多杂环可直接与烷基锂或氨基锂试剂反应，摘除环上的许多杂环可直接与烷基锂或氨基锂试剂反应，摘除环上的一个质子而形成杂环锂化合物。一个质子而形成杂环锂化合物。虽然在反应中没有虽然在反应中没有“自由自由”阴离子的形成，但锂化反应的难阴离子的形成，但锂化反应的难易与易与C-H键的酸性亦即相应共轭碱（碳阴离子）的稳定性有键的酸性亦即相应共轭碱（碳阴离子）的稳定性有关。因此通过摘除质子的锂化反应关。因此通过摘除质子的锂化反应(lithiation)直接和碱催化直接和碱催化的去质子反应相关联。的去质子反应相关联。杂环如与甲醇钠在高温下的碱催化的质子化，有区域选择杂环如与甲醇钠在高温下的碱催化的质子化，有区域选择性的实例，从而在合成上产生应用价值。但必须注意，动性的实例，从而在合成上产生应用价值。但必须注意，动力学酸性和平衡的酸性可能是不同的，在较高的温度下和力学酸性和平衡的酸性可能是不同的，在较高的温度下和较极性的溶剂中，有利于形成热力学稳定的产物较极性的溶剂中，有利于形成热力学稳定的产物23金属化的细节还是一个讨论中的问题，但可能涉及一个四中心的金属化的细节还是一个讨论中的问题，但可能涉及一个四中心的过渡态。过渡态。导致杂环导致杂环C-H比苯类比苯类C-H键有较大酸性的主要因素，是杂环中键有较大酸性的主要因素，是杂环中杂原子的诱导效应。在没有其它因素影响的情况下，金属化多杂原子的诱导效应。在没有其它因素影响的情况下，金属化多发生在杂原子的发生在杂原子的 位，因为该位子受到最强的诱导效应的位，因为该位子受到最强的诱导效应的影响。但其它一些因素，对金属化反应也会产生不同程度的影影响。但其它一些因素，对金属化反应也会产生不同程度的影响。这些因素有：响。这些因素有：中介效应（中介效应（Mesomerism)环上碳的阴离子，其电子所处的轨道与环环上碳的阴离子，其电子所处的轨道与环 体系成直角方向，体系成直角方向，因此没有中介离域作用。但环碳原子的电子密度是受共振效应因此没有中介离域作用。但环碳原子的电子密度是受共振效应影响的，因此也影响到环上影响的，因此也影响到环上C-H的酸性。的酸性。24金属与杂原子的配位作用金属与杂原子的配位作用金属与杂原子有较强的配位作用时，通过诱导吸电子作用时邻位金属与杂原子有较强的配位作用时，通过诱导吸电子作用时邻位C-H键的酸性增强。这种酸性增强作用与杂原子种类有关，如氧的络合键的酸性增强。这种酸性增强作用与杂原子种类有关，如氧的络合配位作用大于硫。配位作用大于硫。杂原子的可极化性杂原子的可极化性可极化性较大的原子如硫，具有较大的分散电荷的作用。可极化性较大的原子如硫，具有较大的分散电荷的作用。取代基效应取代基效应直接金属化是杂环化学中极其有用的。通过定位基的诱导效应（如直接金属化是杂环化学中极其有用的。通过定位基的诱导效应（如 Cl,F)或螯合或螯合(chelation)作用（如作用（如 ）或二者的结合，）或二者的结合，可克服环系本身固有的区域选择性，而在定位基的邻位发生金属化。可克服环系本身固有的区域选择性，而在定位基的邻位发生金属化。有时这是影响锂化作用区域选择性的最重要的外加因素。有时这是影响锂化作用区域选择性的最重要的外加因素。25锂化试剂锂化试剂锂化反应通常采用烷基锂（锂化反应通常采用烷基锂（alkyllithium)或氨基锂（或氨基锂（lithium amide)试剂。最广泛使用的是正丁基锂，当需要更强的试剂时，偶尔也用试剂。最广泛使用的是正丁基锂，当需要更强的试剂时，偶尔也用仲丁基锂。苯基锂多用于早期的工作，现在不常用，但当需要一个仲丁基锂。苯基锂多用于早期的工作，现在不常用，但当需要一个活性较低而选择性较强的试剂时，苯基锂还是有其使用的价值。用活性较低而选择性较强的试剂时，苯基锂还是有其使用的价值。用正丁基锂和叔丁醇钾的混合物形成的试剂，是一个非常强的金属化正丁基锂和叔丁醇钾的混合物形成的试剂，是一个非常强的金属化试剂。用该试剂反应产生的杂环的钾衍生物。试剂。用该试剂反应产生的杂环的钾衍生物。二异丙基胺锂（二异丙基胺锂（LDA）是最广泛使用的胺基锂试剂。）是最广泛使用的胺基锂试剂。2,2,6,6-四甲基四甲基哌啶基锂（哌啶基锂（lithium 2,26,6-teramethylpiperidide)具有更强的碱性和具有更强的碱性和更弱的亲核性，在二嗪化合物（更弱的亲核性，在二嗪化合物（diazines）的金属化中特别有用。）的金属化中特别有用。烷基锂试剂的碱性比胺基锂类试剂强，但通常反应速率较慢。为了烷基锂试剂的碱性比胺基锂类试剂强，但通常反应速率较慢。为了有效的转化，使用胺基锂试剂时，杂环底物的酸性必须比胺基锂试有效的转化，使用胺基锂试剂时，杂环底物的酸性必须比胺基锂试剂中的胺强剂中的胺强 4 pKa 单位以上。单位以上。26溶剂溶剂杂环的金属化反应常用溶剂是杂环的金属化反应常用溶剂是 EtO2 和和 THF。THF有较强的配位作有较强的配位作用，因而通过促使锂试剂的解离而增强锂试剂的反应活性。用，因而通过促使锂试剂的解离而增强锂试剂的反应活性。用乙醚用乙醚THF戊烷混合物为溶剂，可用于非常低温（戊烷混合物为溶剂，可用于非常低温（Br OTf Cl F 这解释了为什这解释了为什么氯和氟取代基一般可以耐受，在钯催化反应中不受影响。么氯和氟取代基一般可以耐受，在钯催化反应中不受影响。举一个简单地例子：举一个简单地例子：Pd(PPh3)4 与碘苯在室温下就可反应，而钯与碘苯在室温下就可反应，而钯“插入插入”溴苯需要加热到溴苯需要加热到 80 。虽然烷基卤化物也能进行与虽然烷基卤化物也能进行与 Pd(0)地氧化加成，但产物一般不太地氧化加成，但产物一般不太稳定。稳定。71Pd(0)存在一定程度地亲核性，因此，吸电子取代基能增加芳存在一定程度地亲核性，因此，吸电子取代基能增加芳卤化合物在氧化加成反应中的活性。这种影响，在杂环体系卤化合物在氧化加成反应中的活性。这种影响，在杂环体系中也有一些例子，如中也有一些例子，如 亚胺结构单位的诱导效应，使亚胺结构单位的诱导效应，使 得得 2-氯嘧氯嘧啶甚至啶甚至 3-氯嘧啶也能发生与氯嘧啶也能发生与 Pd(0)的氧化加成。的氧化加成。2-氯嘧啶的活氯嘧啶的活性稍低于溴苯；在性稍低于溴苯；在 3-氯嘧啶中的亚胺单位是对氯嘧啶中的亚胺单位是对位的诱导位的诱导效应，比较弱，反应需要用较多催化剂效应，比较弱，反应需要用较多催化剂，但它比氯苯的反应，但它比氯苯的反应速率有显著的提高。速率有显著的提高。72还原消除还原消除（Reductive elimination)二个有机单元连接在金属上的有机钯中间体二个有机单元连接在金属上的有机钯中间体 R1PdR2 是不稳定的。是不稳定的。会发生将金属以零价形式排除出去，而二个有机单元结合起来的会发生将金属以零价形式排除出去，而二个有机单元结合起来的反应。因为这个反应过程也协同机制，所以有机单元中的立体化反应。因为这个反应过程也协同机制，所以有机单元中的立体化学保持不变。学保持不变。731,2-插入（插入（1,2-Isertion)有机钯卤化物容易与双键和三键发生加成，此加成是通过有机钯卤化物容易与双键和三键发生加成，此加成是通过一个一个络合物的协同机制进行，因而是以顺式（络合物的协同机制进行，因而是以顺式（syn)方式进方式进行加成。行加成。缺电子的烯烃反应最好（如丙烯酸酯中的烯键），但孤立缺电子的烯烃反应最好（如丙烯酸酯中的烯键），但孤立双键甚至电子富裕的烯烃也能发生该反应过程。双键甚至电子富裕的烯烃也能发生该反应过程。在与丙烯酸酯的反应中，钯连接于酯基邻位的碳原子，芳在与丙烯酸酯的反应中，钯连接于酯基邻位的碳原子，芳基连接于酯基的基连接于酯基的 碳。碳。741,1-插入插入（1,1-Insertion）一氧化碳和异腈（一氧化碳和异腈（isonitrles)可插入可插入 C-Pd 键。键。阴氢消除阴氢消除(Hydride elimination)当烷基钯中间体中存在一个顺式（当烷基钯中间体中存在一个顺式（syn)H 时，会发生迅速消除钯时，会发生迅速消除钯氢化合物，同时生成一个烯烃。氢化合物，同时生成一个烯烃。RPdX 发生发生 阴氢消除比阴氢消除比 R2Pd 快的多。这也是烷基卤化物的钯催化反应经常失败的原因。快的多。这也是烷基卤化物的钯催化反应经常失败的原因。75金属转换金属转换（transmetallation)一般情况下，二价钯化合物（如一般情况下，二价钯化合物（如 ArPdX 和和 PdCl2）与各种亲核与各种亲核活性不同的有机金属试剂（如活性不同的有机金属试剂（如 R4Sn、RB(OH)2、RMgX 和和 RZnX)迅速反应，将有机金属试剂中的迅速反应，将有机金属试剂中的 R 基转移到钯原子上，基转移到钯原子上，并将所有的并将所有的 X 取代下来。反应的细节尚不完全清楚，可能随金属取代下来。反应的细节尚不完全清楚，可能随金属的不同而异，但协同转移可能是最好的解释方式。的不同而异，但协同转移可能是最好的解释方式。76（2）离子反应）离子反应（Ionic Reaction）对钯对钯-烯烯-络合物的加成络合物的加成（addition to palladium-alkene-complex)Hg2+、Br+和和 Pd2+等与烯的络合物，非常容易被亲核试剂进攻。等与烯的络合物，非常容易被亲核试剂进攻。反应呈反式的立体化学专一性。反应呈反式的立体化学专一性。芳基的钯化芳基的钯化（Aromatic palladation)象芳香化合物的汞化一样，象芳香化合物的汞化一样，pd(II)化合物可通过亲电取代使芳环金化合物可通过亲电取代使芳环金属化。因此，电子富裕的芳环反应活性大。常用能产生供电子螯属化。因此，电子富裕的芳环反应活性大。常用能产生供电子螯合作用的基团，以助邻位的钯化。合作用的基团，以助邻位的钯化。77杂环化学中的钯催化反应杂环化学中的钯催化反应(Palladium-catalysed reaction in heterocyclic chemistry)(1)Heck reaction上面是标准的上面是标准的 Heck 反应的一个例子。该反应实质上是一个钯催反应的一个例子。该反应实质上是一个钯催化反应，但由于反应式中看不到化反应，但由于反应式中看不到 pd(0)在反应中的催化循环作用，在反应中的催化循环作用，因此容易产生费解。实际上，因此容易产生费解。实际上，Pd(OAC)2 是是 Pd(0)的来源，在反的来源，在反应的启动阶段，应的启动阶段，Pd(OAC)2 与与 膦膦(在痕迹量水存在下）或在痕迹量水存在下）或 Et3N 作用而被还原，就地生成作用而被还原，就地生成 Pd(0)。反应使用。反应使用 Pd(OAC)2 为试剂，为试剂，是一个简便的方法，因为醋酸钯稳定和便于储存。是一个简便的方法，因为醋酸钯稳定和便于储存。78标准的标准的 Heck 反应是一个芳卤化合物和烯烃（常用丙烯酸酯）在反应是一个芳卤化合物和烯烃（常用丙烯酸酯）在催化量钯（一般少于催化量钯（一般少于 1 mol%)的存在下，反应生成菧（的存在下，反应生成菧（styrene）或肉桂酸酯（或肉桂酸酯（cinnamate）。反应过程经历一下几个步骤：（）。反应过程经历一下几个步骤：（i）芳卤化合物对芳卤化合物对 Pd(0)的氧化加成；（的氧化加成；（ii）向烯烃的）向烯烃的 1,2-插入，然后插入，然后单键的旋转，形成氢与钯成顺式单键的旋转，形成氢与钯成顺式（syn）的构象；（）的构象；（iii）阴氢阴氢消除（消除（Hyride elimaination)，得到产物菧，并重新产生，得到产物菧，并重新产生 Pd(0)进入下一个催化循环。进入下一个催化循环。79吲哚、呋喃和噻吩这样一些电子富裕的杂环，可以进行另一种类吲哚、呋喃和噻吩这样一些电子富裕的杂环，可以进行另一种类型不同的型不同的 Heck 反应。在这种所谓的反应。在这种所谓的“氧化氧化”修饰中，通过底物与修饰中，通过底物与Pd（II）试剂的亲电钯化作用，形成芳基钯衍生物。反应过程不）试剂的亲电钯化作用，形成芳基钯衍生物。反应过程不是标准是标准 Heck 反应的催化过程，而是通过加入将反应的催化过程，而是通过加入将 Pd(O)重新氧化重新氧化的选择性氧化剂来实现循环催化。这里应注意的是的选择性氧化剂来实现循环催化。这里应注意的是 Pd（0）不影）不影响第一步的亲电环钯化。响第一步的亲电环钯化。80下例是另一种金属化的例子：吡啶下例是另一种金属化的例子：吡啶3-或或 4-酰基定位的金属化，在酰基定位的金属化，在烯烃的存在下，用钌络合物（烯烃的存在下，用钌络合物（ruthenium complex)为催化，发生为催化，发生 Heck 类型的还原取代。反应过程涉及金属插入类型的还原取代。反应过程涉及金属插入 C-H 键。反应是键。反应是一个非极性的过程，对于电子富裕的杂环（如吲哚）同样能很好一个非极性的过程，对于电子富裕的杂环（如吲哚）同样能很好地进行这类反应。地进行这类反应。81(2)偶合反应偶合反应 （coupling reaction）杂环芳香卤化物或酚的三氟磺酸酯，在钯催化下能与各种杂环芳香卤化物或酚的三氟磺酸酯，在钯催化下能与各种有机金属和阴离子试剂发生偶合反应。催化剂常用有机金属和阴离子试剂发生偶合反应。催化剂常用 Pd(0)的络合物为催化剂，如的络合物为催化剂，如 tetrakis(triphenylphosphine)palladium,Pd(Ph3P)4。82在这些反应中也有一个催化循环在这些反应中也有一个催化循环（i）第一步还是氧化加成；）第一步还是氧化加成；（ii)但第二步是金属转换；但第二步是金属转换；(iii)第三步还原消除，得到产物并第三步还原消除，得到产物并重新产生重新产生Pd(0)。83典型嗪类（典型嗪类（azines）化合物的吸电子效应使得其环上氯原子取代基（即）化合物的吸电子效应使得其环上氯原子取代基（即使是吡啶的使是吡啶的位）位）足够地活泼，能进行钯催化反应。当吡啶的足够地活泼，能进行钯催化反应。当吡啶的位位和和 位同时有氯取代时，可区域选择性地在位同时有氯取代时，可区域选择性地在 位发生反应。此区域位发生反应。此区域选择性与前已述及的卤素交换的锂化反应不同，后者区域选择性地在选择性与前已述及的卤素交换的锂化反应不同，后者区域选择性地在位锂化。位锂化。84当需要杂环金属试剂时，用格式试剂和锌试剂常可得到满意的结当需要杂环金属试剂时，用格式试剂和锌试剂常可得到满意的结果，而杂环锂试剂有时导致反应的复杂性。硼酸的应用已非常广果，而杂环锂试剂有时导致反应的复杂性。硼酸的应用已非常广泛，因为硼酸一般对空气和水稳定、能兼容其它功能团、反应清泛，因为硼酸一般对空气和水稳定、能兼容其它功能团、反应清洁。呋喃、噻吩、吲哚和吡啶的硼酸都已被应用。洁。呋喃、噻吩、吲哚和吡啶的硼酸都已被应用。85某些硼酸，特别是二唑类的硼酸，不是很稳定，此时可用其某些硼酸，特别是二唑类的硼酸，不是很稳定，此时可用其锡衍生物。锡衍生物毒性高，操作应小心。锡衍生物。锡衍生物毒性高，操作应小心。86(3)羰基化反应羰基化反应 （carbonylation reaction）酰基钯中间体可通过将一氧化碳插入芳基钯卤化物来形成，酰基钯中间体可通过将一氧化碳插入芳基钯卤化物来形成，它容易与胺、醇等亲核试剂反应，分别得到相应的酰胺和酯。它容易与胺、醇等亲核试剂反应，分别得到相应的酰胺和酯。与阴氢试剂反应可得到醛。与阴氢试剂反应可得到醛。87(4)苯稠合杂环的合成苯稠合杂环的合成 （synthesis of benzo-fused heterocycles）对钯络合的烯烃进行亲核环化反应，已用于吲哚、苯并呋喃以及对钯络合的烯烃进行亲核环化反应，已用于吲哚、苯并呋喃以及其它稠环化合物的合成。在某些例子中可以用如苯并喹诺酮或二其它稠环化合物的合成。在某些例子中可以用如苯并喹诺酮或二价铜盐为重新氧化剂，以催化的方式进行。价铜盐为重新氧化剂，以催化的方式进行。88