药物筛选专题知识讲座培训课件

药物物筛选专题知知识讲座座1.1.课程安排课程安排2.2.要求：包括要求：包括论文综述（论文综述（2 2篇），名词解释，自我小结篇），名词解释，自我小结3.3.第一篇论文综述题目：高通量药物筛选技术在创新药物研第一篇论文综述题目：高通量药物筛选技术在创新药物研究中的应用究中的应用高通量药物筛选技术高通量药物筛选技术新时期筛选技术的发展新时期筛选技术的发展在创新药物研究中的应用在创新药物研究中的应用2药物筛选专题知识讲座引引 言言3药物筛选专题知识讲座Medicine:State of the ArtnThere are 30,000 diseases known todaynMostly symptomatic treatment（对症治疗）available for 10,000 diseases nCausal treatment（对因治疗）is existing for a minority of nosologies only.4药物筛选专题知识讲座Pathway of Biomedical InnovationBiotechBiotechCompaniesCompaniesBigBigPharmaceuticalPharmaceuticalCompaniesCompaniesAcademiaAcademiaBasicBasicResearchResearchProductProducton on GlobalGlobalMarketMarket5药物筛选专题知识讲座从从整整体体来来说说，我我国国的的医医药药产产业业还还缺缺乏乏自自己己的的知知识识产产权权，生生产产的的药药物物品品种种多多数数属属仿仿制制之之列列，产产品品附附加加值值低低，医医药药产产业业尚尚未未拿拿到到走走向向世世界界的的“通通行行证证”，在在国国内内外外市市场的激烈竞争中，步履维艰。场的激烈竞争中，步履维艰。我国医药产业形势严峻面临挑战6药物筛选专题知识讲座低水平重复现象严重，低水平重复现象严重，1996年批准新药申请年批准新药申请307项，其中项，其中50%以上是重复品种改变剂型。同一品种多家申报，最多者达到以上是重复品种改变剂型。同一品种多家申报，最多者达到280家。家。7药物筛选专题知识讲座另另一一方方面面，“洋洋药药”大大举举涌涌入入，挤挤占占国国产药品市场，控制了一部分民族医药工业。产药品市场，控制了一部分民族医药工业。8药物筛选专题知识讲座“如果政府不干预，中国的医药市场将在五年内完全被国际医药大公司操纵!”9药物筛选专题知识讲座我国目前医药工业生产的药品大约我国目前医药工业生产的药品大约97%是仿制外国的是仿制外国的品种品种;中药出口额仅占国际中草药市场的中药出口额仅占国际中草药市场的3%左右左右;医药产业总体经济效益低下，难以承受国际竞争的强医药产业总体经济效益低下，难以承受国际竞争的强烈冲击。烈冲击。造造成成这这种种状状况况的的一一个个关关键键原原因因，是是缺缺少少具具有有自自主主知知识识产产权权的的“重重磅磅炸炸弹弹”式式的的创创新新药药物物（一一般般以以年年销销售售额额大大于于5 5亿美元为标准）。亿美元为标准）。这种状况如不采取有力措施加以改变，势将威胁我国医药产业的生存和发展，最终影响到我国的经济安全和社会稳定!10药物筛选专题知识讲座商品名商品名一般名一般名公司名公司名适应症适应症作用机理作用机理02年销售年销售额额(亿美元亿美元)LipitoratorvastatinPfizer降低胆固降低胆固醇醇HMG-CoA抑制抑制剂剂86ZocorsimvastatinMerck降低胆固降低胆固醇醇HMG-CoA抑制抑制剂剂62Losec/PrilosecomeprazoleAstraZeneca治疗溃疡治疗溃疡质子泵抑制剂质子泵抑制剂52ZyprezaolanzapineEli Lilley抗精神病抗精神病神经系统受体拮神经系统受体拮抗剂抗剂40NorvascamiodipinePfizer治疗高血治疗高血压压钙拮抗剂钙拮抗剂40Erypo/ProcritEpoetin-J&J(Amgen)红细胞生红细胞生成素成素-人体赤蛋白人体赤蛋白38Ogastro/PrevacidLansoprazoleTAP Pharma治疗溃疡治疗溃疡质子泵抑制剂质子泵抑制剂36Seroxat/PaxilparoxetineGSK抗抑郁抗抑郁SSRI33CelebrexcelecoxibPfizer抗炎抗炎COX-2抑制剂抑制剂31ZoloftsertralinePfizer抗抑郁抗抑郁SSRI29前前10名药物销售总额名药物销售总额447国际排行前十名药物 11药物筛选专题知识讲座近期国外的权威机构根据国际药物的销售情况，对药物近期国外的权威机构根据国际药物的销售情况，对药物研发技术进行了评估。发现从研发技术进行了评估。发现从19961996年至今，美国年至今，美国FDAFDA批准批准上市的新药逐年下降，从上市的新药逐年下降，从19961996年的年的5353个下降到个下降到20022002年的年的1717个。个。药物设计药物筛选12药物筛选专题知识讲座 2-3 2-3 年年年年3-4 3-4 年年年年 随机筛选随机筛选随机筛选随机筛选 10,000 20,000 10,000 20,000 化合物化合物化合物化合物药物候选物药物候选物药物候选物药物候选物临床前研究临床前研究临床前研究临床前研究临床研究临床研究临床研究临床研究(phase I,II,III)(phase I,II,III)上市上市上市上市2-3 2-3 年年年年2-3 2-3 年年年年n n周期长周期长周期长周期长:10-12:10-12 年年年年n n耗资大耗资大耗资大耗资大:8:8 亿美元亿美元亿美元亿美元n n风险高风险高风险高风险高:7:7个上市新药仅个上市新药仅个上市新药仅个上市新药仅1 1个盈利个盈利个盈利个盈利?先导结构及优化先导结构及优化先导结构及优化先导结构及优化13药物筛选专题知识讲座分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组、蛋白质组基因组、蛋白质组组合化学和高通量筛选组合化学和高通量筛选计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计生物信息学与化学信息学生物信息学与化学信息学(数据库学数据库学)化学生物学化学生物学化合物化合物药物候选物药物候选物加速加速n.b.Innovation:translation of knowledge inton.b.Innovation:translation of knowledge into products/servicesproducts/services14药物筛选专题知识讲座药物发展的历史概述药物发展的历史概述15药物筛选专题知识讲座1919世纪前，对人体正常和反常机能的认识非常落后，不能提世纪前，对人体正常和反常机能的认识非常落后，不能提供理解药效最起码的基础知识；同时，将疾病和死亡看得神供理解药效最起码的基础知识；同时，将疾病和死亡看得神圣，用一种独裁式的教条来处理。临床实践往往服从权威，圣，用一种独裁式的教条来处理。临床实践往往服从权威，而忽略显而易见的事实而忽略显而易见的事实几个荒唐的例子：几个荒唐的例子：17651765年年LindLind发现发现金鸡纳树皮金鸡纳树皮(cinchona bark)(cinchona bark)能治疗疟疾，并能治疗疟疾，并为此制定了一个治疗方案。但是，到为此制定了一个治疗方案。但是，到18041804年年JohnsonJohnson断言这一断言这一方案不安全，只能在退烧后使用；因此，他建议在疟疾发病方案不安全，只能在退烧后使用；因此，他建议在疟疾发病的早期用大剂量的的早期用大剂量的甘汞甘汞(氯化亚汞氯化亚汞)治疗这一致命的方案被治疗这一致命的方案被用了用了4040年。（金鸡纳树皮含有奎尼丁，年。（金鸡纳树皮含有奎尼丁，Na+Na+通道阻断剂，减通道阻断剂，减慢心率。）慢心率。）16药物筛选专题知识讲座所谓的制定所谓的制定“科学科学”治疗疾病的尝试在不断地进行着，但多数治疗疾病的尝试在不断地进行着，但多数情况比纯经验的方案更糟。情况比纯经验的方案更糟。Jame Gregory(1735-1821)提出了对抗疗法提出了对抗疗法(allopathy)，他制，他制定了一个方案，包括定了一个方案，包括放血、催吐放血、催吐(让病人呕吐让病人呕吐)、吃泻药、吃泻药，直到，直到病症被压下去。许多病人死于对抗疗法，这种状况一直维持到病症被压下去。许多病人死于对抗疗法，这种状况一直维持到19世纪初。世纪初。Hahnemann提出顺势疗法提出顺势疗法(homoeopathy):同类治疗同类同类治疗同类(like cures like)以毒攻毒以毒攻毒药物的活性可以通过稀释加强药物的活性可以通过稀释加强(activity can be enhanced by dilution)Hahnemann曾建议将药物稀释成曾建议将药物稀释成1:1060，这显然式荒谬的，因，这显然式荒谬的，因为这样的药物浓度相当于在为这样的药物浓度相当于在海王星大小的容器内只有一个药物海王星大小的容器内只有一个药物分子分子。17药物筛选专题知识讲座医用药物医用药物(Drug in Medicine)药物是多年来治疗疾病的主要手段，相当长的一段时期内天然药物是多年来治疗疾病的主要手段，相当长的一段时期内天然产物产物(主要是植物主要是植物)在治疗疾病中起主导作用，直到在治疗疾病中起主导作用，直到19201920年年，合合成化合物成化合物用于治疗疾病现代制药工业开始。现在，用于治疗疾病现代制药工业开始。现在，天然产物天然产物依然是药物的主流，但多数药物还是合成药物依然是药物的主流，但多数药物还是合成药物。这些药物遵循着同样的药理学原理这些药物遵循着同样的药理学原理近年来，生物技术产品，如近年来，生物技术产品，如抗体、酶和一些调节蛋白抗体、酶和一些调节蛋白(激素、生长因子等激素、生长因子等)正在成为治疗制剂的另一来源。尽管这些生物技术药物的生产方法不同于正在成为治疗制剂的另一来源。尽管这些生物技术药物的生产方法不同于化学药物，但他们遵循着同样的药理学原理。化学药物，但他们遵循着同样的药理学原理。基因和细胞疗法还处在基因和细胞疗法还处在“发展发展”阶段，他们将是药物研究的新领域。主导阶段，他们将是药物研究的新领域。主导人工基因的设计、传输、控制基因导入细胞的原理不同于传统药物，遵循人工基因的设计、传输、控制基因导入细胞的原理不同于传统药物，遵循着新的药理学原理。这不是本课程的内容。着新的药理学原理。这不是本课程的内容。18药物筛选专题知识讲座许多世纪以来，人们化了很大的精力从草药中寻找治疗疾病的许多世纪以来，人们化了很大的精力从草药中寻找治疗疾病的药物。药物。19世纪，由于分析和合成化学的发展，标志着药物研究的重大世纪，由于分析和合成化学的发展，标志着药物研究的重大转变，一些生物碱被纯化，一些简单的有机分子，如乙酰水杨转变，一些生物碱被纯化，一些简单的有机分子，如乙酰水杨酸酸(acetylsalicylic acid，阿司匹林，阿司匹林)被合成。然而，被合成。然而，真正现真正现代药物的历史应从代药物的历史应从1930年代磺胺年代磺胺(sulfonamide)药物用于抗菌药物用于抗菌开始开始。今天，相当一部分疾病能用化学药物治愈或控制：细菌和真菌今天，相当一部分疾病能用化学药物治愈或控制：细菌和真菌感染、肺炎、肠胃炎和心血管疾病，一部分癌症和一些白血病。感染、肺炎、肠胃炎和心血管疾病，一部分癌症和一些白血病。20世纪初，医生必须记住所有药的性能，今天没有人能记住所世纪初，医生必须记住所有药的性能，今天没有人能记住所有药的特性，现有用于治疗疾病的药物大约有有药的特性，现有用于治疗疾病的药物大约有60008000种。种。19药物筛选专题知识讲座药物发现的历史可以追寻到远古时期：药物发现的历史可以追寻到远古时期：公元前公元前2100年，亚美尼亚人用年，亚美尼亚人用黏土黏土做成片剂治疗疾病，他做成片剂治疗疾病，他们用楔形文字写成了两栏型建议书。们用楔形文字写成了两栏型建议书。荷马时代的希腊，医生用荷马时代的希腊，医生用藜芦藜芦(hellebore)和和小扁豆肉小扁豆肉的汤的汤治疗疾病。治疗疾病。医药之父希波克拉底医药之父希波克拉底(Hippocrates,约公元前约公元前460-约公元前约公元前370)用用油和草药汤剂油和草药汤剂治疗疾病治疗疾病伽林伽林(Galen,古希腊名医及有关医术的作家，解剖学家、古希腊名医及有关医术的作家，解剖学家、内科医生。他的理论奠定了欧洲医学的基础直至文艺复兴内科医生。他的理论奠定了欧洲医学的基础直至文艺复兴时期时期)也用类似的方法治疗疾病。也用类似的方法治疗疾病。古代药物历史古代药物历史20药物筛选专题知识讲座草药的药用性质和毒性逐渐被认识草药的药用性质和毒性逐渐被认识：普卢塔克普卢塔克(Plutarch,古希腊传记作家和哲学家。他写的古希腊传记作家和哲学家。他写的 希希腊罗马名人比较列传腊罗马名人比较列传)描述了马可描述了马可.奥里利乌斯奥里利乌斯(Marcus Aurelius，罗马皇帝兼斯多葛派哲学家，罗马皇帝兼斯多葛派哲学家,121-180)的军队的的军队的士兵吃了士兵吃了芜箐芜箐后全部死亡，后全部死亡，芜箐含有乌头碱芜箐含有乌头碱（可以（可以引起室引起室性早搏、室性心动过速、心室颤动）性早搏、室性心动过速、心室颤动）。13世纪，威尼斯培养了第一批药剂师。中世纪，人们根据世纪，威尼斯培养了第一批药剂师。中世纪，人们根据发源于希腊、发展于阿拉伯的方法选取药材，并且开始在发源于希腊、发展于阿拉伯的方法选取药材，并且开始在园林中园林中种植草药种植草药。1635年，路易斯三世在他的医生的建议下，建立了专门种年，路易斯三世在他的医生的建议下，建立了专门种植草药的皇家植物园，进行药物的理论和实践研究。植草药的皇家植物园，进行药物的理论和实践研究。人们逐渐地掌握了比较精确的草药治疗方法，人们逐渐地掌握了比较精确的草药治疗方法，1882年年法国法国出了一部出了一部药典药典，其中描述了，其中描述了52个中草药个中草药的性质。的性质。21药物筛选专题知识讲座西药发展的历程西药发展的历程谈到西药发展的历程，不得不谈一谈谈到西药发展的历程，不得不谈一谈19世纪现代化学，特别是有机化学发展世纪现代化学，特别是有机化学发展的历史：的历史：拉瓦锡拉瓦锡(1743-1794,法国化学家法国化学家,氧发现者氧发现者)奠定了现代化学基础奠定了现代化学基础，到，到19世纪世纪化学获得了飞速发展，特别是分析化学和有机化学。化学获得了飞速发展，特别是分析化学和有机化学。1845年年Kolbe合成了乙酸合成了乙酸，1856年年Berthelot合成了甲烷，合成了甲烷，奠定了合成化学基奠定了合成化学基础础生药学生药学(pharmacognosy)被生理化学代替目的不是从全世界大量的植物中被生理化学代替目的不是从全世界大量的植物中寻找药剂，而是从特定的药用植物中发现活性成分，植物化学得到发展。寻找药剂，而是从特定的药用植物中发现活性成分，植物化学得到发展。1803年，德国药剂师年，德国药剂师Friedrich Sertrner从鸦片中提取获得了从鸦片中提取获得了吗啡吗啡，这是，这是第第一个一个获得的获得的纯生物碱纯生物碱。1816年，法国药剂师年，法国药剂师Pierre Pelletier从从吐根树吐根树中提取获得中提取获得吐根碱吐根碱(emetine，用作催吐剂用作催吐剂,祛痰剂和杀阿米巴剂祛痰剂和杀阿米巴剂)。22药物筛选专题知识讲座1819年年Pelletier与同事与同事Joseph Caventou合作，获得了纯的合作，获得了纯的番木鳖碱番木鳖碱(strychnine)、.咖啡因咖啡因(caffeine)、奎宁奎宁(quinine)；1820年他们又获年他们又获得秋得秋水仙碱水仙碱(colchicine)。1828年，获得了年，获得了烟碱烟碱(nicotine)，1832年年可待因可待因(codeine,自鸦片中提自鸦片中提取的碱质取的碱质,用以镇痛用以镇痛,镇咳镇咳,催眠等催眠等)和和阿托品阿托品(atropine)。1875年，英国医师和植物学家年，英国医师和植物学家William Withering用用毛地黄毛地黄(foxglove)治治疗浮肿，早在疗浮肿，早在1799年年Ferriar发现毛地黄对心脏病有治疗作用；发现毛地黄对心脏病有治疗作用；Homolle和和Quevenne(1840)、Nativelle(1869)、Arnaud(1888)分别从毛地黄中分离分别从毛地黄中分离得到了糖苷。得到了糖苷。1860年，年，Niemann分离获得了分离获得了可卡因可卡因(cocaine)，并发现能麻木他的舌，并发现能麻木他的舌头；头；1879年年Von Arep发现发现 皮下注射可卡因有麻醉作用，皮下注射可卡因有麻醉作用，1884年年Hall将其将其用于拔牙麻醉；用于拔牙麻醉；1885年年Halstead用于研究神经阻滞作用。用于研究神经阻滞作用。古代，毒扁豆古代，毒扁豆(Calabar bean)被非洲人用于检验是否有罪如果吃了以被非洲人用于检验是否有罪如果吃了以后呕吐，就认为征兆消失，被审判者无罪。后呕吐，就认为征兆消失，被审判者无罪。1864年分离获得了年分离获得了毒扁豆碱毒扁豆碱。1875年，从年，从麦角蘑菇麦角蘑菇分离到分离到麦角素麦角素(ergotinine)。23药物筛选专题知识讲座1888年，年，Bayer公司的制药部门上市了镇痛药公司的制药部门上市了镇痛药乙酰对氨苯乙醚乙酰对氨苯乙醚(非那西汀非那西汀)和第一个安眠药和第一个安眠药索佛拿索佛拿，1899年上市了抗炎年上市了抗炎/镇痛药镇痛药阿司匹林阿司匹林(aspirin,乙酰水杨酸乙酰水杨酸)。1907年，年，Paul Ehrlich合成了合成了撒尔佛散撒尔佛散(salvarsan)，引入了化学治疗的引入了化学治疗的概念概念。撒尔佛散是治疗梅毒的特效药，它使。撒尔佛散是治疗梅毒的特效药，它使Ehrlich获得获得1908年诺贝尔医年诺贝尔医学奖。学奖。Ehrlich(1854-1915)德国细菌学家，他是横跨德国细菌学家，他是横跨19世纪和世纪和20世纪最伟世纪最伟大的药学家之一，首次引入受体的概念，对化合物进行结构改造，开创大的药学家之一，首次引入受体的概念，对化合物进行结构改造，开创了现代药物研究的新局面。了现代药物研究的新局面。我们将还会介绍他关于受体的工作。在受体我们将还会介绍他关于受体的工作。在受体方面作出贡献的还有方面作出贡献的还有Ernard(1813-1878,法国生理学家法国生理学家)、Pasteur(1822-1895,法国化学家法国化学家、细菌学家细菌学家)、Koch(1843-1910,德国细菌学家德国细菌学家,医学家医学家,结核菌、霍乱菌发现者结核菌、霍乱菌发现者,曾获曾获1905年诺贝尔生理学年诺贝尔生理学-医学奖医学奖)、Lister(1827-1912,英国外科学家英国外科学家,近代无菌手术法的确立者近代无菌手术法的确立者)。尽管发生了两次世界大战，制药工业依然发展蓬勃。尽管发生了两次世界大战，制药工业依然发展蓬勃。1889年在巴黎世界年在巴黎世界博览会上，博览会上，Basel制药公司展出了一系列药物：制药公司展出了一系列药物：抗败血症药物、抗风湿药抗败血症药物、抗风湿药物、洋地黄和生物碱物、洋地黄和生物碱。并且，国际上第一次在制药工业中。并且，国际上第一次在制药工业中建立类似大学建立类似大学和研究所的研究部门和研究所的研究部门。这种模式非常有效，。这种模式非常有效，主导了主导了20世纪的药物研究世纪的药物研究。19001934年，一系列药物上市：抗寄生虫药物、巴比妥酸年，一系列药物上市：抗寄生虫药物、巴比妥酸(安眠药安眠药)、有机汞制剂有机汞制剂(利尿利尿)、高碘化合物、高碘化合物(X-光造影剂，用于诊断光造影剂，用于诊断)。24药物筛选专题知识讲座同一时期，发现了一系列内源性物质同一时期，发现了一系列内源性物质(endogenous)：神经递质、维生素、：神经递质、维生素、胆固醇、激素，并对部分化合物进行了全合成。胆固醇、激素，并对部分化合物进行了全合成。1933年，年，Mietzsch、Klarer、Domagk等发明了等发明了磺胺类抗菌药物磺胺类抗菌药物，大大降，大大降低了感染疾病引起的死亡率，低了感染疾病引起的死亡率，标志着药物研究一个新到代的开始标志着药物研究一个新到代的开始。1940年代是抗生素时代年代是抗生素时代，抗生素的发展超过了磺胺药物，典型的代表有，抗生素的发展超过了磺胺药物，典型的代表有青青霉素霉素(penicillin)、四环素、四环素(tetracycline)、链霉素、链霉素(streptomycin)，结，结束了束了肺结核肺结核危害人类的历史。在此期间，发明了危害人类的历史。在此期间，发明了20余种治疗心血管疾病、余种治疗心血管疾病、抗真菌感染和部分癌症、抗炎药物。抗真菌感染和部分癌症、抗炎药物。1950年代是精神系统药物时代年代是精神系统药物时代。1950年，发现了年，发现了镇定剂氯丙嗪镇定剂氯丙嗪(chlorpromazine)；1954年发现了年发现了安定药安宁安定药安宁(mepromazine，氨甲丙二酯，氨甲丙二酯)；1960年，发现了另一类年，发现了另一类安定药利眠宁安定药利眠宁(chlordiazepoxide,甲氨二氮草甲氨二氮草)第一个苯并二氮第一个苯并二氮(benzodiazepine)类药物。类药物。1960年，还发现了两类抗抗抑郁病药单胺氧化酶年，还发现了两类抗抗抑郁病药单胺氧化酶(monoamine oxidase)抑抑制剂和丙咪嗪，人们终于有了抗精神分裂症和抗抑郁有用药物。制剂和丙咪嗪，人们终于有了抗精神分裂症和抗抑郁有用药物。19501960年代发展比较慢但激动人心的领域是心血管药物年代发展比较慢但激动人心的领域是心血管药物。1952年发现年发现了了利血平利血平(reserpine)，1960年发现了降血压药年发现了降血压药甲基多巴甲基多巴(methyldopa)。1960年代末年代末70年代初是心血管药物的黄金时代年代初是心血管药物的黄金时代受体阻滞剂、钙拮抗剂，受体阻滞剂、钙拮抗剂，抗高血压药物相继发现。抗高血压药物相继发现。25药物筛选专题知识讲座可以治愈和控制的疾病可以治愈和控制的疾病霍乱霍乱(cholera)白喉白喉(diphtheria)肺炎肺炎(pneumonia)丹毒丹毒(erysipelas)麻疹麻疹(measles)流行性脑脊髓膜炎流行性脑脊髓膜炎(meningococcal meningit)百日咳百日咳(pertussis)瘟疫瘟疫(plague)小儿麻痹症小儿麻痹症(poliomyelitis)风湿热风湿热(rheumatic fever)葡萄球菌败血病葡萄球菌败血病(staphylococcal septicaemia)亚急性细菌心内膜炎亚急性细菌心内膜炎(subacute bacterial endocarditis)肺结核肺结核(tuberculosis)伤寒伤寒(typhoid fever)维生素缺乏维生素缺乏(vitamin deficiency)猩红热猩红热(scarlet fever)天花天花(smallpos)26药物筛选专题知识讲座可以缓解的疾病可以缓解的疾病哮喘哮喘(asthma)糖尿病糖尿病(diabete)心脏病心脏病(hert disease)精神分裂症精神分裂症(schizophrenia)梅毒和其他性病梅毒和其他性病(syphilis,venereal)没有根本解决方案的疾病没有根本解决方案的疾病艾滋病艾滋病(AIDS)老年性痴呆老年性痴呆(Alzheimers disease)关节炎关节炎(Arthritis)癌症癌症(cancer)硬化病硬化病(cirrhosis)感冒感冒(common cold)生殖疱疹性咽峡炎生殖疱疹性咽峡炎(genital herps)亨廷登硬化症亨廷登硬化症(huntingdons sclerosis)流行性感冒流行性感冒(influenza)多样的硬化症多样的硬化症(multiple sclerosis)帕金森症帕金森症(parkinsons disease)肺部纤维化肺部纤维化(pulmonary fibrosis)老龄化问题老龄化问题(Senility,geriatrin)27药物筛选专题知识讲座第一阶段第一阶段是古代传统医学的积累，用是古代传统医学的积累，用“神农尝百草神农尝百草”的方式发的方式发现治疗疾病的药物，可以看成是直接用人体作筛选模型，从自现治疗疾病的药物，可以看成是直接用人体作筛选模型，从自然界中发现药物。我国的传统中药就是这样发展的；然界中发现药物。我国的传统中药就是这样发展的；第二阶段第二阶段19世纪末世纪末20世纪初，用传统化学和药理学方法，研究世纪初，用传统化学和药理学方法，研究特定分子对整个生物体的影响，用这种方法发现了许多疗效显特定分子对整个生物体的影响，用这种方法发现了许多疗效显著的药物，典型的例子有阿斯匹林著的药物，典型的例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定和安定(Valium)；第三阶段第三阶段是生物化学和分子生物学的发展，促进了蛋白质的分是生物化学和分子生物学的发展，促进了蛋白质的分离、结构表征和靶点的确证，出现了药物筛选方法，即用随机离、结构表征和靶点的确证，出现了药物筛选方法，即用随机筛选或合理药物设计方法寻找与靶标蛋白结合的分子作为发展筛选或合理药物设计方法寻找与靶标蛋白结合的分子作为发展药物的候选物。在此期间，计算机辅助药物分子设计得到了前药物的候选物。在此期间，计算机辅助药物分子设计得到了前所未有的发展，成为创新药物研究的实用手段之一。用这类方所未有的发展，成为创新药物研究的实用手段之一。用这类方法发展的典型药物有近年上市的法发展的典型药物有近年上市的HIV蛋白酶抑制剂。蛋白酶抑制剂。28药物筛选专题知识讲座药物的发现与开发药物的发现与开发 药物的发现药物的发现包括在实验室或临床上所从事的旨在确定包括在实验室或临床上所从事的旨在确定候选新药和论证旧药新用途的活动。候选新药和论证旧药新用途的活动。药物的开发药物的开发包括从发现或选择候选新药始，对其进行包括从发现或选择候选新药始，对其进行临床评估直至产品上市和商业化等一系列活动。临床评估直至产品上市和商业化等一系列活动。29药物筛选专题知识讲座新药的开发新药的开发 由由国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局法规法规统一管理统一管理 新药的涵义包括以下内容：新药的涵义包括以下内容：成份成份 剂量剂量 用途用途 剂型剂型30药物筛选专题知识讲座新药的开发新药的开发“新新”药必须具备下列条件：药必须具备下列条件：安全安全用于适应症用于适应症证明新药的有效性须经具有科学训练和经验的合格专证明新药的有效性须经具有科学训练和经验的合格专家进行家进行“充分和良好控制的研究充分和良好控制的研究”。有效有效用于适应症用于适应症31药物筛选专题知识讲座新新药研研究究的的两两个个阶段段化合物资源化合物资源Compound resourcesCompound resources药物发现药物发现DRUG DISCOVERYDRUG DISCOVERY药物开发药物开发DRUG DEVELOPMENTDRUG DEVELOPMENT临床前研究临床前研究Preclinical studiesPreclinical studies临床研究临床研究Clinical studiesClinical studies药物候选化合物药物候选化合物Drug candidatesDrug candidates药药新新药物先导化合物的发现药物先导化合物的发现Discovery of lead compoundsDiscovery of lead compounds药物先导化合物的结构优化药物先导化合物的结构优化Lead compound structural Lead compound structural optimizationoptimizationNew drugTwo Stages of Drug Discovery32药物筛选专题知识讲座新药发现的科学要素新药发现的科学要素 基础研究的知识水平基础研究的知识水平 存在先导化合物存在先导化合物 治疗靶标的确认治疗靶标的确认 具备生物活性筛选模型具备生物活性筛选模型 “我也能我也能”与机理性研究方法与机理性研究方法 经验与专长经验与专长33药物筛选专题知识讲座新药发现的技术新药发现的技术 史例史例 利血平利血平 洋地黄洋地黄 经结构改造的天然产物经结构改造的天然产物人工半合成青霉素人工半合成青霉素 安体舒通安体舒通经结构改造的合成药物经结构改造的合成药物-受体阻滞剂受体阻滞剂 安眠镇静剂安眠镇静剂 随机筛选的新型化合物随机筛选的新型化合物 Proszac Viacept 化学或生化机制产品化学或生化机制产品 卡托普利卡托普利西米替汀西米替汀 天然产品天然产品 紫杉醇紫杉醇 Reminyl 34药物筛选专题知识讲座新药发现的途径新药发现的途径1.1.化学筛选化学筛选 小分子化合物小分子化合物 耗时长耗时长 反复测试和错误反复测试和错误 口服有效口服有效 费用低廉费用低廉 副作用大副作用大35药物筛选专题知识讲座新药发现的途径新药发现的途径2.2.生物技术生物技术 大分子结构大分子结构 体内蛋白的复制品体内蛋白的复制品 作用机制明确作用机制明确 副作用小副作用小 费用高费用高 口服无效口服无效36药物筛选专题知识讲座新药发现的途径新药发现的途径3.3.合理化药物设计合理化药物设计 生物技术与化学之结合生物技术与化学之结合 重要蛋白质的生物技术复制重要蛋白质的生物技术复制 晶体衍射结构晶体衍射结构 计算机模拟计算机模拟 化学合成化学合成 费用高？费用高？耗时长？耗时长？反复测试和错误？反复测试和错误？37药物筛选专题知识讲座筛选筛选新药发现的关键环节新药发现的关键环节分子生物学分子生物学细胞生物学细胞生物学基因组学基因组学蛋白组学蛋白组学生物信息学生物信息学结构生物学结构生物学计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计药物化学药物化学高通量技术高通量技术生物芯片生物芯片天然产物天然产物化学合成化学合成组合化学组合化学化合物库化合物库筛选模型筛选模型结构优化结构优化候选药物候选药物筛选筛选38药物筛选专题知识讲座化合物来源化合物来源 天然产物天然产物 构效关系构效关系 生物技术生物技术 组合化学组合化学 固相固相 液相液相 平行合成平行合成39药物筛选专题知识讲座新型筛选靶标新型筛选靶标 基因基因/调控元件调控元件 转录和翻译构件转录和翻译构件 离子通道离子通道/抗体抗体/分泌蛋白分泌蛋白 细胞转化细胞转化 酶酶 受体受体 底物底物 动物模型动物模型40药物筛选专题知识讲座治疗药物的作用靶点治疗药物的作用靶点17 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE,1960治疗药物的作用靶点总数治疗药物的作用靶点总数48341药物筛选专题知识讲座化合物化合物合成化合物、天然产物合成化合物、天然产物筛选模型筛选模型分子、细胞、器官、动物分子、细胞、器官、动物筛选筛选优化优化先导化合物先导化合物药物发现药物发现42药物筛选专题知识讲座高通量筛选高通量筛选快速快速 每天筛选数万药次每天筛选数万药次微量微量 筛选样品需要量为微克级筛选样品需要量为微克级灵敏灵敏 准确判断筛选样品的活性和选择性准确判断筛选样品的活性和选择性经济经济 筛选费用低筛选费用低43药物筛选专题知识讲座人们的理想梦想能否设计药物？人们的理想梦想能否设计药物？理论化学理论化学计算机和计算机和信息科学信息科学分子生物学分子生物学药物设计药物设计44药物筛选专题知识讲座抑制剂活性抑制剂活性第一第一循环循环第二第二循环循环第三第三循环循环100 M7 M14 nM9 nM研究进展研究进展以计算机药物设计为龙头，多学科紧以计算机药物设计为龙头，多学科紧密合作的创新药物研究的新模式密合作的创新药物研究的新模式结构测定结构测定药物设计药物设计有机合成有机合成药理研究药理研究新药发现新药发现45药物筛选专题知识讲座通过筛选及分子设计寻找先导化合物通过筛选及分子设计寻找先导化合物已被证实的靶点已被证实的靶点高通量筛选高通量筛选分子靶点分子靶点高通量筛选高通量筛选命中命中药物化学药物化学先导化合物先导化合物分子设计分子设计分析配体结合分析配体结合位点三维结构位点三维结构设计全新母核设计全新母核或分子骨架或分子骨架化学合成及验证化学合成及验证摸拟筛选摸拟筛选分子结构分子结构相似性相似性化学合成药化学合成药物的开发物的开发46药物筛选专题知识讲座筛选流程简图筛选流程简图初级筛选初级筛选高通量筛选高通量筛选二级筛选二级筛选细胞、组织、器官细胞、组织、器官吸收、代谢吸收、代谢初步评价初步评价毒性初步评价毒性初步评价三级筛选三级筛选整体动物整体动物47药物筛选专题知识讲座药理筛选试验药理筛选试验急性毒性测试急性毒性测试抗肿瘤测试抗肿瘤测试痛觉缺失测试痛觉缺失测试抗痉挛测试抗痉挛测试抗呕吐测试抗呕吐测试抗炎测试抗炎测试抗微生物测试抗微生物测试抗肥胖测试抗肥胖测试抗病毒测试抗病毒测试心血管系统测试心血管系统测试中枢神经系统测试中枢神经系统测试利尿测试利尿测试内分泌系统测试内分泌系统测试血糖，血胆固醇血糖，血胆固醇/血脂测试血脂测试48药物筛选专题知识讲座从新药发现到设计从新药发现到设计 碰运气和高劳力筛选代价昂贵碰运气和高劳力筛选代价昂贵 全新化合物上市几率逐减全新化合物上市几率逐减 结构改进药物在过去结构改进药物在过去1010年约占年约占65%65%药事管理机构对模仿药物不感兴趣药事管理机构对模仿药物不感兴趣 关于人体生理机制的新知识关于人体生理机制的新知识 新技术新技术49药物筛选专题知识讲座药物的发现与开发药物的发现与开发 化学化学 信息专家信息专家学科组成学科组成 生物学生物学 药理学药理学 剂型开发剂型开发 药代动力学药代动力学 药物代谢药物代谢 毒理学毒理学 临床研究临床研究 药事管理药事管理 工艺流程工艺流程 质量保证质量保证 包装开发包装开发 生产制造生产制造 法律事务法律事务 研究管理研究管理50药物筛选专题知识讲座未来新药的发现未来新药的发现 蛋白化学蛋白化学(蛋白组学蛋白组学)分子生物学分子生物学(功能基因组学功能基因组学)免疫学免疫学(生理组学生理组学)计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计(化学组学化学组学)新型生物工程筛选方法新型生物工程筛选方法(生物芯片生物芯片)51药物筛选专题知识讲座药物开发进程药物开发进程(I)(I)新药开发新药开发深入的生物学、深入的生物学、毒理学和毒理学和药代动力学药代动力学研究研究项目评估项目评估新药发现新药发现毒理学毒理学研究研究生物学生物学研究研究治疗性靶标治疗性靶标化学化学研究研究有开发前景有开发前景的化合物的化合物无开发前景无开发前景53药物筛选专题知识讲座药物开发进程药物开发进程(II)(II)临床研究临床研究安全性安全性有效性有效性药代动力学药代动力学申请临床申请临床试验许可试验许可新药开发新药开发深入的生物学、深入的生物学、毒理学和毒理学和药代动力学药代动力学研究研究不可进行不可进行人体试验人体试验可进行可进行人体试验人体试验FDAFDA否决否决FDAFDA批准批准54药物筛选专题知识讲座药物开发进程药物开发进程(III)(III)新药新药证书证书申请申请临床研究临床研究安全性安全性有效性有效性药代动力学药代动力学药学研究药学研究剂型与配方开发剂型与配方开发产品产品上市上市不可接受不可接受安全性和安全性和药效可以药效可以接受接受FDAFDA否决否决FDAFDA批准批准商机分析与商机分析与市场决策市场决策55药物筛选专题知识讲座发现发现临床前开发临床前开发I/III/II期期 费用费用批量药物批量药物:-制造制造-稳定性稳定性经验鸿沟经验鸿沟$10$10万万$30$30万万$20$20万万$50$50万万$20$20万万$130-250$130-250万万临床前新药开发费用临床前新药开发费用GMPGMP生产生产化学化学:-方法研究方法研究-预配方预配方-配方配方-药品生产药品生产生物学生物学:-动物实验动物实验-毒理学毒理学-药代动力学药代动力学-p450-p450代谢研究代谢研究-生物利用度生物利用度过渡过渡:-特征鉴定特征鉴定-知识产权知识产权-可成药性可成药性-战略策划战略策划-市场调查市场调查新药临床新药临床批文申报批文申报56药物筛选专题知识讲座生物医药产业的价值链生物医药产业的价值链临床前研究临床前研究Preclinical Studies限速因素限速因素Limiting Factors样品样品Sample药品药品Drug产品产品Product商品商品Commodity现金现金现金现金CashCash研究开发领域研究开发领域R&D安全安全安全安全SafetySafetyEfficacyEfficacy有效有效有效有效StabilityStability稳定稳定稳定稳定ControlControl可控可控可控可控制造流通领域制造流通领域Manufacturing,Marketing&Sales临床研究临床研究Clinical StudiesPhase I,II,III I,II,III 期期Phase IVIV 期期研究研究Discovery Research开发开发Development Research产业化产业化Commercialization57药物筛选专题知识讲座工艺化学组成工艺化学组成工艺化学工艺化学方法确认方法确认生物利用度分析生物利用度分析HPLC HPLC 方法的建立方法的建立批量药物的稳定性批量药物的稳定性理化特性检测理化特性检测溶解度溶解度/稳定性特征稳定性特征测试方法探索测试方法探索批量药物质量监控批量药物质量监控无活性成分含量测定无活性成分含量测定临床研究用药供应临床研究用药供应ICH ICH 稳定性跟踪稳定性跟踪完整文件记录和公布检验完整文件记录和公布检验分析分析预配方预配方配方配方制造制造58药物筛选专题知识讲座产品开发流程图产品开发流程图(I)(I)商业开发商业开发科学技术科学技术市场知识市场知识产品概念产品概念新产品新产品开发开发市场化市场化成功标准成功标准INDIND申报申报临床临床I/III/II期期标准标准阐述阐述/确定关键参数与确定关键参数与试行标准试行标准制造工艺制造工艺概念演化概念演化59药物筛选专题知识讲座产品开发流程图产品开发流程图(II)(II)市场化市场化标准标准规模生产规模生产商业进程商业进程关键临床关键临床试验试验生产验证生产验证新药新药申请申请试行试行生产生产获准获准完成验证完成验证上市上市60药物筛选专题知识讲座新药发现的商业战略新药发现的商业战略 拓展技术平台拓展技术平台 与生物医药公司结盟使技术平台商业化与生物医药公司结盟使技术平台商业化 通过技术转让和合作开发实现产业化通过技术转让和合作开发实现产业化 选择部分项目自主开发至早期临床试验选择部分项目自主开发至早期临床试验 建立充足且多样化的产品储备建立充足且多样化的产品储备 聚焦于有广大治疗需求的疾病聚焦于有广大治疗需求的疾病61药物筛选专题知识讲座 12.7 12.7年年/新药新药 上市新药上市新药现代新药研发的特征现代新药研发的特征 高科技高科技 跨学科的交流与反馈跨学科的交流与反馈 工业界与学术界的参与工业界与学术界的参与/政府的作用政府的作用 高投资高投资 5.90 5.90亿美元亿美元/新药新药1993-2000:50 1993-2000:50 新药新药/年年62药物筛选专题知识讲座美国药物研发转让费用结构美国药物研发转让费用结构 I 期期:$1.0MII 期期:$3.0MIII 期期:$6.0M+上市上市:$20.0M新药上市申请新药上市申请+里程碑式支付里程碑式支付$1.0M$2.0M$2.0M 毒理、药代实验毒理、药代实验药理学实验药理学实验临床前实验资料汇总临床前实验资料汇总 研发资助费用研发资助费用:$0.25M/年年/13全职全职 x 4首期支付首期支付:$2.0M新药临床研新药临床研究申请究申请63药物筛选专题知识讲座医药工业中的新药研发医药工业中的新药研发 过去过去 主要为化学所驱动主要为化学所驱动 未来未来 由由“新新”生物学来推进生物学来推进 缓解疗法与治本治愈缓解疗法与治本治愈 诊断与预后诊断与预后 预防与治疗预防与治疗64药物筛选专题知识讲座新药发现的项目团队新药发现的项目团队(化学化学,生物学生物学,药理学药理学,毒理学毒理学)化学化学合成合成药理学药理学体外效果体外效果 动物模型效果动物模型效果整体安全性整体安全性药代动力学药代动力学生物利用度生物利用度/半衰期半衰期毒理学毒理学生物学生物学机制机制构效关系构效关系信息科学信息科学65药物筛选专题知识讲座