超广谱β内酰胺酶和其防治策略解建培训课件

超广谱内酰胺酶和其防治策略解建为为了了与与细细菌菌斗斗争争，人人类类已已发发明明了了大大量量抗抗生生素素，目目前前应应用用于于临临床床的的已已有有200种种之之多多，现现仍仍以以平平均均每年每年10种以上种以上的速度在增长。的速度在增长。2005.92超广谱内酰胺酶和其防治策略解建一一方方面面是是多多种种抗抗生生素素投投入入临临床床应应用用，另另一一方方面面则则是是耐耐药药菌菌的的不不断断产产生生。因因耐耐药药菌菌感感染染导导致致病病人人死死亡亡的的报报道道在在逐逐年年增增多多。1992年年美美国国疾疾病病控控制制中中心心（CDC）的的资资料料表表明明，有有13300例例住住院院病病人人，是是因因为为对对所所使使用用的的抗抗生生素素耐耐药药，细细菌菌感感染染得得不不到到控控制而死亡。制而死亡。2005.93超广谱内酰胺酶和其防治策略解建q感染难以控制感染难以控制-增加病人住院时间与住院率增加病人住院时间与住院率q增加死亡率增加死亡率q增加真菌感染的机会增加真菌感染的机会q经济损失经济损失-估计美国每年损失：估计美国每年损失：$40$40亿美圆亿美圆q增加医疗费用增加医疗费用耐药细菌感染的后果耐药细菌感染的后果2005.94超广谱内酰胺酶和其防治策略解建近近年年发发现现，细细菌菌对对某某些些抗抗生生素素的的耐耐药药性性迅迅速速上上升升，如如对对青青霉霉素素耐耐药药率率为为95%，对对氨氨苄苄青青霉霉素素为为94%，对对喹喹诺诺酮酮类类和和头头孢孢三三代代可可达达4060%。细细菌菌对对抗抗生生素素耐耐药药，导导致致大大量量抗抗生生素无法正常应用。素无法正常应用。2005.95超广谱内酰胺酶和其防治策略解建当前院内感染面临的耐药菌当前院内感染面临的耐药菌vG+MRSA （耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）MRSE （耐甲氧西林表皮葡萄球菌）（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）vG 肠杆菌科：肠杆菌科：肠杆菌科：肠杆菌科：ESBLsESBLs（超广谱（超广谱（超广谱（超广谱-内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶）AmpC（高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶）非发酵菌属：非发酵菌属：非发酵菌属：非发酵菌属：铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 不动杆菌属不动杆菌属 嗜麦芽窄食假单胞菌嗜麦芽窄食假单胞菌2005.96超广谱内酰胺酶和其防治策略解建细菌耐药，细菌耐药，尤其是释放尤其是释放ESBLs细菌的耐药问题细菌的耐药问题已越来越受到已越来越受到人们的重视。人们的重视。ESBLs对抗生素对抗生素广泛耐药，从而给临床治疗带来广泛耐药，从而给临床治疗带来很大困难。很大困难。2005.97超广谱内酰胺酶和其防治策略解建Extended Spectrum Beta-Lactamasee，缩写为，缩写为ESBLsESBLsESBLs的历史及其现状的历史及其现状的历史及其现状的历史及其现状英国英国英国英国 1982年首次报道年首次报道德国德国德国德国 1983年报道年报道法国法国法国法国 1985年年0.75%、1987年年8.4、1988年年11.0ESBLs的基本概念的基本概念2005.98超广谱内酰胺酶和其防治策略解建迄今为止，迄今为止，已发现已发现120多种多种ESBLs，根据编码基因同源性的不同分为：根据编码基因同源性的不同分为：TEM型、型、SHV型和型和CTX-M型等。其中，型等。其中，国外以国外以TEM型和型和SHV型为主，型为主，中国以中国以CTX-M（头孢塞圬酶）为主，主要水（头孢塞圬酶）为主，主要水解头孢塞圬、头孢曲松等抗生素。解头孢塞圬、头孢曲松等抗生素。ESBLs的基本概念的基本概念2005.99超广谱内酰胺酶和其防治策略解建-内酰胺酶分类及其特征内酰胺酶分类及其特征n结构分类结构分类 功能分类功能分类 名名 称称 来源来源 代代 表表 酶酶 n(Ambler)(Bush)n A 2a 青霉素酶青霉素酶 质粒质粒 PC1n 2b 广谱酶广谱酶 质粒质粒 TEM-12、SHV-1n 2be ESBLs 质粒质粒 TEM-329、SHV-26n 2br 耐酶抑制剂广谱酶耐酶抑制剂广谱酶 质粒质粒 TEM-3061、TRC-1n 2c 羧苄青霉素酶羧苄青霉素酶 质粒质粒 PSE-1、CARB-3 2e 头孢菌素酶头孢菌素酶 染色体染色体 Cxase 2f 非金属碳青酶烯酶非金属碳青酶烯酶 染色体染色体 IMI-1、NMC-An B 3 金属酶金属酶 染色体染色体 L1n C 1 头孢菌素酶头孢菌素酶 染色体染色体 AmpCn D 2d 氯唑西林酶氯唑西林酶 质粒质粒 OXA-1,PSE-2n 4 青霉素酶青霉素酶 染色体染色体 Zinc-Lam10超广谱内酰胺酶和其防治策略解建n由由质粒介导质粒介导质粒介导质粒介导，普通，普通-内酰胺酶基因再次突变而来内酰胺酶基因再次突变而来n质粒质粒易通过易通过接合作用接合作用接合作用接合作用转移到其他不同种类的菌株，导转移到其他不同种类的菌株，导致多重耐药。水平传播，可导致医院感染的爆发致多重耐药。水平传播，可导致医院感染的爆发n可在肠道菌丛寄殖可在肠道菌丛寄殖,为院内流行和下次感染的隐患为院内流行和下次感染的隐患ESBLs的基本概念的基本概念主要由主要由肠杆菌科的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌肠杆菌科的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌肠杆菌科的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌肠杆菌科的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生产生2005.911超广谱内酰胺酶和其防治策略解建克雷伯菌属克雷伯菌属 大肠杆菌大肠杆菌 其它其它产产ESBLs细菌分布情况细菌分布情况25%32.14%42.86%其它：其它：其它：其它：产气肠杆菌、阴沟产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门氏菌、铜绿假单胞菌沙门氏菌、铜绿假单胞菌2005.912超广谱内酰胺酶和其防治策略解建32个医院个医院 1994-2001年年大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产ESBLs情况情况101319260356300158数字为株数百分率%661641502632702292005.913超广谱内酰胺酶和其防治策略解建时间：1994年2001年医院：414家菌株：5541949株7 7年间最常见的革兰阴性菌（株数）年间最常见的革兰阴性菌（株数）铜绿假单孢杆菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属2005.915超广谱内酰胺酶和其防治策略解建最常出现的前最常出现的前5位位G-排名表排名表 97年年 98年年 99年年 00年年 01年年 铜绿假单孢铜绿假单孢铜绿假单孢铜绿假单孢 大肠大肠大肠大肠 铜绿假单孢铜绿假单孢铜绿假单孢铜绿假单孢 铜绿假单孢铜绿假单孢铜绿假单孢铜绿假单孢 铜绿假单孢铜绿假单孢铜绿假单孢铜绿假单孢 大肠大肠大肠大肠 铜绿假单孢铜绿假单孢铜绿假单孢铜绿假单孢 大肠大肠大肠大肠 大肠大肠大肠大肠 大肠大肠大肠大肠 克雷伯克雷伯克雷伯克雷伯 克雷伯克雷伯克雷伯克雷伯 克雷伯克雷伯克雷伯克雷伯 克雷伯克雷伯克雷伯克雷伯 不动不动 阴沟阴沟 阴沟阴沟 阴沟阴沟 不动不动 克雷伯克雷伯 不动不动 不动不动 不动不动 阴沟阴沟 肠杆菌属肠杆菌属2005.916超广谱内酰胺酶和其防治策略解建不同标本中分离的主要革兰阴性菌不同标本中分离的主要革兰阴性菌及百分比及百分比(%)标本种类标本种类标本种类标本种类菌株菌株菌株菌株数数数数克雷伯菌克雷伯菌克雷伯菌克雷伯菌属属属属铜绿假单胞铜绿假单胞铜绿假单胞铜绿假单胞菌菌菌菌大肠埃希大肠埃希大肠埃希大肠埃希菌菌菌菌肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属肠杆菌属不动杆菌不动杆菌不动杆菌不动杆菌属属属属呼吸道分呼吸道分泌物泌物792722.420.7-11.219血液血液40416.310.826.8-6.7伤口分泌伤口分泌物物84013.522.326.49.8-尿液尿液286113.26.160.05.5-脑脊液脑脊液23-39.08.7-39.02005.917超广谱内酰胺酶和其防治策略解建ESBLs菌株的检出率（菌株的检出率（%）地区或医院地区或医院 年代年代 大肠杆菌大肠杆菌 克雷伯杆菌克雷伯杆菌 肠杆菌属肠杆菌属广州广州 1998 40.7 43.1浙江浙江 1998 37.9 41.2 54.7上海上海 2000 30.2 37.4 41.8北京协和医院北京协和医院1999 29.2 29.3武汉同济医院武汉同济医院1999 26.3 25.0上海抗生素所上海抗生素所2000 25.0 57.02005.918超广谱内酰胺酶和其防治策略解建n易漏检易漏检对大部分对大部分-内酰胺类抗生素耐药，但对碳青内酰胺类抗生素耐药，但对碳青酶烯类、带酶抑制剂的酶烯类、带酶抑制剂的-内酰胺类抗生素及部内酰胺类抗生素及部分氨基糖苷类和喹诺酮类药物敏感分氨基糖苷类和喹诺酮类药物敏感变异速度非常快变异速度非常快ESBLs的基本概念的基本概念能分解氨苄西林、哌拉西林等多种能分解氨苄西林、哌拉西林等多种-内酰胺内酰胺类抗生素类抗生素2005.919超广谱内酰胺酶和其防治策略解建产产ESBLs细细菌菌的的耐耐药药机机制制目目前前尚尚不不十十分分清清楚楚，可能是：可能是：ESBLs通通过过破破坏坏抗抗生生素素的的结结构构来来达达到到耐耐药药目目的的细细菌菌细细胞胞壁壁的的合合成成有有赖赖于于青青青青霉霉霉霉素素素素结结结结合合合合蛋蛋蛋蛋白白白白 (PBP)(PBP)。而而抗抗生生素素正正是是通通过过破破坏坏PBP来来达达到到杀杀灭灭细细菌菌的的目目的的。细细菌菌所所产产ESBLsESBLs能能够够通通过过破破坏坏-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺环环环环 而而使使多多种种-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素灭灭活活，使使之之不不能能达达到到与与PBP结结合合从从而而杀杀灭灭细细菌菌的的目的。目的。2005.920超广谱内酰胺酶和其防治策略解建细胞壁PBPPBPPBP细菌细胞壁的合成有赖于细菌细胞壁的合成有赖于PBP(青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白)的存在的存在PBPPBP12345细菌细胞 细胞膜细胞浆细胞浆2005.921超广谱内酰胺酶和其防治策略解建 细胞壁细胞浆细胞浆PBPPBPPBPb-lactamPBP细胞壁被破坏抑制PBPb-lactamb-lactamb-lactamb-lactam细胞膜 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素b-lactam=b-内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素破坏细菌细胞壁内酰胺类抗生素破坏细菌细胞壁-内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上内酰胺类抗生素通过与细菌细胞膜上PBPPBP结合，使结合，使结合，使结合，使PBPPBP失活，从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的。失活，从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的。失活，从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的。失活，从而达到抑制细菌细胞壁合成的目的。2005.922超广谱内酰胺酶和其防治策略解建PBPPBPPBP-lactamase-lactamase细胞浆细胞浆细胞壁细胞壁细胞膜细胞膜-lactamase -lactamase -内酰胺酶内酰胺酶细菌产生细菌产生 内酰胺酶，水解破坏内酰胺酶，水解破坏 -内酰内酰胺抗生素，使之不能与胺抗生素，使之不能与PBP结合结合b-bb抗生素抗生素抗生素抗生素抗生素抗生素2005.923超广谱内酰胺酶和其防治策略解建产产ESBLs细细菌菌的的这这种种耐耐药药性性，可可通通过过耐耐药药基基因因或或耐耐药药质质粒粒代代代代相相传传或或互互相相传传递递，甚甚至传递给不同菌种至传递给不同菌种。2005.924超广谱内酰胺酶和其防治策略解建TetracyclineGentamicin&TobramycinCeftazidimePenicillinsQuinolones多重耐药细菌的质粒结构多重耐药细菌的质粒结构AmikacinCeftriaxoneTrimeth/sulfaCBD2005.925超广谱内酰胺酶和其防治策略解建质粒传导质粒传导ESBLs E.coli orKlebsiellaKlebsiellaPlasmid transferCBD2005.926超广谱内酰胺酶和其防治策略解建耐药菌的产生原因非常复杂，耐药菌的产生原因非常复杂，但现在普遍认为与抗生素的不但现在普遍认为与抗生素的不合理应用，合理应用，尤其是尤其是大量的不合大量的不合理使用第三代头孢菌素理使用第三代头孢菌素有直有直接关系。接关系。2005.927超广谱内酰胺酶和其防治策略解建头孢他啶可以选择出产生头孢他啶可以选择出产生ESBLs的菌株的菌株o产生产生ESBLs的病人的病人53%曾经在前一个月使用曾经在前一个月使用过过头孢他啶头孢他啶头孢他啶头孢他啶o在在ESBLs爆发流行之前爆发流行之前头孢他啶头孢他啶头孢他啶头孢他啶的用量是的用量是以前的以前的6倍倍o用用头孢他啶头孢他啶头孢他啶头孢他啶治疗中性粒细胞减少性发热的儿治疗中性粒细胞减少性发热的儿科、肿瘤病房发生科、肿瘤病房发生ESBLs爆发流行爆发流行AAC.1992,1991-1996./AAC.1994,1990/Ann intera med 19932005.928超广谱内酰胺酶和其防治策略解建大量的不合理使用第三代头孢菌素不大量的不合理使用第三代头孢菌素不但选择出产但选择出产ESBLs、AmpC酶的大量酶的大量耐药菌，而且也是目前医院感染中耐药菌，而且也是目前医院感染中MRSA、MRSE等耐药菌发生率明显等耐药菌发生率明显上升的一个重要原因，上升的一个重要原因，因此合理使用因此合理使用第三代头孢菌素已经迫在眉睫。第三代头孢菌素已经迫在眉睫。选择的压力选择的压力2005.929超广谱内酰胺酶和其防治策略解建头孢菌素不当使用的频率头孢菌素不当使用的频率耐头孢菌素的耐头孢菌素的耐头孢菌素的耐头孢菌素的GG-41%41%耐其他药物的耐其他药物的G-11%MRSA 15%念珠菌念珠菌 13%耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌(VRE)6%其他其他 15%Dr.Kollef MH2005.930超广谱内酰胺酶和其防治策略解建n确定需要禁用、控制使用或限制使用的抗生素种确定需要禁用、控制使用或限制使用的抗生素种类及品种类及品种n抗生素轮换使用（策略性换药或抗生素干预策略）抗生素轮换使用（策略性换药或抗生素干预策略）n联合用药预防耐药菌产生联合用药预防耐药菌产生（Clin Infect Dis 1997;25:584)合理使用所有抗生素合理使用所有抗生素选择抗生素时要考虑的因素选择抗生素时要考虑的因素v优化抗生素应用，降低和预防耐药优化抗生素应用，降低和预防耐药2005.931超广谱内酰胺酶和其防治策略解建v防止产生防止产生ESBLs菌株出现菌株出现隔离严重感染的病人隔离严重感染的病人对医院高危病区进行细菌流行分布监测对医院高危病区进行细菌流行分布监测 Gold HS.Monllering RC.NEJM 1996改变抗生素治疗策略改变抗生素治疗策略改变抗生素治疗策略改变抗生素治疗策略谨慎的应用谨慎的应用三代头孢菌素。三代头孢菌素。应用带酶抑制剂的应用带酶抑制剂的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素或其他类抗生素或其他类抗生素可减少可减少ESBLs的流行的流行选择抗生素时要考虑的因素选择抗生素时要考虑的因素2005.932超广谱内酰胺酶和其防治策略解建v研发新的对研发新的对-内酰胺酶稳定的内酰胺酶稳定的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素v发展特异的发展特异的-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂-他唑巴坦、舒巴他唑巴坦、舒巴坦和克拉维酸坦和克拉维酸v抗生素干预策略抗生素干预策略减少三代头孢菌素的使用减少三代头孢菌素的使用预防并减少预防并减少ESBLs发生发生预防并减少预防并减少VRE发生发生替代三代头孢菌素替代三代头孢菌素碳青酶烯类还是其他？碳青酶烯类还是其他？Chenming-jun et al,Chinese Journal of Internal Medicine Vol.38 No.8 19992005.933超广谱内酰胺酶和其防治策略解建碳青酶烯类面临严峻的挑战碳青酶烯类面临严峻的挑战碳青酶烯类面临严峻的挑战碳青酶烯类面临严峻的挑战-碳碳碳碳青酶烯类广泛应用，青酶烯类广泛应用，青酶烯类广泛应用，青酶烯类广泛应用，细菌对细菌对细菌对细菌对碳青酶烯类的碳青酶烯类的碳青酶烯类的碳青酶烯类的耐药性及耐药菌株正在逐年增长。耐药性及耐药菌株正在逐年增长。耐药性及耐药菌株正在逐年增长。耐药性及耐药菌株正在逐年增长。碳青酶烯类是目前最优秀的抗碳青酶烯类是目前最优秀的抗生素，生素，对几乎所有对几乎所有G-和部分和部分G+均有良好均有良好的杀灭效果。的杀灭效果。2005.934超广谱内酰胺酶和其防治策略解建碳青酶烯类碳青酶烯类碳青酶烯类碳青酶烯类-天然耐药菌株天然耐药菌株天然耐药菌株天然耐药菌株真菌真菌非发酵菌非发酵菌嗜麦芽窄食假单胞菌嗜麦芽窄食假单胞菌芳香黄杆菌芳香黄杆菌脑膜炎败血症黄杆菌脑膜炎败血症黄杆菌洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌嗜水气单胞菌嗜水气单胞菌2005.935超广谱内酰胺酶和其防治策略解建碳青酶烯类碳青酶烯类碳青酶烯类碳青酶烯类后天耐药菌株后天耐药菌株后天耐药菌株后天耐药菌株铜绿假单胞杆菌铜绿假单胞杆菌铜绿假单胞杆菌铜绿假单胞杆菌 1996199619961996肺炎克雷伯肺炎克雷伯 19951995鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 19911991阴沟肠杆菌科阴沟肠杆菌科 19961996粘质沙雷菌粘质沙雷菌 1990 1990菌种菌种菌种菌种 耐药年度耐药年度耐药年度耐药年度2005.936超广谱内酰胺酶和其防治策略解建革兰阴性菌感染治疗的新进展革兰阴性菌感染治疗的新进展革兰阴性菌感染治疗的新进展革兰阴性菌感染治疗的新进展 佛罗里达大学佛罗里达大学 Reuben Ramphal M.D 2002.v铜绿假单孢杆菌的治疗成为一个非铜绿假单孢杆菌的治疗成为一个非常困难的问题常困难的问题v铜绿假单孢杆菌的死亡率很高铜绿假单孢杆菌的死亡率很高v铜绿假单孢杆菌是最重要的铜绿假单孢杆菌是最重要的G-致病菌致病菌2005.937超广谱内酰胺酶和其防治策略解建对泰能耐药的铜绿假单孢杆菌增加对泰能耐药的铜绿假单孢杆菌增加Number of patients with imipenem-resistant P aeruginosa限制头孢菌素的使用，直接导致亚胺培南的使用量增加了140%Rahal,et al.JAMA.1998;280:12332005.938超广谱内酰胺酶和其防治策略解建我国铜绿假单胞菌的耐药变迁我国铜绿假单胞菌的耐药变迁敏感率%王辉，陈民钧等，中华医学杂志，2003年3月第8卷第5期：385-3902005.939超广谱内酰胺酶和其防治策略解建抗生素应用与铜绿假单孢杆菌耐药的关系抗生素应用与铜绿假单孢杆菌耐药的关系Carmelli AAC,43(6):1379-1382v任何抗生素使用均会导致铜绿假单孢杆菌任何抗生素使用均会导致铜绿假单孢杆菌的耐药，但不同抗生素对于产生耐药的危险的耐药，但不同抗生素对于产生耐药的危险性不同性不同v采用采用Cox proportional Hazard ratios对对这一问题进行研究这一问题进行研究头孢他啶头孢他啶 0.8 哌拉西林哌拉西林 5.2(Piperacillin-tazobactam)环丙沙星环丙沙星 9.2亚胺培南亚胺培南 44 2005.940超广谱内酰胺酶和其防治策略解建三代头孢菌素三代头孢菌素三代头孢菌素三代头孢菌素过度使用三代头孢菌素无效肠球菌属肠球菌属耐药万古霉素万古霉素VRE 过多应用过多应用抗生素干预策略抗生素干预策略抗生素干预策略抗生素干预策略（可选用广谱、高效、有（可选用广谱、高效、有一定抗耐药活性、低诱导一定抗耐药活性、低诱导的带酶抑制剂的的带酶抑制剂的-内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素等进行替代）等进行替代）Bernstein et al,Chest 1995克雷白菌属大肠杆菌属(产ESBLs)碳青酶烯类碳青酶烯类碳青酶烯类碳青酶烯类CNS副反应金属酶、金属酶、天然耐药天然耐药菌株增加菌株增加二重感染菌群失调MRSA、MRSE侵袭性侵袭性真菌感染真菌感染肠黏膜屏障削弱肠黏膜屏障削弱2005.941超广谱内酰胺酶和其防治策略解建经验性治疗约占病人医疗活动中的经验性治疗约占病人医疗活动中的70%以上，经验治疗正确与否直接关以上，经验治疗正确与否直接关系到是否诱导耐药菌产生及病人的预系到是否诱导耐药菌产生及病人的预后。后。而实际上不恰当经验性用药而实际上不恰当经验性用药所占比例非常大，所占比例非常大，这是导致耐药菌这是导致耐药菌产生的重要原因。产生的重要原因。2005.942超广谱内酰胺酶和其防治策略解建ICU的经验性抗生素治疗中，的经验性抗生素治疗中，可能有可能有22-73%为抗生素选择不当为抗生素选择不当Dr.Jordi RelloProfessor of Critical Care,University Rovira&virgili Tarragona,Spain2005.943超广谱内酰胺酶和其防治策略解建Kollef MH.Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.耐药菌的产生与不恰当经验性治疗关系密切耐药菌的产生与不恰当经验性治疗关系密切细菌耐药与不恰当经验性治疗的关系细菌耐药与不恰当经验性治疗的关系0510152025303540%VAP不恰当治不恰当治疗的比例疗的比例肺炎克雷伯氏菌铜绿假单孢菌不动杆菌属其它金黄色葡萄球菌2005.944超广谱内酰胺酶和其防治策略解建v经验性治疗的原则：经验性治疗的原则：及时、足量、及时、足量、广谱广谱/联合联合v经验性治疗选用的抗生素：经验性治疗选用的抗生素：应尽应尽量覆盖可能的病原体量覆盖可能的病原体v经验性经验性治疗不当治疗不当：容易诱导细菌容易诱导细菌耐药，耐药，增加治疗难度及病死率增加治疗难度及病死率2005.945超广谱内酰胺酶和其防治策略解建q重症感染、严重创伤、重症感染、严重创伤、MODS等危等危及病人生命时及病人生命时选择碳青酶烯类选择碳青酶烯类+万古霉素万古霉素(替考拉宁替考拉宁)或或加抗真菌药物加抗真菌药物(争取覆盖全部致病菌争取覆盖全部致病菌)警惕多重耐药菌的感染警惕多重耐药菌的感染(产产ESBLs 的的G-和和MRSA甚至真菌甚至真菌)经验性治疗时抗生素的选用原则经验性治疗时抗生素的选用原则2005.946超广谱内酰胺酶和其防治策略解建q轻中度医院内感染轻中度医院内感染轻中度医院内感染轻中度医院内感染带酶抑制剂的带酶抑制剂的-内酰胺类抗生素（舒普深、特治星内酰胺类抗生素（舒普深、特治星等）或马斯平（产等）或马斯平（产AmpC 酶肠杆菌属及部分产酶肠杆菌属及部分产ESBLs G-敏感）敏感）+氨基糖苷类或喹诺酮类或万古霉素氨基糖苷类或喹诺酮类或万古霉素q中重度医院内感染中重度医院内感染中重度医院内感染中重度医院内感染警惕耐药菌的感染（警惕耐药菌的感染（ESBLs）单独应用单独应用-内酰胺类抗生素、带酶抑制剂的内酰胺类抗生素、带酶抑制剂的-内酰胺类内酰胺类抗生素或抗生素或+氨基糖苷、或喹诺酮类、或大环内脂类氨基糖苷、或喹诺酮类、或大环内脂类经验性治疗时抗生素的选用原则经验性治疗时抗生素的选用原则2005.947超广谱内酰胺酶和其防治策略解建Singh N et al.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511.Dennesen PJW et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375.Ibrahim EH et al.Chest 2000;118:146-155.Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.q确定致病菌，并了解其药敏性；但应充分认识确定致病菌，并了解其药敏性；但应充分认识到病原学诊断的局限性到病原学诊断的局限性q根据药敏报告及临床情况评估并修正经验性抗根据药敏报告及临床情况评估并修正经验性抗生素治疗方案生素治疗方案q根据病人的自身因素以及临床反应个体化根据病人的自身因素以及临床反应个体化确定治疗的疗程确定治疗的疗程ESBLs的一般治疗原则的一般治疗原则2005.948超广谱内酰胺酶和其防治策略解建进行最广谱抗生素治疗以改善病人预后（降低病进行最广谱抗生素治疗以改善病人预后（降低病死率，预防器官功能障碍，缩短住院时间）死率，预防器官功能障碍，缩短住院时间）v第一阶段第一阶段第一阶段第一阶段v第二阶段第二阶段第二阶段第二阶段注重注重“降级降级”换用相对窄谱抗菌方案，以减换用相对窄谱抗菌方案，以减少耐药性发生，并优化成本效益比少耐药性发生，并优化成本效益比抗生素应用程序抗生素应用程序2005.949超广谱内酰胺酶和其防治策略解建如何从药敏试验来判断细菌是否产如何从药敏试验来判断细菌是否产ESBLs 临床药敏报告实例：临床药敏报告实例：*阿莫西林阿莫西林 耐药耐药*阿莫西林阿莫西林+棒酸棒酸 中介中介*哌拉西林哌拉西林 耐药耐药*哌拉西林哌拉西林+他唑巴坦他唑巴坦 敏感敏感*头孢噻肟头孢噻肟 耐药耐药*头孢曲松头孢曲松 耐药耐药*头孢他啶头孢他啶 敏感敏感*氨曲南氨曲南 敏感敏感*环丙沙星环丙沙星 耐药耐药大多数的大多数的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(青霉青霉素、头孢菌素素、头孢菌素)、喹诺酮类抗生素、喹诺酮类抗生素耐药耐药头孢三代中出现两个或以上耐药头孢三代中出现两个或以上耐药体外药敏试验中加酶抑制剂后比抗体外药敏试验中加酶抑制剂后比抗生素敏感性增加生素敏感性增加(由原来的耐药转为由原来的耐药转为中介或敏感中介或敏感)头孢三代的头孢三代的MIC=2以上情况中的任何一种出现，即要考以上情况中的任何一种出现，即要考以上情况中的任何一种出现，即要考以上情况中的任何一种出现，即要考虑有产虑有产虑有产虑有产ESBLsESBLs细菌感染的可能细菌感染的可能细菌感染的可能细菌感染的可能2005.950超广谱内酰胺酶和其防治策略解建v第三代头孢菌素第三代头孢菌素第三代头孢菌素第三代头孢菌素 （凯复定、头孢他啶）（凯复定、头孢他啶）v氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类 阿米卡星等（部分有效）阿米卡星等（部分有效）v喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 环丙杀星等（部分有效）环丙杀星等（部分有效）v第四代头孢菌素第四代头孢菌素第四代头孢菌素第四代头孢菌素 （头孢吡肟、头孢匹罗）（头孢吡肟、头孢匹罗）v碳青酶烯类碳青酶烯类碳青酶烯类碳青酶烯类 亚胺培南、美罗培南等是最可靠、亚胺培南、美罗培南等是最可靠、最有效的药物最有效的药物2005.951超广谱内酰胺酶和其防治策略解建v-内酰胺酶抑制剂的联合制剂内酰胺酶抑制剂的联合制剂头孢哌酮头孢哌酮舒巴坦（舒普深）舒巴坦（舒普深）哌拉西林哌拉西林他唑巴坦（特治星他唑巴坦（特治星)氨苄西林氨苄西林舒巴坦（优立新）舒巴坦（优立新）替卡西林替卡西林克拉维酸克拉维酸阿莫西林阿莫西林克拉维酸克拉维酸2005.952超广谱内酰胺酶和其防治策略解建碳青酶烯类抗生素碳青酶烯类抗生素碳青酶烯类抗生素碳青酶烯类抗生素几种主要抗生素的特点几种主要抗生素的特点广谱、高效、对重要脏器损害较小及稳定性好广谱、高效、对重要脏器损害较小及稳定性好超广谱抗菌活性，对超广谱抗菌活性，对G+、G-和厌氧菌有强大抗和厌氧菌有强大抗菌活性菌活性细菌耐药率低，对包括细菌耐药率低，对包括ESBLs、AmpC等各种等各种 -内内酰胺酶稳定，治疗重症细菌感染、混合感染以及耐酰胺酶稳定，治疗重症细菌感染、混合感染以及耐药菌感染效果好药菌感染效果好嗜麦芽窄食假单胞菌、粪肠球菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、粪肠球菌、MRSA耐药耐药2005.953超广谱内酰胺酶和其防治策略解建美罗培南美罗培南 亚胺培南亚胺培南=帕尼培南帕尼培南q抗铜绿假单胞菌活性抗铜绿假单胞菌活性抗铜绿假单胞菌活性抗铜绿假单胞菌活性美罗培南美罗培南 帕尼培南帕尼培南 亚胺培南亚胺培南q抗肠科杆菌活性抗肠科杆菌活性抗肠科杆菌活性抗肠科杆菌活性q抗葡萄球菌，肠球菌活性抗葡萄球菌，肠球菌活性抗葡萄球菌，肠球菌活性抗葡萄球菌，肠球菌活性帕尼培南帕尼培南 亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南三种碳青酶烯抗生素体外抗菌活性总结三种碳青酶烯抗生素体外抗菌活性总结2005.954超广谱内酰胺酶和其防治策略解建他唑巴坦他唑巴坦对各种对各种-内酰胺酶甚至克拉维酸和舒巴坦不敏内酰胺酶甚至克拉维酸和舒巴坦不敏感的酶也很有效感的酶也很有效作用比舒巴坦强作用比舒巴坦强10倍，稳定性强于克拉维酸倍，稳定性强于克拉维酸整体效果明显优于克拉维酸和舒巴坦整体效果明显优于克拉维酸和舒巴坦具有毒性低、稳定性好、抑酶活性强等优点，是具有毒性低、稳定性好、抑酶活性强等优点，是国际上目前公认的最好的国际上目前公认的最好的-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 -内酰胺酶抑制剂复合剂内酰胺酶抑制剂复合剂内酰胺酶抑制剂复合剂内酰胺酶抑制剂复合剂几种主要抗生素的特点几种主要抗生素的特点2005.955超广谱内酰胺酶和其防治策略解建临床上使用的主要是与哌拉西临床上使用的主要是与哌拉西林的复合制剂（特治星、邦达、林的复合制剂（特治星、邦达、康得利），康得利），对多数对多数G-和和G+有效，有效，尤其适用于产酶肠杆菌科细菌、尤其适用于产酶肠杆菌科细菌、铜绿假单孢杆菌、多种耐药菌及铜绿假单孢杆菌、多种耐药菌及厌氧菌感染的治疗。厌氧菌感染的治疗。2005.956超广谱内酰胺酶和其防治策略解建克拉维酸克拉维酸对金葡菌产生的对金葡菌产生的-内酰胺酶和广泛存在于肠杆菌科细菌、内酰胺酶和广泛存在于肠杆菌科细菌、流感杆菌、淋球菌的质粒介导的酶有强大抑制作用流感杆菌、淋球菌的质粒介导的酶有强大抑制作用对肺炎杆菌、奇异变形杆菌和脆弱类杆菌所产生的对肺炎杆菌、奇异变形杆菌和脆弱类杆菌所产生的染色体介导的染色体介导的-内酰胺酶也有快速抑菌效果内酰胺酶也有快速抑菌效果但对铜绿假单孢杆菌等染色体介导的但对铜绿假单孢杆菌等染色体介导的-内酰胺酶的抑内酰胺酶的抑制性则差些制性则差些 -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂2005.957超广谱内酰胺酶和其防治策略解建通通过过克克拉拉维维酸酸对对-内内酰酰胺胺酶酶的的抑抑制制作作用用，使使氨氨苄苄西西林林、阿阿莫莫西西林林、头头孢孢哌哌酮酮等等不不耐耐酶酶的的抗抗生生素素抗抗菌菌谱谱广广增增，抗抗菌菌作作用用显显著著加加强强。目目前前临临床床上上使使用用的的有有两两类类复复合合制制剂剂。与与阿阿莫莫西西林林的的复复合合制制剂剂和和与与替替卡卡西西林林的的复复合合制制剂剂，主主要要应应用用于于产产-内内酰酰胺胺酶酶金金葡葡菌菌和和表表葡葡菌菌以以及肠球菌属所致的感染。及肠球菌属所致的感染。2005.958超广谱内酰胺酶和其防治策略解建目前应用于临床的舒巴坦的复合制剂有三种目前应用于临床的舒巴坦的复合制剂有三种与头孢哌酮复合剂（与头孢哌酮复合剂（Sulperazon 舒普深）可削弱细菌舒普深）可削弱细菌的耐药性，使原产生耐药的部分细菌（的耐药性，使原产生耐药的部分细菌（53.1%）又重新）又重新对头孢哌酮敏感。对对头孢哌酮敏感。对G-抗菌活性强抗菌活性强（包括产（包括产ESBLs致病致病菌）；对产菌）；对产AmpC酶致病菌耐药酶致病菌耐药与氨苄西林复合制剂（与氨苄西林复合制剂（Unasyn优立新），主要应用于产优立新），主要应用于产-内酰胺酶的致病菌感染内酰胺酶的致病菌感染与氨苄西林的联合制剂（与氨苄西林的联合制剂（Sultamicillin 舒他西林）抗舒他西林）抗菌作用和临床疗效与优立新相仿菌作用和临床疗效与优立新相仿2005.960超广谱内酰胺酶和其防治策略解建三种酶抑制剂的抑酶作用比较三种酶抑制剂的抑酶作用比较三种酶抑制剂的抑酶作用比较三种酶抑制剂的抑酶作用比较王睿,等.-内酰胺酶抑制剂研究进展.中华临床医药 2001;2(1):8-10抑酶谱抑酶谱抑酶强度抑酶强度稳定性稳定性诱导酶的诱导酶的产生作用产生作用他唑巴坦他唑巴坦+克拉维酸克拉维酸+舒巴坦舒巴坦+注：高注：高+；较高；较高+；中等；中等；+；低；低+2005.961超广谱内酰胺酶和其防治策略解建药物药物 大肠杆菌大肠杆菌 克雷伯菌克雷伯菌 枸橼酸杆菌枸橼酸杆菌 产酶产酶 非产酶非产酶 产酶产酶 非产酶非产酶 产酶产酶 非产酶非产酶哌拉西林哌拉西林 96.5 56.5 97.7 32.3 96.0 50.3头孢头孢V 94.0 21.4 97.4 22.5 100.0 54.7 头孢呋新头孢呋新 92.6 14.7 95.4 16.8 100.0 39.1氨曲南氨曲南 32.1 4.0 67.3 12.8 61.5 22.6头孢美唑头孢美唑 14.2 6.9 17.3 9.2 54.2 54.5ESBLs与非与非ESBLs耐药率比较耐药率比较2005.962超广谱内酰胺酶和其防治策略解建药物药物 大肠杆菌大肠杆菌 克雷伯菌克雷伯菌 产酶产酶 非产酶非产酶 产酶产酶 非产酶非产酶优力新优力新 66.0 24.1 80.6 22.2力百汀力百汀 26.1 12.7 30.7 12.9特美汀特美汀 23.8 6.7 23.1 5.7舒普深舒普深 12.0 1.0 31.0 0特治星特治星 0 2.8 29.2 1.40 2.8 29.2 1.4ESBLS与非与非ESBLS对酶抑制复方剂的耐药率对酶抑制复方剂的耐药率2005.963超广谱内酰胺酶和其防治策略解建o喹喹诺诺酮酮类类 从从1962年年合合成成第第一一个个喹喹诺诺酮酮类类药药物物以以来来，迄迄今今已已发发展展到到第第四四代代。第第四四代代喹喹诺诺酮酮类类药药物物主主要要通通过过抑抑制制细细菌菌的的DNA及及蛋蛋白白质质合合成成而而发发挥挥抗抗菌菌效效果果。对对G+、G-、厌厌氧氧菌菌、支支原原体体、衣衣原原体体都都有有高高度度抗抗菌菌活活性性，对对产产ESBLs和和AmPC酶酶的的耐耐药药菌菌也也有有一定疗效。一定疗效。几种主要抗生素的特点几种主要抗生素的特点2005.964超广谱内酰胺酶和其防治策略解建产产ESBLs菌株对菌株对8种抗生素的敏感性种抗生素的敏感性2004年，中国年，中国10家医院家医院S2005.965超广谱内酰胺酶和其防治策略解建徐英春 王澎等总结 中国12家教学医院采用三维试验法测酶纸片扩散法药敏结果2005.966超广谱内酰胺酶和其防治策略解建1999-20011999-2001年各种抗生素对年各种抗生素对年各种抗生素对年各种抗生素对铜绿假单孢杆菌的敏感率铜绿假单孢杆菌的敏感率铜绿假单孢杆菌的敏感率铜绿假单孢杆菌的敏感率6060株株2005.967超广谱内酰胺酶和其防治策略解建肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率大肠杆菌对抗生素的耐药率大肠杆菌对抗生素的耐药率抗生素抗生素 耐药率耐药率%A研究研究 B研究研究 C研究研究 D研究研究头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 5 17.2 2.7 7.9亚胺培南亚胺培南 1 0.8 0.5 0.2哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 2 11.4 ND 7.5头孢吡圬头孢吡圬 8 18.3 2.8 11.4头孢他啶头孢他啶 5 11.1 7.4 8.0头孢曲松头孢曲松 22 39.2 8.2 31.9哌拉西林哌拉西林 64 ND ND 70.7阿米卡星阿米卡星 14 12.5 ND 9.1环丙沙星环丙沙星 55 73.9 54.3 63.92005.968超广谱内酰胺酶和其防治策略解建肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率克雷伯菌属对抗生素的耐药率克雷伯菌属对抗生素的耐药率抗生素抗生素 耐药率耐药率%A研究研究 B研究研究 C研究研究 D研究研究头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 12 13.7 1.2 2.1亚胺培南亚胺培南 1 0 0.8 0.5哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 16 11.7 ND 17.7头孢吡圬头孢吡圬 9 10.2 2.1 9.7头孢他啶头孢他啶 21 10.5 7.4 16.2头孢曲松头孢曲松 47 29.3 8.6 30.2哌拉西林哌拉西林 53 ND ND 46.7阿米卡星阿米卡星 30 15.6 ND 20.9环丙沙星环丙沙星 28 22.3 15.1 27.32005.969超广谱内酰胺酶和其防治策略解建美罗培南美罗培南 0.3 0.0 0.0亚胺亚胺培培南南 0.7 1.1 7.0头孢吡圬头孢吡圬 17.8 1.8 10.5哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 23.9 5.8 2.3妥布霉素妥布霉素 49.7 31.7 30.2庆大霉素庆大霉素 60.2 33.1 18.4环丙沙星环丙沙星 24.2 23.3 46.5 抗生素抗生素 克雷伯杆菌属克雷伯杆菌属 大肠杆菌大肠杆菌 变形杆菌变形杆菌%耐药率耐药率R.N.Jones,11th ECCMID,S87,Apr,2001,Istanbul抗生素对产抗生素对产ESBL菌的抗菌活性菌的抗菌活性2005.970超广谱内酰胺酶和其防治策略解建产产 ESBLs细菌感染的治疗结果细菌感染的治疗结果8 8碳青酶烯类碳青酶烯类3636喹诺酮类喹诺酮类4444-内酰胺类内酰胺类7171无有效抗菌药物无有效抗菌药物%死亡率死亡率治疗治疗Paterson DL.IDSA 1998.2005.971超广谱内酰胺酶和其防治策略解建ESBLs对抗生素广泛耐药，治疗困难、死亡率高对抗生素广泛耐药，治疗困难、死亡率高细菌耐药细菌耐药细菌耐药细菌耐药-全球性难题全球性难题谨慎的应用包括谨慎的应用包括三代头孢菌素在内的各种抗生素三代头孢菌素在内的各种抗生素碳青酶烯类和带酶抑制剂的碳青酶烯类和带酶抑制剂的-内酰胺类抗生素是治疗内酰胺类抗生素是治疗ESBLs的较为可靠和有效的药物的较为可靠和有效的药物实施抗生素干预策略实施抗生素干预策略实施抗生素干预策略实施抗生素干预策略-应用带酶抑制剂的应用带酶抑制剂的-内酰胺内酰胺类类或其他类抗生素替代三代头孢菌素可减少或其他类抗生素替代三代头孢菌素可减少ESBLs的产生的产生2005.972超广谱内酰胺酶和其防治策略解建 谢谢谢谢2005.973超广谱内酰胺酶和其防治策略解建