质量风险管理培训(简本)课件(同名1872)

质质量量风险风险管理培管理培训训目录第一章：质量风险管理的概念和基本原则第二章：质量风险管理的方法学第三章：药物开发中的质量风险管理第四章：设备物料采购中的质量风险管理第五章：设备验证中的质量风险管理第六章：HVAC系统验证中的质量风险管理目录（继续）第七章：工艺用水系统验证中质量风险管理第八章：工艺空气系统验证中质量风险管理第九章：除菌过滤系统验证中质量风险管理第十章：湿热灭菌工艺中的质量风险管理第十一章：清洁验证中质量风险管理第十二章：药品日常生产中质量风险管理第十三章：药品销售中质量风险管理第一章：质量风险管理的概念和基本原则A风险管理的概念和分类B质量风险管理基本概念C质量风险管理基本原则各种企业面对各种风险A风险的概念和分类风险的定义1传统定义：具有不确定性的某种损失。A风险的概念和分类（继续）2现代定义：风险是实际结果对预期结果的可能偏离。预期结果 统计意义上的预期结果；或者 心理预期的结果。偏离 可能发生，但是尚未发生 有利的，或不利的，或有利的和不利的。风险和损失的关系风险和损失无直接关系；不是有风险一定有损失；损失概率与风险有关系 损失概率越大，风险也越大；除非 损失概率等于0，则风险为零；当0损失概率1时，损失可能存在；当损失概率等于1时，损失一定存在；风险分类经济风险与非经济风险静态风险与动态风险纯粹风险与投机风险重大风险与特定风险经济风险和非经济风险经济风险（financial risks）是指有经济损失后果的风险；非经济风险（nonfinancialrisks）则无经济损失后果的风险。经济风险有三个要素：（1）可能遭受损失的主体（人或组织）；（2）财产或收入，其损坏能够造成经济损失；（3）引起损失的真正原因。静态风险和动态风险静态风险（static risks）是指在客观条件没有变化的情况下，一些自然行为和人们的失当行为形成的损失的可能性。动态风险（dynamic risks）是客观条件变化情况下造成经济损失的可能性。客观条件的变化来源于两种因素：(1)外部环境:经济趋势、产业竞争者、顾客态度(2)企业内部:包括包括生产什么、如何生产、如何融资、如何营销等企业所做的全部决策。纯粹风险和投机风险纯粹风险（pure risks）是只有损失机会的风险。其可能结果为损失或无损失，其最好结果是没有损失。汽车购买者面临着其汽车丢失或被毁的风险，对其而言，这样的风险就是纯粹风险。投机风险是（speculative risks）是可能的结果既有损失也有获利的风险。赌博是投机风险的最好例子，例如彩票等。一般只有纯粹风险才是可保的。但现在可以通过金融工程的方法解决。重大风险和特定风险重大风险（fundamental risks）的起因是非个别的、后果也不是个人可以承受的。它属于团体风险，主要是由宏观的社会、经济和政治环境的变化引起的，也可以是由物质因素变化所导致的。它影响到人群大部分甚至全部。特定风险（particular risks）的损失是由个别事件引起的，其损失由个人而非全体人群承受。失业、战争、通货膨胀、地震和洪水都是重大风险；而房屋被烧和银行被抢则是特定风险。医药企业面临诸多质量风险例如史克“感冒药”事件华源“无菌药”事件上海华联“混药”事件海南豪创混合生产线事件常州凯普肝素钠事件强生“毒药”事件B1质量风险管理基本概念概念：质量风险管理是在产品的整个生命周期内对药品的质量风险进行评估，控制，沟通和审核的系统程序。要点分析：1质量风险管理的对象？2事件范围？3活动包括那些？B2质量风险管理基本原则质量风险管理的两大主要原则是：1质量风险的评估最终都需要和保护患者联系起来。2质量风险管理程序的规范化程度和文件化水平应当要和风险的水平相当，并要以科学知识为基础。质量风险管理两大基本原则图示第二章：质量风险管理的方法学1部分：质量风险管理的基本流程2部分：质量风险管理工具3部分：质量风险管理和药证法规的整合1部分：质量风险管理的基本流程A质量风险管理程序的启动启动一个质量风险管理程序的可能步骤有：定义风险问题，包括对风险潜在的有关假设。收集潜在的危害，伤害或人体健康影响方面的信息和资料，这些是和风险评估密切相关的。定义决策者将如何使用这些信息、评估和结论。确定一位领导和必要的支持资源。组织确定风险管理程序的时限和交付日期。B风险评估风险评估：包括对危害的确认和接触这些危害所引起的风险的分析和评估。评估步骤包括风险确认，风险分析和风险评估。在风险评估时，作为定义风险的辅助，通常如下三个基本问题是非常有用的：（1）那些环节将会出现问题？（2）将会出现问题的可能性是什么？（3）后果将是什么？B1风险确认风险确认：是管理系统使用相关信息以确认风险问题的危害。这些资料可以包括历史资料，理论分析，合理的意见（外部意见和内部意见）和涉众方的利益。风险确认解决了“什么将会出现问题？”这个问题，包括确认可能的后果。它为质量风险管理程序的后续步骤提供了基础。B2风险确认风险分析：是对已确认危害的相关风险的估计。它关注于第二个和第三个问题，探索风险确认中问题可能出现的可能性和能检测到它们的能力。B3风险评估风险评估：是根据所给的风险标准对所确认的和所分析的风险进行比较。定性或定量过程可能会被用于风险的可能性和严重性的确定。风险评估考虑的是所有三个基本问题的支持依据的有效性。在进行有效的风险评估时，数据组的耐用性是很重要的，因为它决定了所得结果的质量。不确定性的有益假设和合理来源将会提高该所得结果的可靠性或帮助确认其局限性。不确定性（uncertainty）的典型来源包括知识上的差距（如在药物科学和工艺理解上的差距），危害的来源（如过程的失败模式，变化性的来源）和检测风险的可能性。案例分析：不确定性（uncertainty）定义：在不同领域，不确定性解释不同；基本含义是分析结果、风险结果等出现某种情况的可能性有较大偏差。风险评估（继续）风险评估的所得结果是对风险的定量估计，或是对风险范围的定性描述。当对风险进行定量描述时，将会用从0到1（0%到100%）的可能性数值来表示。另外，也可以对风险进行定性描述，比如“高”，“中”或“低”，且需要对他们进行详细的定义。在定量风险评估中，风险估计提供了在一系列风险生成条件下某一后果的可能性。因此，定量风险估计对于某一时间的某一特定后果是很有用的。案例分析：风险评估使用的管理工具流程图对账单流程绘制因果图（也称为石川图或鱼骨图）C风险控制风险控制：包括为了降低和/或接受风险所做的决定。风险控制的目的在于将风险降低到一个可接受水平。决策者可能会应用不同的程序以理解风险控制的最佳水平，包括利益成本分析。风险控制重点在如下几个问题：（1）风险是否在可接受水平之上？（应该尽量降低）（2）可以采取什么措施来降低，控制或消除风险？（3）在利益，风险和资源之间的合适平衡是什么？（4）在控制已确认风险时是否会导致新风险的出现？C1风险降低风险降低的重点在于当质量风险超过了其可接受水平时，所采用的质量风险降低和避免程序。风险降低可包括降低危害的严重性和可能性时所采取的措施。提高危害和质量风险的发现能力的程序也被用作风险控制策略的一部分。在实施风险降低措施过程中，新的风险可能也会被引入到系统中，或者提高了其它已有风险的显著性。因此，合适的做法应当是重新进行风险评估，以确认和评价可能的风险变更。C2风险接受风险接受是接受风险的决定。风险接受可以是接受剩余风险的正式决议，也可以是一个被动决议，其中并没有确定的剩余风险。对于某些类型的危险，即使最好的质量风险管理也不能完全降低风险。在这些情况下，可以认为已经应用了最佳质量风险管理策略且质量风险也降低到了一个可接受水平。这个可接受水平取决于很多参数。D风险交流风险交流是在决策者及其它有关方进行风险及其管理方面信息的交换和共享。各方可以在风险管理程序的任何阶段进行交流。有时，可以开发正式的风险交流程序以作为风险管理的一部分。这将包括很多有关方的交流，比如，管理者和行业，行业和患者，公司内部等。所包括的信息可能是关于质量风险的存在，性质，形式，可能性，严重性，可接受性，处理能力、发现能力及其它方面。并不需要对每个风险接受进行这样的交流。当在行业和管理部门之间就质量风险管理决议进行交流时，这些交流可通过法规和指南中所说明的已有渠道进行。当使用了正式程序时，应当要对质量风险管理程序的所得结果进行文件化。E风险审核风险审查应对风险管理程序的输出结果进行审查，以考虑新的知识和经验。一旦启动了质量风险管理程序，就必须就那些可能会影响到原先质量风险管理决议的事件继续应用该程序，而无论这些事件是已计划好的（如，产品评审的结果，检查，审计，变更控制）或未计划好的（如，失败研究所得的根本原因，召回）。风险管理应当是一个持续性的质量管理程序，应当要实施一定的机制以对这些事件有阶段性的审查。审查的频率应建立在风险水平之上。风险检查包括对风险接受决议进行重新考虑。2部分：质量风险管理工具如下管理工具是质量风险管理可能使用的工具：失败模式和影响分析（FMEA）；失败模式，影响和关键性分析（FMECA）；失败树分析（FTA）；危害分析和关键控制点（HACCP）；危害与可操作性分析（HAZOP）；初步危害分析（PHA）；风险排序和过滤；支持性统计工具。质量风险管理工具的综合使用对于医药产品，无论是原料药，还是制剂，使用这些工具，需要结合具体情况和品种进行适当调整。质量风险管理工具及支持性统计工具可以结合起来使用。它们的结合使用提供了一定的机动性，可便于质量风险管理原则的应用。管理工具介绍：危害分析和关键控制点（HACCP）危害分析和关键控制点（HACCPhazardanalysiscriticalcontrolpoint）是个系统的主动预防性方法，用于保证产品的质量，可靠性和安全性（见WHO技术报告系列第908,2003年，附录7）。这是个结构化的方法，它使用技术和科学原理去分析、评估、预防和控制风险或是由于产品的设计、开发、生产和使用所产生危害的后果。危害分析和关键控制点（HACCP）包括如下这7个步骤：HACCP包括的7个步骤（1）进行危害分析，并确定质量风险管理程序中每个步骤的预防措施；（2）确定关键控制点；（3）确定关键限度；（4）建立系统以监控关键控制点；（5）当监测表明关键点失控时，建立所要采好的整改措施；（6）建立系统以确认危害分析和关键控制点（HACCP）系统在有效地运行；（7）建立记录保存系统。HACCP的使用对象这个工具可能会被用于确定和管理物理，化学和生物危害（包括微生物污染）相关的风险。当产品和工艺理解是足够广泛的，能支持关键控制点确定的话，则危害分析和关键控制点（HACCP）是非常有用的。危害分析和关键控制点（HACCP）分析的输出结果是一风险管理工具，它便于生产过程中关键控制点的监控。这个方法应用的重点是什么？控制点确定。管理工具介绍：危害和可操作性分析（HAZOP）危害和可操作性分析（HAZOP）是假定风险是由设计或操作意图的偏差所引起的。这个方法是一个使用“引导词”来标识风险的系统创意群思技术。“引导词”（如没有，更多，而不是，部分等）被用于相关参数（如，污染，温度）以帮助标明可能的使用偏差或设计意图偏差。危害和可操作性分析（HAZOP）经常会组织一个团队，团队成员的专业知识涵盖工艺或产品设计及其应用。HazardoperabilityanalysisHAZOPHAZOP的的应应用用对对象象危害和可操作性分析（HAZOP）也可能会被用于原料药或制剂的生产工艺，设备和厂房。它也主要被制药企业用于工艺安全危害的评估。和HACCP类似，HAZOP分析的输出结果是风险管理的一系列关键操作。它有助于生产过程中关键控制点的日常监控。管理工具介绍：失败模式和影响分析(FMEA)失败模式和影响分析（FMEA）（见IEC60812）提供了工艺潜在失败模式的评估及产物和/或产品性能的可能影响。一旦建立了失败模式，可使用风险降低去消除、降低或控制潜在的失败。它依靠于产品和工艺理解。失败模式和影响分析（FMEA）有系统地将复杂工艺的分析分解成易处理的步骤。它包括重要失败模式，导致失败因素和处理这些失败的工具。FMEAfailuremodeeffectsanalysisFMEA的应用对象失败模式和影响分析（FMEA）可被用于风险的优先性排序和风险控制活动有效性的监控。失败模式和影响分析（FMEA）可被用于设备和厂房，也可被用于生产工艺分析以确定高风险步骤或关键参数。失败模式和影响分析的输出结果是每一失败模式的相对风险“得分”，该“得分”被用于在风险基础上对这些模式进行排序。发酵工艺FMEA分析案例管理工具介绍：失败模式，影响和危害度分析（FMECA）经过对失败模式和影响分析（FMEA）进行延伸，包括对后果的严重程度，各自的发生可能性和它们的发现能力，这样，失败模式和影响分析（FMEA）就变成了失败模式，影响和严重性分析（FMECA，见IEC60812）。为了进行这样的分析，应建立产品或工艺的质量标准。失败模式，影响和严重性分析（FMECA）可以确定在什么地方可以采用合适的预防措施以减少风险。FMECAfailuremode，effectsandcriticalityanalysisFMECA的应用对象失败模式，影响和严重性分析（FMECA）在制药行业内主要应用于生产工艺失败和风险，然而它不局限于这些应用。失败模式，影响和严重性分析（FMECA）的输出结果是每一失败模式的相对风险“得分”，该“得分”被用于在风险基础上对这些模式进行排序。案例分析：FMECA的应用FMECA是在是在FMEA基基础础上上扩扩展出来的，它是展出来的，它是FMA(故障模式分析故障模式分析)、FEA（失效影响分析）、（失效影响分析）、FCA(失效后果失效后果分析分析)三种方法的三种方法的总总称。它使定称。它使定性分析的性分析的FMEA增加了增加了定量分析的特点定量分析的特点。管理工具介绍：故障分析树（FTA）故障树分析方法（见IEC61025）假定了产品或工艺的功能性失败。故障树（FTA）是确定某一假定失败或问题的所有根源的分析方法。这个方法每次评估一个系统（或子系统），但它也能通过确定因果链将多个失败原因综合起来。其结果是以失败模式树来表达。在故障树的每个层次，失败模式的结合是以逻辑运算符（AND,OR等）来描述的。故障树分析（FTA）依靠的是专家通过进行因果关系得到的工艺理解。FTAfaulttreeanalysisFTA的应用对象该方法可被用于建立失败根本原因的途径。可使用故障树分析（FTA）对投诉或偏差进行研究以完全理解它们的根本原因并确保未来的改进能完全得到解决，还包括可能引发的其它问题（也就是解决了一个问题，而又引起了另一个问题）。故障树分析是个用于评估多个因素如何影响某一问题的好方法。故障树分析的结果包括失败模式的视觉陈述和每个失败模式可能性的定量估计。它对于风险评估和监测程序开发都是很有用的。管理工具介绍：预先危害分析（PHA）预先危害分析(PHA)是应用以前在危害或失败方面的经验或知识去确定将来的危害，危险情况或可能引起危害的事情，并估计它们在某一具体活动，厂房，产品或系统内发生的可能性。该方法包括：1）确定风险事件发生的可能性；2）对危害的可能程度的定性估计。3）确定可能的补救措施。PHApreliminaryhazardanalysisPHA的应用对象在可以使用已有技术，而无需使用更深入的技术的情况下，对已有系统进行分析或对危害进行排序时，使用初步危害分析（PHA）是很有用的。它可被应用于产品，工艺和厂房设计等方面，也可被用于评估基本产品类型，产品分类和特殊产品的危害类型。当几乎没有设计或操作规程方面的信息时，初步危害分析（PHA）经常会被用于项目开发的早期阶段，因此，它经常作为下一步研究的铺垫。典型做法是，使用本章节中所描述的其它风险管理工具对用初步危害分析（PHA）所确定的危害进行进一步的评估。管理工具介绍：风险排序和过滤风险排序和过滤是对风险进行比较和排序的工具。复杂系统的风险排序通常需要评估每个风险的多个不同定量因子和定性因子。这个工具是将一个基本的风险问题分解成所需要的多个组分，以抓住风险相关因子。这些因子被组合成一个相对风险得分以进行风险排序。“过滤器”以风险得分的加权因子（weightingfactor）或截点（cut-off）的形式用于测量和确定管理或方针目的的风险排序。Riskrankingandfiltering风险排序和过滤管理工具介绍：支持性统计工具统计工具可以支持和促进质量风险管理。它们可以对数据进行有效的评估，也可以帮助确定数据集的重要性。如下是经常用于制药行业的一些统计工具：控制表（比如）：合格控制表（见ISO7966）；数学平均值和警告限的控制表（见ISO7873）；累积表（ISO7871）；休哈特常规控制图（见ISO8258）；加权移动平均法设备设计（DOE）柱状图佩尔托排列图3部分：质量风险管理与药政法规的整合质量风险管理是个为科学实用的决策提供基础的过程，这些决策会被结合到质量体系中去。质量风险管理的适当使用并不能免除企业遵守法规要求的义务。然而，有效的质量风险管理可以促进更好的决策，也可以向管理者提供更多的保证，保证公司处理潜在风险的能力，也会影响直接法规疏忽的程度和水平。此外，质量风险管理可以促进各方资源的更好利用。3部分：质量风险管理与药政法规的整合（继续）质量风险管理的严格和正式程度可以和所处理问题的复杂性和严重性相一致。比如说，对于一些不怎么重要的情况，则应用一些非正式的方法往往是合适的。对于比较复杂或关键的情形，一些更正式的方法，使用认可的工具来实施质量风险管理并将其整理成文件可能会更好。对企业员工和管理人员进行质量风险管理培训，能使他们更好地理解决策制定过程，并建立质量风险管理结果的信任度。质量风险管理应要和已有管理结合起来(修订和年审)，并要对其进行适当的文件化管理。（固化下来）第三章：药物开发中质量风险管理1市场风险2技术风险3政策法规影响4知识产权影响5临床研究风险1市场风险分析和规避a目目标标市市场场 发发病率、病率、发发病病趋势趋势 市市场场容量容量 进进入障碍入障碍（规规范市范市场场和和垄垄断市断市场场）可能占有率可能占有率目目标标市市场场概况概况 国国际际市市场场、国内市、国内市场场 相同相同产产品、同品、同类产类产品品 销销售售现现状和状和趋势预测趋势预测（IMS）1市场风险分析和规避（继续）b竞竞争状况分析争状况分析市市场场分割分割竞竞争厂家（争厂家（跟踪超越跟踪超越）竞竞争策略争策略潜在潜在竞竞争品种（已知争品种（已知对对手）手）潜在潜在竞竞争争对对手手1市场风险分析和规避（继续）c与与现现有有产产品品组组合的匹配性合的匹配性与与现现有有销销售网售网络络、模式的匹配性、模式的匹配性与与现现有生有生产产条件（内部和外部）的匹配性条件（内部和外部）的匹配性与与市市场战场战略的匹配性略的匹配性2技术风险分析和规避项项目所目所处阶处阶段和地位段和地位 作用机制、作用机制、疗疗效、效、安全性、安全性、剂剂型型国内研国内研发现发现状状 申申报报数量、数量、正在研正在研发发的厂家的厂家、技技术标术标准（准（药药典、国典、国标标、试试行）行）研究文献研究文献 药药学、主要学、主要药药效学、一般效学、一般药药理、毒理、理、毒理、临临床研究床研究资资料料关关键键技技术术 主要主要瓶瓶颈颈技技术术技技术实现术实现模式模式 与自身研与自身研发发能力的适能力的适应应性、技性、技术实现术实现模式模式选择选择、与技、与技术战术战略的匹配性略的匹配性3政策法规影响和规避注册管理注册管理办办法（法（200710）技技术术指指导导原原则则产产品品质质量量标标准准新技新技术术和和产产品的品的审评审评尺度尺度申申报审报审批批时间时间（80天天160天天）注册流程注册流程4知识产权风险分析和规避专专利保利保护护问题问题（查查准准 查查全）全）行政保行政保护问题护问题中中药药品种保品种保护护新新药药保保护护期期过过渡期、渡期、监测监测期期标标准准试试行期行期5临床研究风险分析和规避A人员因素（CRO）B资金因素C疗效和不良反应风险D时间风险第四章：设备物料采购中的质量风险管理A部分：API供应商的选择国内制剂商的原则1企业证件齐全，通过SFDA的GMP认证；2所采购产品品种具有批准文号；3如果是外国进口产品，应该具有国外进口注册批文；4产品标准符合采购要求；5如果制剂商有额外要求，可以满足；6通过了制剂商的问卷审计或者现场审计；B部分：辅料供应商选择国内制剂商的原则1企业证件齐全，最好通过SFDA的GMP认证；（不强求）2所采购产品品种具有批准文号；3如果是外国进口产品，应该具有国外进口注册批文；4产品标准符合采购要求；5如果制剂商有额外要求，可以满足；6通过了制剂商的问卷审计或者现场审计；C部分：包装材料供应商的选择1无菌包装材料无菌产品的无菌项目，不仅取决于成品生产体系的无菌保证，而且和无菌包装材料密切相关。直接选用符合无菌要求的内包装材料；选择微生物负荷量低的包材，然后再灭菌；包装材料的相容性必须符合要求；C部分：包装材料供应商的选择（继续）2印刷性包装材料选择原则：具有相应的资质证件；因为制剂产品机动性很大，需要运输方便；按照样稿，试印刷少量产品，QA确认符合要求；供货及时，质量体系完善；保密协议和不合格产品无条件销毁条款；D部分：标准物质的采购和使用1用途和采购目的的一致性因为分析技术的复杂化，很多机构分发和销售的标准物质，用途分类很细，需要有针对性选择。2使用中的注意事项核对品名、数量和分子式、批号等信息；检查外观，是否符合要求；仔细阅读MSDS或者其他说明材料，注意事项等。E部分：设备采购中的风险管理设备采购中面临的风险：1价格风险2质量风险3总体不匹配风险第五章：设备验证中的质量风险管理A部分：设备验证的基本内容1设备验证的基础：URSURS是用户要求标准，是一个用户对设备或者要求的具体化和文件化；URS为DQ确认提供了基础和支持。THE URS DOCUMENT CONTAINS FDS AND OS REQUIREMENTS.FDS=FUNCTIONAL DESIGN SPECIFICATIONS OSOPERATING SPECIFICATIONS URS目录TABLE OF CONTENTS1.0 TITLE PAGE.2.0 APPLICABLE REGS AND CODES REFERRED.3.0 URS ASSUMPTIONS 4.0 EQUIPMENT DESCRIPTION(SIZE,CAPACITY,COMPONENTS,MATERIALS)5.0 EQUIPMENT DESIGN SPECIFICATIONS.6.0 EQUIPMENT OPERATING DESCRIPTION(BATCH SIZES,PROCESS)7.0 EQUIPMENT FUNCTIONAL SPECIFICATIONS(CRITERIA,EXPECTED RESULTS8.0 EQUIPMENT INSTALLATION REQUIREMENTS 9.0 RISK ASSESSMENT EVALUATION.10.0 UTILITY SUPPORT SYSTEM REQUIREMENTS 11.0 COMPUTER OPERATING SYSTEM DESCRIPTION 12.0 VENDOR/BUYER RESPONSIBILITIES-INSTALLATION COMMISSIONING,IQ AND OQ QUALIFICATION 13.0 DOCUMENTATION AND CERTIFICATIONS REQUIREMENTS.14.0 INTERFACES.15.0 CHANGE CONTROL.16.0 ATTACHMENTS(BROCHURES,SPEC SHEETS,QUOTATIONS,DRAWINGS,PO).17.0 REVIEWS AND APPROVALS.18.0 CONTRACTS AND POS.19.0 PAYMENTS,SHIPMENT AND DELIVERY.URS的重要性THE SUCCESSFUL EXECUTION OF THE IQ AND OQ DEPENDS ON PROPER PREPARATION AND FULFILLMENT OF some testing TO CONFIRM THE REQUIREMENTS OF THE URS。翻翻译译：IQ和和OQ的的成功成功实实施取决于正确的准施取决于正确的准备备和和实实施某些施某些测试测试来来确确认认URS中的技中的技术术要求。要求。A部分：设备验证的基本内容（继续）2设备验证包括的内容DQ（设计确认）IQ（安装确认）OQ（运行确认）PQ（性能确认）MQ（维护确认）MQ的内容和要求MQ维护确认描述和记载仪器或者设备需要的一切维护活动。包括例行的日常维护和变更维修作业。此外，MQ还包括最终的作废工作和记录。在设备进行的前验证阶段，维护确认的任务基本不存在或者不需要。MQ的技术要求一般包括在预防性维护SOP里面；我们实际的检修记录和维修记录一般被视为验证记录。A部分：设备验证的基本内容（继续）3疑难问题的分析PQ和工艺验证（多指国内）的关系：工艺验证与设备及系统的确认在实际上是一个不可分割的整体，尽管它更多地与生产设备相关。例如注射剂生产用的灭菌柜，在IQ/OQ/PQ确认之后，PQ已做过热分布或热穿透试验，包括了灭菌的工艺验证。许多工艺过程，如洗瓶、洗塞、配液、灌装、灭菌、贴签等一般都不单列，因为这类工艺过程的验证已在设备确认的同时完成了。因此工艺验证主要是产品的验证了。A部分：设备验证的基本内容（继续）设备参数上下限的确认；EUGMPannex152.4PerformanceQualification(PQ)2.4.2PQshouldfollowanauthorisedprotocolandmayinclude,butnotbelimitedto,thefollowing:(b)studiesutilisingproductionmaterials(orqualifiedsubstitutesand/orsimulatedproduct)toincludeaconditionorsetofconditionsencompassingupperandloweroperatinglimits.upperandloweroperatinglimits理解问题DuringPerformancequalification,acompanyhastoperformanexperimenttoprovethattheequipmentperformsconsistentlyinaccordancewithitsspecifications.Inthisexercise,thecompanyshouldconsiderworstcaseconditions(whichmayincludeupperandloweroperatinglimits).Thiscouldincludeconsistencyinperformancee.g.atupperandlowerlimitsofrotation(e.g.blender),upperandlowerlimitsofcapacity,upperandlowerlimitsofspeed(e.g.feeding(e.g.onpackaginglines)etc.upperandloweroperatinglimits理解问题PeopledoPQindifferentways(Thereismorethanonewaytodovalidation/qualification).Insomecases,processvalidationisdoneatthesametimeasPerformancequalification.inthiscase,notallworstcaseconditionsmaybeconsidered.SomepeopleuseaplacebowhendoingPQandcanthenincludeworstcaseconditionsincludingupperandlowerlimitsofperformance.B部分：再验证中的风险管理1再验证周期的确定对于关键设备的再验证，在设备本身没有经过移动或维修的前提下，再验证的内容应该为PQ的内容。再验证的周期一般为12年，关键的设备，如灭菌柜等，最好为半年一次。对于公用系统的验证，如果你们平时做了定期的监测，也可以使用回顾性验证的方式来进行，但是如果是回顾性验证，样本数应大于20，一年一次。如果样本数过小，建议进行新的再验证。HVACPW对于检验仪器的验证，在进行完首次验证后，可以不用进行新的验证，而是定期校准。校准的内容应该完整（GB+USP），关键的设备仪器推荐3-4个月进行一次校准。B部分：再验证中的风险管理（继续）2再验证涵盖范围的确定根据风险分析和风险管理的原则，确认重点范围范围如下设备内增加的新部件和新功能；新引入产品对设备功能提出的新要求；更换部件的新确认；关键部件漂移性的再确认；关键技术参数的再确认；B部分：再验证中的风险管理（继续）3再验证深度的确定确认原则设备新增加部件对原有功能的影响大小；设备更换部件对原有功能的影响大小；设备新功能对原有工艺的影响大小；新引入产品对设备功能的影响大小；设备关键参数的漂移性大小；第六章：HVAC系统验证中的质量风险管理A部分：洁净基础知识介绍A1HVAC系统的定义：Heating，Ventilation and Air Conditioning(HVAC)的英文的英文缩缩写。写。制制药药企企业业的的HVAC系系统统具具备备空气空气过滤净过滤净化、升温、化、升温、降温、降温、调节调节的功能。的功能。分分类类分分为为集中式集中式HVAC系系统统和和分散式分散式HVAC系系统统。A2HVAC系统名词解释1风量2风速3换气次数4静压差5尘埃粒子6沉降菌7浮游菌1风量定义和测试方法定义：单位时间内从高效送风口进入洁净室内的新风体积。测试工具：风量仪或者使用截面风速折算法测试方法：（风速折算法）先测定HEPA截面的5个取样点的风速，然后求算平局值，就是平均风速；按照下面公式计算，需要考虑HEPA的个数：案例分析：风量罩的使用案例分析：风量罩功能介绍目前风量罩产品一般具有多种功能，可以测试进/出风口风量，也可以配合其他仪器测试风速、风压、温度、湿度等参数。特点和功能介绍：读数保持稳定能可灵活的测定流经不同扩散器的风量备有多种尺寸平衡模式使用户易于调节风量至预设数值自动显示风向，进风或是排风背光显示，在暗处也易于读出测定数据可选的便携式打印机可以随时打印数据移动式支架，减轻操作人员劳动强度；2风速定义和测试方法定义：单位时间气流通过某个截面的速度。（m/s）测试工具：风速仪测试方法：（参见布点图）用风速仪贴近风口处测量（0.2米左右）。按定点测量法要求，根据风口截面大小将其划分为若干面积相等小块，在其中心处测量。对距形风口，一般测5个点即可；对尺寸较大者，可分为等大912个小格进行测量。风速测量布点图3换气次数定义和测试方法定义：风量除以房间就是换气次数。（1992，20次）测试工具：风速仪或者风量罩、尺子测试方法：检测获得某个洁净区房间的风量以后，并计算获得房间体积，按照如下公式计算：换气次数的计算公式4静压差定义和测试方法定义：不同房间的单位面积的压力之差。测试工具：微压差计测试方法：HVAC系统静态验证或者动态检测，应该密闭检测房间和相邻房间的门窗，使用固定式或者移动式压差计来测量。压差测量工具A3HVAC系统级别的划分1级别分类系统有公制和英制公制系统；ISO19级英制系统：分为1级、10级、100级等，100级对应ISO5级，10000级对应ISO7级；100000级对应ISO8级。百级的含义：在1立方英尺（foot3）的空间里面，大于0.5微米的粒子数小于100个，这个空间的洁净度为100级。1m335foot3案例分析：洁净度标准比较（中国）空气空气洁净洁净度等度等级级(N)大于或等于表中粒径的最大大于或等于表中粒径的最大浓浓度限度限值值(pc/m3)0.1um0.2um0.3um0.5um1um5um1102210024104310002371023584100002370102035283510000023700102003520832296100000023700010200035200832029373520008320029308 3520000832000293009352000008320000293000中国GMP（200904，学的不像）中国GMP（1998年修订）洁净洁净度度级别级别Clean class 尘尘埃最允埃最允许许数数/平方米平方米Maximum permit quantity of particles per cubic metre 微生物最大允微生物最大允许许数数Maximum permit quantity of microorganism 0.5um5um浮游菌个/立方米沉降菌个/皿.30min100350005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00061,800NA15案例分析：洁净度标准比较（美国FS209E）洁净洁净度度级别级别Clean class 粒粒 径径 Particles Size(um)0.10.20.30.55.0135.07.503.001.00NA1035075.030.010.0NA100NA750300100NA1000NANANA10007.010000NANANA1000070.3100000NANANA100000700案例分析：洁净度标准比较（欧盟200509）案例分析：洁净度标准比较（欧盟200903）B部分：HVAC系统设计中的风险管理B1HVAC系统设计需要依据的规范国标GB 50073-2001洁净厂房设计规范国家GMP药品生产质量管理规范美国FDA的CGMP，针对在美国上市产品的管理欧盟GMP（2005）附录一“无菌药品的生产”，世界标准化组织颁布的ISO/TC 209ISO14644（18）系列）系列规规范是目前范是目前洁净设计洁净设计的的主流主流规规范范。B2设计图纸的问题设计图纸的原则；首先根据项目的性质，选择有资质的设计院；生产商根据自己的产品性质、工艺路线和项目规划提出要求；设计院到施工现场提取地质、水文、气候资料后，进行初步评估；结合制造商的技术要求，进行初步设计；双方就初步设计方案进行沟通和协商，确定最后设计方案；双方签字确认，安排施工。CHVAC系统IQ中的风险管理问题C1HVAC系统IQ和施工进度结合问题问题：因为HVAC系统的施工时间很长，涉及水电汽暖，因此IQ的方案和相关记录需要周密设计；有些确认可以在施工的同时确认，有些可以检查施工结果，来完成确认。施工单位的施工记录必须完善和符合国家规范，这是宝贵的资料，也是IQ需要检查的资料。C2HEPA完整性检测问题1HEPA是高效过滤器的英文简称；过滤器一般分为初效、中效、亚高效和高效；2检漏的意义和目的检查HEPA本身和安装缝隙是否有泄漏；因为涉及施工质量，仅仅检查HEPA本身不能说明问题；DHVAC系统OQ中的风险管理问题D1HVAC系统OQ阶段问题1问题：操作规程在OQ之前是草案还是批准文件？推荐答案：首先确定公司的文件系统和文件政策，然后根据公司规定，决定OQ前后文件的状态。2OQ阶段，对系统（硬件）功能参数的调节，是否必须进行3次？推荐答案：OQ操作中，涉及硬件功能参数的调节，不需要进行3次；目的是是的整个系统可以综合协调的运行，性能参数符合要求。但是注意，有些功能检测上限和下限。D2HVAC系统OQ阶段性能初步测试在OQ进行的后期，系统的功能参数都已经调节完毕；这时，可以试开车13次，预测一些性能参数；如果发现问题，可以继续调整，知道符合要求。这些测试不属于PQ的范畴。参数：温湿度、静压差、风速、照度、噪声、尘埃粒子、自净时间测试。EHVAC系统PQ中的风险管理HVAC系统PQ需要检测的项目1温度2湿度3静压差（前面介绍）4尘埃粒子5沉降菌6浮游菌1HVAC系统的温度和湿度检测中国：（GMP/1998年修订）洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18-26，相对湿度控制在45-65%。欧盟和美国：温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。检测仪器：移动式或者固定式温湿度表4尘埃粒子检测离线手动检测尘埃粒子：多管采集系统连续式系统（定点遥控粒子计数器系统）5沉降菌测试测试方法比较：培养基：国内测试霉菌和细菌的培养基不同，因此如果测试霉菌和细菌，需要使用4个平皿；美国药典的培养基是适用于测试霉菌和细菌的，需要2个碟子即可；取样时间：欧盟GMP附录1规定放置4小时；中国国标规定放置0.5小时。6浮游菌测试测试仪器：它根据颗粒撞击原理和等速采样理论设计，采样直接，采样口风速与洁净室内风速基本一致，能更准确地反映洁净室内的微生物浓度。采样时，带尘菌空气高速通过微孔，被撞击在培养皿内的琼脂表面；这些活体微生物在培养过程中，发生动态再水化过程，高速生长，从而更快得出结果。第七章：工艺用水系统验证中质量风险管理A部分：工艺用水基础知识介绍A1工艺用水的分类中国药典的分类：纯化水、注射用水、灭菌注射用水饮用水：符合生活饮用水标准国家(GB5749-85已经作废，最新的标准是GB5749-2006，在2007年7月1日开始实施)。纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。PW是英文简称。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水.WFI是英文简称。无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得的水。美国药典水的分类DrinkingWater饮用水PurifiedWater纯化水SterilePurifiedWater无菌纯化水无菌纯化水是纯化水经包装并使其无菌。无菌纯化水是用在制备非注射用剂型，这种制剂需要用无菌的纯化水。WaterforInjection注射用水SterileWaterforInjection无菌注射用水无菌注射用水是注射用水经包装并使其无菌。无菌注射用水是用于临时配方并作为无菌件发货的。无菌注射用水也可用作注射产品的稀释剂。无菌注射用水以单一剂量容器包装，每件不超过1升。美国药典水的分类（继续）BacteriostaticWaterforInjection带抑菌剂注射用水注射用抑菌水是无菌注射用水，加有一种或一种以上的抑菌剂。注射用抑菌水是用作无菌制品的稀释剂，其包装可以为单一剂量或多剂量容器，容器容积不超过30ml。SterileWaterforIrrigation无菌冲洗用水无菌冲洗用水是注射用水用单一剂量容器包装，容量不超过1升，目的是可以快速发放并使其无菌。无菌冲洗用水不需符合小针剂微粒（ParticulateMatter）检测的规定要求。SterileWaterforInhalation无菌吸入用水无菌吸入水是注射用水，经包装并使其无菌。无菌吸入水是在吸入器中使用的并用于吸入溶液的配制。A2工艺用水的质量标准1饮用水质量标准对于国内GMP认证，根据标准国家GB5749-2006制定自己的内控质量标准，每个季度至少检验一次。还需要每年至少一次取样送当地卫生防疫部门全检一次。对于欧美GMP认证，按照ICH的Q7的要求，饮用水至少符合WHO饮用水的质量标准。2纯化水的质量标准B部分：纯化水质量标准结合中国药典2005版、欧洲药典6版、美国药典31版制定内控质量标准。项目：性状性状、酸碱度酸碱度、氯氯化物、硫酸化物、硫酸盐盐与与钙盐钙盐、硝酸硝酸盐盐、亚亚硝酸硝酸盐盐、氨氨、二氧化碳二氧化碳、易氧化物易氧化物、不不挥发挥发物物、重金属重金属、微生物限度微生物限度、内毒素内毒素、TOC、电导电导率率。其中微生物限度标准为小于100CFU/ml内毒素标准为小于0.25EU/ml电导率标准为在25下，电导率不超过1.3Scm-1。TOC合格标准为0.5mg/l500ppbppm百万分之一，ppb十亿分之一3注射用水标准结合中国药典2005版、欧洲药典6版、美国药典31版制定内控质量标准。项目：性状性状、PH值、氯氯化物、硫酸化物、硫酸盐盐与与钙盐钙盐、硝酸硝酸盐盐、亚亚硝酸硝酸盐盐、氨氨、二氧化碳二氧化碳、易氧化物易氧化物、不不挥发挥发物物、重金属重金属、微生物限度微生物限度、内毒素内毒素、TOC、电导电导率率。其中微生物限度标准为小于10CFU/100ml内毒素标准为小于0.25EU/ml电导率标准为在25下，电导率不超过1.3Scm-1。如果水系统质量很好，可以达到0.9。TOC合格标准为0.5mg/lB部分：工艺用水系统设计中的风险管理B1工艺用水制备流程中的风险管理按照原水水质不同，采取不同处理措施的原则，制药企业设计工艺用水制备流程的方法如下:1对原水（饮用水）进行全面检测，获得详细和真实的数据；2到当地水质管理部门调阅一年时间左右的资料；3结合自己的产品特点和使用数量；4选择制水设备，并综合比较；纯化水制备流程（预处理阶段）预处理设计要求预处理设备可据水质情况配备：水源中悬浮物含量较高需设置砂滤（多介质）水源中硬度高，需增加软化工序水源中有机物含量较高，需增加凝聚，活性炭吸附水源中氯离子较高，为防止对后工序离子交换，反渗透的影响，需加氧化还原处理（通常加NaHSO3）水源中CO2含量高时，需采用脱气装置水源中细菌较多，需采用加氯或臭氧，或紫外灭菌预处理设计（继续）若选用多介质过滤器和软化器，则要求有反洗或再生功能，食盐的装卸方便，盐水配制、贮存、输送须防腐。若选用活性碳过滤器，要求设有机物存放地，并有反洗，消毒功能。纯化水制备流程（纯化阶段）纯化设备要求去离子器，应在线再生；酸、碱的装卸、贮存、输送所需罐、泵、管材、阀门、计量仪表须防腐；若采用反渗透装置，其进口处须装保安过滤器材或是3；通过混床的直接入纯水罐前，应设微孔过滤器，以防细小树脂流入，过滤器应配有压差表；通过混合床的纯水须保持循环，使水质稳定，循环管线应设电导仪（手动自动记录）；纯化设备要求（继续）紫外灯灭菌的光强随时间衰减，应有光强度检测或时间记录仪，以便定期清洗或更换紫外灯管，一般是2000小时使用时间；阴、阳混床及反渗透装置，E，应设有定期反洗装置；前处理阶段管材多选用B工程塑料等耐压，耐腐蚀材料在反渗透高压泵后，多选用不锈钢材；注射用水制备流程（蒸馏阶段）蒸馏阶段设备要求蒸蒸馏馏水机的水机的设计设计要求要求A.材质：316L不锈钢材料，电抛光并钝化处理B.焊接，要求是无缝焊接C.控制，要求具有自动报警系统D.冷凝器E.排气，要求使用0.22微米的空气滤芯B2工艺用水循环系统硬件要求储存和循环系统设计要求（继续）系系统设计统设计的重要原的重要原则则尽量使用新尽量使用新鲜鲜制制备备的水的水:贮罐与用水量相匹配流水不腐流水不腐：保持循环，雷诺数大于4000储储罐和运罐和运输输管道无死角和盲管：管道无死角和盲管：无盲管2D规则无球阀，要求使用隔膜阀门；人流通过用点阀门尽量使用非接触感应阀门。无玻璃液位计，侧管液位计不可接受，要求电子显示。管壁光滑-贮罐/管道宜用不锈钢材，最好用316L。2个卫生输送泵；便于切换。进进入入储储罐的空气罐的空气经过过滤经过过滤：贮罐须安装0.22m疏水性呼吸器设设有消毒有消毒/灭灭菌装置菌装置：贮罐/管道须有灭菌、消毒接口，若采用蒸汽灭菌，应设置足够的疏水器。储存和循环系统设计要求（继续）A.316L不锈钢制作，内壁电抛光并钝化处理。B.贮水罐安装0.22m疏水性的过滤器并可加热消毒。C.采用蒸汽消毒时，设有足够蒸汽接口和疏水器，具有相应的湿度、压力表；疏水器的选型要适应压力和凝水流量。D.应设加热夹套，或回路上安装加热器以保持水温。E.贮罐内维持一定的压力，并设有安全排放阀，必要时，可有隋性气体维持正压，以预防输送泵吸口发生气蚀。F.输送泵耐受高温，并选择机械密封，为保持管路稳定的压力，泵的性能曲线中扬程随流量变化应较小。电机功率应足够大。泵的润滑剂采用纯化水本身。管路采用热熔或氩弧焊接连接，或者采用卫生夹水分段连接，两段连续的管壁差不大于0.5mm。C部分：工艺用水验证的风险管理1验证目的就是为了规避风险制药生产中其它原、辅、包材料是按批检验的，而作为原料纯化水或注射用水是连续流出的，随时使用的，实践中又无法连续检测，故对其验证的目的是保证在各种水水质质及操作操作条件下水系统具有高度的可靠性和一致性可靠性和一致性。2验证阶段需要包括的阶段起草和确定URSDQ阶段IQ阶段OQ阶段PQ阶段D工艺用水日常运行中的风险管理1消毒或者灭菌周期消毒或者灭菌周期取决于下列风险影响因素验证的结果；水质监测的结果；季节影响；突发事件等；工艺用水设备的不同阶段，消毒或者灭菌周期不同；2消毒或者灭菌方法通常有下列方法1）热力消毒-巴氏消毒，800C保温循环2）热力灭菌-1210C以上，30分钟以上，多用于贮存分配系统3）化学消毒，如双氧水，甲醛，次氯酸钠，多用于前处理阶段4）臭氧消毒5）紫外线消毒热力灭菌时，要求系统的各个角落均要达到蒸汽的设定温度并保持一定时间，若疏水器使用不当，冷凝水不能排出，管网中出现多处冷点，该处不能有效灭菌，系统运转后，可能污染整个系统或使灭菌周期缩短。3消毒或者灭菌的范围严格的讲，整个工艺用水系统（制备系统、储存系统和分配系统）都需要定期消毒和灭菌；大概如下：石英砂过滤器；活性炭过滤器；混床；中水储罐；精密过滤器；纯化水或者WFI储罐；循环管道；案例分析：微生物膜问题微生物膜的危害和去除1微生物膜长期附着在水系统管道或者设备内部，是严重的污染源，也是工艺用水质量不稳定的因素。2目前通用的方法是：定期使用稀酸或者稀碱液在管道循环，然后冲洗管道，再蒸汽灭菌。半年或者每季度。第八章：工艺用气系统验证中质量风险管理A压缩空气基础知识介绍A1工艺用气的定义和分类1药品生产企业在生产中需要使用各种工业气体，如压缩空气、氧气、氮气、二氧化碳，还有煤气、真空等。本专题培训主要讨论与药品直接接触的压缩空气、氮气等气体的纯化和净化。2分类：第一种分类：无菌工艺用气和非无菌工艺用气第二种分类：过程用气和仪表用气A2工艺用气的质量标准压缩空气的质量标准A2工艺用气的质量标准氮气的质量标准A2工艺用气的质量标准高纯氮气的质量标准案例分析：工艺用气质量标准问题气源质量的标准：IS08573压缩空气净化标准图GB/T13277-91一般用压缩空气质量等级GB50023-2003压缩空气站设计规范注意：医用压缩空气不在上述规范之内。制药企业需要结合上述标准，进行风险评估，确定自己的内控标准。案例分析：工艺用气的检验和质量控制Q77.32Processingaids,hazardousorhighlytoxicrawmaterials,otherspecialmaterials,ormaterialstransferredtoanotherunitwithinthecompanyscontroldonotneedtobetestedifthemanufacturerscertificateofanalysisisobtained,showingthattheserawmaterialsconformtoestablishedspecifications.Visualexaminationofcontainers,labels,andrecordingofbatchnumbersshouldhelpinestablishingtheidentityofthes