药理学--拟胆碱药--课件

cholinomimetic drugs第六、七章第六、七章 拟胆碱药拟胆碱药1 1PPTPPT课件课件直接作用（受体）直接作用（受体）胆碱受体激动药胆碱受体激动药间接作用间接作用抗抗AchEAchE药药 M、N激动药激动药 Ach M 激动药激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱 N 激动药激动药 烟碱烟碱 易逆性易逆性 新斯的明新斯的明 难逆性难逆性 有机磷酸酯有机磷酸酯2PPT课件第六章第六章 胆碱受体激动药胆碱受体激动药cholinoceptor agonists3PPT课件第一节第一节 M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药一、胆碱酯类一、胆碱酯类(choline esters)FM、N受体均兴奋，但以受体均兴奋，但以M受体为受体为主主 二、生物碱类二、生物碱类(alkaloids)F主要兴奋主要兴奋M胆碱受体胆碱受体4PPT课件一、胆碱酯类（choline esters）乙酰胆碱（乙酰胆碱（AChACh，Acetylcholine Acetylcholine）内源性神经递质，内源性神经递质，内源性神经递质，内源性神经递质，M M M M样作用、样作用、样作用、样作用、N N N N样作用；样作用；样作用；样作用；极易被体内极易被体内极易被体内极易被体内AChEAChEAChEAChE水解；水解；水解；水解；不易进入中枢，外周给药很少产生中枢作用；不易进入中枢，外周给药很少产生中枢作用；不易进入中枢，外周给药很少产生中枢作用；不易进入中枢，外周给药很少产生中枢作用；作用广泛选择性差，无临床实用价值（工具药）作用广泛选择性差，无临床实用价值（工具药）作用广泛选择性差，无临床实用价值（工具药）作用广泛选择性差，无临床实用价值（工具药）5PPT课件血管血管血管血管 动脉和静脉动脉和静脉动脉和静脉动脉和静脉舒张舒张舒张舒张 (via EDRF)(via EDRF)收缩收缩收缩收缩 (大剂量直接作用大剂量直接作用大剂量直接作用大剂量直接作用)心脏心脏心脏心脏 （M2M2）窦房结窦房结窦房结窦房结负性频率负性频率负性频率负性频率 心房心房心房心房负性肌力负性肌力负性肌力负性肌力缩短不应期缩短不应期缩短不应期缩短不应期 房室结房室结房室结房室结普肯耶纤维普肯耶纤维普肯耶纤维普肯耶纤维负性传导负性传导负性传导负性传导 延长不应期延长不应期延长不应期延长不应期心室心室心室心室略降低收缩力（胆碱能神经纤维分布少）略降低收缩力（胆碱能神经纤维分布少）略降低收缩力（胆碱能神经纤维分布少）略降低收缩力（胆碱能神经纤维分布少）乙酰胆碱的药理作用:M样作用6PPT课件 A A：血管内皮完整：血管内皮完整 AChACh对抗对抗NENE引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的完整性完整性 B B：血管内皮受损：血管内皮受损 Ach激动内皮的激动内皮的M3受体，受体，产生产生NO，松弛邻近的平，松弛邻近的平滑肌细胞，滑肌细胞，舒张血管舒张血管Ach作用于血管平滑肌作用于血管平滑肌M3受体，使受体，使血管收缩血管收缩7PPT课件血管血管血管血管 动脉和静脉动脉和静脉动脉和静脉动脉和静脉舒张舒张舒张舒张 (via EDRF)(via EDRF)收缩收缩收缩收缩 (大剂量直接作用大剂量直接作用大剂量直接作用大剂量直接作用)心脏心脏心脏心脏 （M2M2）窦房结窦房结窦房结窦房结负性频率负性频率负性频率负性频率 心房心房心房心房负性肌力负性肌力负性肌力负性肌力缩短不应期缩短不应期缩短不应期缩短不应期 房室结房室结房室结房室结普肯耶纤维普肯耶纤维普肯耶纤维普肯耶纤维负性传导负性传导负性传导负性传导 延长不应期延长不应期延长不应期延长不应期心室心室心室心室略降低收缩力（胆碱能神经纤维分布少）略降低收缩力（胆碱能神经纤维分布少）略降低收缩力（胆碱能神经纤维分布少）略降低收缩力（胆碱能神经纤维分布少）乙酰胆碱的药理作用:M样作用8PPT课件胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道 （M3M3）平滑肌平滑肌平滑肌平滑肌收缩，使胃肠道运动增加收缩，使胃肠道运动增加收缩，使胃肠道运动增加收缩，使胃肠道运动增加括约肌括约肌括约肌括约肌舒张舒张舒张舒张腺体腺体腺体腺体促分泌促分泌促分泌促分泌泌尿道（泌尿道（泌尿道（泌尿道（M3M3）平滑肌平滑肌平滑肌平滑肌收缩收缩收缩收缩逼尿肌逼尿肌逼尿肌逼尿肌收缩收缩收缩收缩三角括约肌三角括约肌三角括约肌三角括约肌舒张舒张舒张舒张乙酰胆碱的药理作用:M样作用9PPT课件腺体（腺体（腺体（腺体（M3M3）汗腺汗腺汗腺汗腺,泪腺泪腺泪腺泪腺,唾液腺唾液腺唾液腺唾液腺,鼻咽腺体鼻咽腺体鼻咽腺体鼻咽腺体促分泌促分泌促分泌促分泌眼眼眼眼 （M3M3）瞳孔括约肌瞳孔括约肌瞳孔括约肌瞳孔括约肌收缩收缩收缩收缩(瞳孔缩小瞳孔缩小瞳孔缩小瞳孔缩小)睫状肌睫状肌睫状肌睫状肌 收缩（适于看近物）收缩（适于看近物）收缩（适于看近物）收缩（适于看近物）肺肺肺肺 （M3M3）支气管平滑肌支气管平滑肌支气管平滑肌支气管平滑肌 收缩收缩收缩收缩(支气管收缩支气管收缩支气管收缩支气管收缩)支气管腺体支气管腺体支气管腺体支气管腺体 促分泌促分泌促分泌促分泌乙酰胆碱的药理作用:M样作用10PPT课件神经节（神经节（神经节（神经节（N NN N）自主神经节自主神经节自主神经节自主神经节兴奋交感、副交感神经兴奋交感、副交感神经兴奋交感、副交感神经兴奋交感、副交感神经肾上腺髓质肾上腺髓质肾上腺髓质肾上腺髓质兴奋，释放兴奋，释放兴奋，释放兴奋，释放AdAd骨骼肌骨骼肌骨骼肌骨骼肌 运动终板运动终板运动终板运动终板NmNm骨骼肌收缩骨骼肌收缩骨骼肌收缩骨骼肌收缩 其他其他其他其他不易进入中枢不易进入中枢不易进入中枢不易进入中枢外周给药很少产生中枢作用外周给药很少产生中枢作用外周给药很少产生中枢作用外周给药很少产生中枢作用 颈动脉体颈动脉体颈动脉体颈动脉体主动脉体化学感受器主动脉体化学感受器主动脉体化学感受器主动脉体化学感受器 兴奋兴奋兴奋兴奋乙酰胆碱的药理作用:N样作用11PPT课件醋甲胆碱：口腔黏膜干燥症醋甲胆碱：口腔黏膜干燥症卡巴胆碱：主要用于局部滴眼治疗青光眼卡巴胆碱：主要用于局部滴眼治疗青光眼贝胆碱：腹气胀、胃张力缺乏及胃滞留贝胆碱：腹气胀、胃张力缺乏及胃滞留常用胆碱酯类药常用胆碱酯类药12PPT课件二、生物碱类二、生物碱类（一）毛果芸香碱（一）毛果芸香碱（polocarpinepolocarpine,匹鲁卡匹鲁卡匹鲁卡匹鲁卡品品品品)从毛果芸香属植物中提取的从毛果芸香属植物中提取的生物碱，生物碱，为叔胺类化合物，为叔胺类化合物，其水溶液稳定。现已能人工其水溶液稳定。现已能人工合成。合成。13PPT课件【药理作用【药理作用】选择性激动选择性激动M 受体，可引起全部受体，可引起全部M样作用。样作用。对眼及外分泌腺作用更为明显。对眼及外分泌腺作用更为明显。1 1、对眼的作用、对眼的作用 (1)(1)缩瞳缩瞳 (2)(2)降低眼内压降低眼内压 (3)(3)调节痉挛调节痉挛14PPT课件兴奋瞳孔括约肌上的兴奋瞳孔括约肌上的M受体，受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。15PPT课件兴奋瞳孔括约肌上的兴奋瞳孔括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收受体，使虹膜括约肌收缩，前房角间隙扩大，房水易于回流，降低眼缩，前房角间隙扩大，房水易于回流，降低眼内压。内压。16PPT课件眼球调节作用眼球调节作用调节作用调节作用安静状态安静状态17PPT课件睫状肌睫状肌悬韧带悬韧带晶状体晶状体安静状态安静状态视物调节状态视物调节状态毛果芸香碱的调节痉挛毛果芸香碱的调节痉挛毛果芸香碱使睫状体环状肌向瞳孔中心方向毛果芸香碱使睫状体环状肌向瞳孔中心方向收缩，悬韧带放松，晶状体变凸，眼屈光度收缩，悬韧带放松，晶状体变凸，眼屈光度增加，适于视近物，难以看清远物。增加，适于视近物，难以看清远物。调节痉挛调节痉挛18PPT课件19PPT课件2 2、对腺体的作用、对腺体的作用 较大剂量使腺体分泌增加，较大剂量使腺体分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显。以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显。20PPT课件【临床用途【临床用途】1、青光眼闭角型（充血性）青光眼：前房角间隙狭窄开角型（单纯性）青光眼早期：巩膜静脉窦血管硬化2、虹膜炎：与扩瞳药交替应用，防止虹膜与晶状体粘连3、颈部放疗后的口腔干燥4、阿托品中毒的抢救21PPT课件【不良反应及注意事项【不良反应及注意事项】眼科局部用药无明显不良反应。剂量过眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。症状。可用阿托品对抗。滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。生副作用。22PPT课件捕蝇蕈中提取，含量低。某些毒蕈中含量高。误食含毒蕈碱的毒蕈会出现哪些反应？怎样处理？（二）毒蕈碱（二）毒蕈碱（muscarinemuscarine）1.M样症状：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、BP下降、休克等。2.解救：洗胃atropine治疗（1-2mg每隔30min，i.m.）23PPT课件 胆碱酯类和天然生物碱的药理活性比较胆碱酯类和天然生物碱的药理活性比较24PPT课件第二节第二节 N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药烟碱（烟碱（Nicotine Nicotine，尼古丁），尼古丁）烟草中提取烟草中提取烟草中提取烟草中提取兴奋神经节和神经肌肉接头的兴奋神经节和神经肌肉接头的兴奋神经节和神经肌肉接头的兴奋神经节和神经肌肉接头的N N N N受体，产生广泛、复杂的效应受体，产生广泛、复杂的效应受体，产生广泛、复杂的效应受体，产生广泛、复杂的效应临床价值有限，仅具有毒理学意临床价值有限，仅具有毒理学意临床价值有限，仅具有毒理学意临床价值有限，仅具有毒理学意义义义义25PPT课件第七章第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药26PPT课件第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程胆碱的过程27PPT课件乙酰胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶（AChEAChEAChEAChE）：）：）：）：主要存在胆碱能神经末梢主要存在胆碱能神经末梢主要存在胆碱能神经末梢主要存在胆碱能神经末梢(如运动终板如运动终板如运动终板如运动终板)处，水解处，水解处，水解处，水解AchAchAchAch。特异性高，作用强。特异性高，作用强。特异性高，作用强。特异性高，作用强。丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）：丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）：丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）：丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）：水解水解水解水解AchAchAchAch特异性特异性特异性特异性低，也水解琥珀胆碱。主要存在于血浆和肝脏，其低，也水解琥珀胆碱。主要存在于血浆和肝脏，其低，也水解琥珀胆碱。主要存在于血浆和肝脏，其低，也水解琥珀胆碱。主要存在于血浆和肝脏，其生理功能可能是水解植物来源的酯类。生理功能可能是水解植物来源的酯类。生理功能可能是水解植物来源的酯类。生理功能可能是水解植物来源的酯类。胆碱酯酶（胆碱酯酶（cholinesterasecholinesterase，ChEChE）28PPT课件AcetateAcetyl-group transferred to serine-OHAcetylcholine bindsEsteratic siteAnionic site乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程AChEAChAc-serine hydrolysed（1 1）（2 2）（3 3）29PPT课件第二节抗胆碱酯酶药第二节抗胆碱酯酶药根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：FF易逆性易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱FF难逆性难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类30PPT课件抗胆碱酯酶药的作用机制抗胆碱酯酶药的作用机制31PPT课件一、易逆性抗胆碱酯酶药一、易逆性抗胆碱酯酶药【作用机制【作用机制】可逆性抑制胆碱酯酶可逆性抑制胆碱酯酶直接激动骨骼肌运动终板上的直接激动骨骼肌运动终板上的NM受体受体促进运动神经末梢的促进运动神经末梢的ACh释放释放（一）新斯的明（一）新斯的明（neostimine）32PPT课件【药理作用【药理作用】表现出表现出M和和N样作用。样作用。对骨骼肌兴奋作用对骨骼肌兴奋作用 胃肠、膀胱平滑肌胃肠、膀胱平滑肌 心血心血管、眼、腺体、支气管平滑肌管、眼、腺体、支气管平滑肌33PPT课件【临床应用【临床应用】1.重症肌无力；重症肌无力；2.术后腹气胀、尿潴留；术后腹气胀、尿潴留；3.阵发性室上性心动过速；阵发性室上性心动过速；4.解救肌松药中毒：适于非去极化型，如箭毒碱解救肌松药中毒：适于非去极化型，如箭毒碱其主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，其主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力症状。这是一种自身免疫性疾病。出现肌无力症状。这是一种自身免疫性疾病。多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少板电位的胆碱受体数量减少70%70%90%90%。34PPT课件【不良反【不良反 应应】1.过量：胆碱能危象。过量：胆碱能危象。（Ach堆积堆积终板持久去极化终板持久去极化进行性肌无力）进行性肌无力）2.禁用于机械性肠梗阻和尿路阻塞、哮喘禁用禁用于机械性肠梗阻和尿路阻塞、哮喘禁用35PPT课件可逆性抑制胆碱酯酶Ach蓄积拟胆碱作用应用：滴眼缩瞳，降低眼内压，治疗青光眼。比毛果芸香碱快、强、持久（12天）毒性反应较大，CNS症状较明显（二）毒扁豆碱（二）毒扁豆碱（physostigmine,依色林依色林,eserine）36PPT课件毛果芸香碱毛果芸香碱毒扁豆碱毒扁豆碱作用作用降低眼内压降低眼内压降低眼内压降低眼内压作用机理作用机理(+)虹膜括约肌虹膜括约肌MR直接作用直接作用(-)AChE间接作用间接作用用途用途青光眼青光眼青光眼青光眼起效起效30-40min5 min作用维持作用维持4-8 h1-2天天刺激性刺激性 弱弱强强浓度浓度12%0.05%性质性质稳定稳定不稳定，易分解，避不稳定，易分解，避光光毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别37PPT课件二、难逆性抗胆碱酯酶药二、难逆性抗胆碱酯酶药 -有机磷酸酯类有机磷酸酯类，与，与AChE不可逆性结合不可逆性结合【分类【分类】（1）农药及环境杀虫剂 强毒：敌敌畏、对硫磷、内吸磷、甲拌磷等；低毒：敌百虫、马拉硫磷、乐果等。（2）化学武器：沙林、塔朋、梭曼等war gases。38PPT课件【中毒途径【中毒途径】胃肠道胃肠道 呼吸道呼吸道 皮肤皮肤 粘膜粘膜39PPT课件【中毒机制【中毒机制】有机磷+AChE磷酰化AChE单烷氧基磷酰化AchE（老化）Ach蓄积中毒 40PPT课件急性中毒：轻度M样症状 中度M+N症状 重度M+N症状+中枢症状1.M样症状 眼：缩瞳、视力模糊、眼痛。腺体:分泌,流涎、出汗。呼吸困难：支气管收缩、分泌、肺水肿等。消化道兴奋：恶心呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁。泌尿道兴奋：小便失禁 心血管：心率减慢，血压下降。【中毒表现【中毒表现】41PPT课件2.N样症状激动NNR（）节后胆碱能神经M样症状 （）节后NA能神经NA,血压激动NMR骨骼肌兴奋，肌震颤、抽搐麻痹。呼吸机麻痹死亡中枢症状：兴奋抑制：烦躁不安、谵语、抽搐 昏迷、呼吸抑制等。慢性中毒多发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中。多发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中。突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降。主突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降。主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。在慢性中毒的基础上，一次稍大剂量动及瞳孔缩小。在慢性中毒的基础上，一次稍大剂量的吸收，也可能引起急性毒性发作。的吸收，也可能引起急性毒性发作。【中毒表现【中毒表现】42PPT课件【诊断及预防【诊断及预防】诊断诊断 毒物接触史毒物接触史 临床体征临床体征 测定红细胞及血浆中测定红细胞及血浆中AChEAChE活性活性预防预防 以预防为主以预防为主 严格执行农药生产、管理制度严格执行农药生产、管理制度 加强劳动保护及安全知识教育加强劳动保护及安全知识教育43PPT课件【急性中毒的解救原则【急性中毒的解救原则】移离现场，去除污染衣物移离现场，去除污染衣物 经皮中毒：经皮中毒：用温水或肥皂水清洗染毒皮肤；用温水或肥皂水清洗染毒皮肤；对经口中毒者：对经口中毒者：可用可用2 2碳酸氢钠或碳酸氢钠或1 1盐水反复洗胃，然后再用盐水反复洗胃，然后再用 硫酸镁导泻。硫酸镁导泻。眼部中毒：眼部中毒：2 2碳酸氢钠或碳酸氢钠或1 1盐水冲洗数分钟。盐水冲洗数分钟。1 1清除毒物，避免继续吸收清除毒物，避免继续吸收敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃，因在碱性溶液中敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃，因在碱性溶液中此药可变成敌敌畏而增加毒性。对硫磷中毒者忌用高锰酸钾此药可变成敌敌畏而增加毒性。对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。44PPT课件2、对症治疗、对症治疗 维持呼吸道通畅维持呼吸道通畅 抗惊厥抗惊厥 抗休克抗休克3、使用解毒药物、使用解毒药物 阿托品（主要对抗阿托品（主要对抗M M样症状）样症状）AChEAChE复活药（主要对抗复活药（主要对抗N N样症状和中枢症状）样症状和中枢症状）45PPT课件【阿托品【阿托品】解毒作用及原理解毒作用及原理 竞争性阻断竞争性阻断M M受体，迅速解除受体，迅速解除M M样症状和体征；样症状和体征；因对因对N N受体作用不明显，故在中度和重度中毒受体作用不明显，故在中度和重度中毒 患者，须与胆碱酯酶复活药并用。患者，须与胆碱酯酶复活药并用。用法用法尽早、足量、反复使用尽早、足量、反复使用阿托品化阿托品化竞争性阻断竞争性阻断M受体阻断药受体阻断药阿托品化：口干，皮肤干燥，心阿托品化：口干，皮肤干燥，心率在率在100100次次/分左右，体温略高分左右，体温略高37.3-37.537.3-37.5，瞳孔扩大，颜面瞳孔扩大，颜面潮红，肺部啰音消失，须维持阿潮红，肺部啰音消失，须维持阿托品化托品化1-3d1-3d。46PPT课件【AChEAChE复活药复活药】碘解磷定（碘解磷定（PAM，派姆，派姆)水溶液不稳定，不良反应较多，水溶液不稳定，不良反应较多，较少用。较少用。氯解磷定（氯解磷定（PAM-Cl)水溶液稳定，不良反应较少，水溶液稳定，不良反应较少，较常用。较常用。47PPT课件 复活复活AChEAChE与磷酰化与磷酰化AChEAChE结合成复合物，后者进一步裂解成磷结合成复合物，后者进一步裂解成磷酰化氯解磷定由尿排出，同时使酰化氯解磷定由尿排出，同时使AChEAChE游离出来，恢游离出来，恢复其活性。复其活性。与有机磷酸酯类直接结合与有机磷酸酯类直接结合 解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与磷酸酯类进一步与AChEAChE结合，避免继续中毒。结合，避免继续中毒。解毒机制解毒机制48PPT课件临床应用临床应用 对抗对抗N N样症状样症状 作用明显，尤其是抑制骨骼肌痉挛效果好。作用明显，尤其是抑制骨骼肌痉挛效果好。改善中枢神经系统的中毒症状改善中枢神经系统的中毒症状 对对M M样症状效果差，应与阿托品合用。样症状效果差，应与阿托品合用。49PPT课件【解毒药物的应用原则【解毒药物的应用原则】联合用药联合用药尽早用药尽早用药足量用药足量用药重复用药重复用药50PPT课件拟胆碱药的分类及各类代表药物拟胆碱药的分类及各类代表药物乙酰胆碱的药理作用：乙酰胆碱的药理作用：M、N样作用样作用毛果芸香碱对眼睛的药理作用及其主毛果芸香碱对眼睛的药理作用及其主要临床应用要临床应用抗胆碱酯酶药物的作用机理抗胆碱酯酶药物的作用机理有机磷酸酯类中毒的诊断及防治有机磷酸酯类中毒的诊断及防治【小结【小结】51PPT课件