T-细胞激活课件

T T 细胞激活细胞激活T Cell ActivationT细胞激活和增殖涉及的分子与信号细胞激活和增殖涉及的分子与信号信号转导过程信号转导过程T细胞功能性亚群的分化细胞功能性亚群的分化记忆记忆T细胞细胞超抗原超抗原T细胞激活和增殖涉及的分子与信号细胞激活和增殖涉及的分子与信号第一信号第一信号（抗原信号）（抗原信号）第二信号第二信号（协同刺激信号）（协同刺激信号）CK信号信号TCR-肽肽-MHC三元体三元体 +CD4/CD8CD3胞内段胞内段ITAM转导信号转导信号CD28-B7 IL-2与与IL-2R（使（使T增殖）增殖）IL-12、IL-4、IL-23使使T分化分化T细胞抗原识别信号的转导细胞抗原识别信号的转导 pathway Apathway B pathway CPKCcalcineurinMAP kinasePIP2 DAG +IP3 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+RafPLC-SosNF-ATOCTNF-BAP-1NF-ATOCT PKC Grb-2I-BNF-BNF-BNF-AT NF-AT-p c-Jun c-FosAKTB7CD28 PI 3-KLATSLP-76ZAP-70Peptide-MHCTCR Lck FynCD45 CD4 PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL-2 geneYpYpYpGSK3GadsNCK细胞骨架重排细胞骨架重排免疫突触免疫突触PIPI P3TCRCD3ITAM受体交联成簇受体交联成簇偶联偶联PTK活化活化（Lck、Fyn）ITAM ITAM 磷酸化（活化）磷酸化（活化）招募胞浆招募胞浆PTK（ZAP-70）PTK磷酸化磷酸化（活化）（活化）激活衔接蛋白激活衔接蛋白PLC-PIP2DAG +IP3GEF（Sos）激活激活PKC活化钙调磷酸酶活化钙调磷酸酶活化活化MAP激酶激酶级联反应级联反应活化转录因子（活化转录因子（NF-B、NFAT、AP-1）与特异性基因的启动子结合，启动基因转录与特异性基因的启动子结合，启动基因转录转位转位CD3和和CD4的胞的胞内段连接有内段连接有PTKCD3的胞内段的胞内段具有具有ITAM结构结构 Src family:Lck,Fyn,Lyn,Blk Tyrosine kinase Syk family:ZAP-70,Syk Jak family:Jak1,Jak2,Jak3 Protein kinase Csk family:Csk Protein kinase C(PKC)Serine/threonine MAP kinase(MAP:mitogen-activation kinase protein)PI 3 kinase(PI:phosphatylinositide)Tyrosine phosphatase CD45 Protein phosphatase Serine/threonine Calcineurin 钙调磷酸酶钙调磷酸酶 phosphatase Protein kinases and protein phosphatases in T/B activation蛋白激酶蛋白激酶蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶PTK蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶PTP蛋白激酶蛋白激酶蛋白丝蛋白丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶PITAM 基序基序 (免疫受体酪氨酸激活基序免疫受体酪氨酸激活基序)immunoreceptor tyrosine based activation motifimmunoreceptor tyrosine based activation motif以以 YxxL/V 4 4个氨基酸残基为个氨基酸残基为基本基本结构的结构的序列序列存在于存在于CD3、Ig Ig、Fc RIII(CD16)、Fc RI等等活化性受体的胞内段活化性受体的胞内段（T T、B B、NKNK、肥大、肥大细胞）细胞）其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有SH2SH2结构域的一结构域的一些游离胞浆分子，参与信号转导的级联反应些游离胞浆分子，参与信号转导的级联反应为为T、B细胞转导抗原刺激信号所必需细胞转导抗原刺激信号所必需衔接蛋白：衔接蛋白：LAT（、（、SLP-76）招募招募 Grb-2、Gads和和PLC-磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径Grb-2 招募招募 GEF（Sos）MAP激酶途径激酶途径Gads 招募招募 NCK 免疫突触形成免疫突触形成鸟苷酸置换因子：guanine nucleotide exchange factor，GEF小G蛋白：small GTP-binding proteinErk-and Jnk-pathways in MAP kinase-related signaling cascade?PakRafMekkMekLnkkErkJnkFosJunAP-1RasRac,cdc42 T activation B activation/StressGTP proteinMAPKKKKMAPKKKMAPKKMAPKTranscriptionfactorp38协同刺激信号的转导协同刺激信号的转导 pathway Apathway B pathway CPKCcalcineurinMAP kinasePIP2 DAG +IP3 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+RafPLC-SosNF-ATOCTNF-BAP-1NF-ATOCT PKC Grb-2I-BNF-BNF-BNF-AT NF-AT-p c-Jun c-FosAKTB7CD28 PI 3-KLATSLP-76ZAP-70Peptide-MHCTCR Lck FynCD45 CD4 PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL-2 geneYpYpYpGSK3GadsNCK细胞骨架重排细胞骨架重排免疫突触免疫突触PIPI P3细胞因子受体启动的信号转导细胞因子受体启动的信号转导T细胞功能性亚群的分化细胞功能性亚群的分化CD4 Th1 CD4 Th2 CD4 Th17 CD8 CTLTCR配体配体 pMHC II类类 pMHC II类类 pMHC II类类 pMHC I类类诱导因子诱导因子 IL-12、IFN-IL-4 IL-23 IL-2转录因子转录因子 STAT4 STAT6/GATA3 STAT3/ROR t STAT1/T-bet 表面效应分子表面效应分子 CD40L、FasL CD40L FasL分泌效应分子分泌效应分子 IFN-、TNF-、IL-4、5、10、13 IL-17、IL-17F 穿孔素、穿孔素、IL-2、IL-3、GM-CSF 颗粒酶、颗粒酶、IFN-、TNF-、GM-CSF TNF-、TNF-主要靶目标主要靶目标 吞噬病原体的吞噬病原体的M Ag特异性特异性B 炎症细胞炎症细胞 感染病毒的靶细感染病毒的靶细胞胞应答类型应答类型 细胞免疫细胞免疫 体液免疫体液免疫 炎症反应炎症反应 特异杀伤特异杀伤naiveCD4 T Th0Th2Th1Stat1T-bet Gata 3IL-12IL-4IL-12R 1/2IFNR1/IFNR2c IL-4R IFN-TNF IL-2IL-4IL-5IL-13CCR3,4,8 CxCR7CxCR3CCR5 Stat 4 Stat 6AgMHCcostimulationROR tIL-17IL-17F Stat3IL-23Il-23R IL-12R1 Th17IFN-CD4 T 细胞功能性亚群的分化细胞功能性亚群的分化CD8 CTL的分化与作用的分化与作用记忆性记忆性T细胞细胞效应性记忆效应性记忆T细胞（细胞（TEM）中枢性记忆中枢性记忆T细胞（细胞（TCM）保护性记忆保护性记忆 反应性记忆反应性记忆 外周炎症组织外周炎症组织 外周淋巴器官外周淋巴器官 直接发挥效应作用直接发挥效应作用 分化成效应细胞分化成效应细胞超抗原对超抗原对T细胞的激活细胞的激活超抗原超抗原(superantigen)(superantigen)：通过与通过与APC 上上MHC分子中的非多态性区域分子中的非多态性区域和和TCR中特定中特定V片断结合，激活相应片断结合，激活相应T细胞克隆细胞克隆特点：特点：无需无需APC加工加工 无无MHC限制性限制性 非特异性，多克隆激活（非特异性，多克隆激活（2 2 20%20%）