药物研发中的新方法和新技术培训课件

药物研物研发中的新方法中的新方法和新技和新技术1 1、手性药物和手性药理学、手性药物和手性药理学(Chiral Drug and Chiral Pharmacology)(Chiral Drug and Chiral Pharmacology)手性药物：手性药物：是指含有不对称中心或手性中心的药物。是指含有不对称中心或手性中心的药物。手性药物的对映体进入生物体内手性环境手性药物的对映体进入生物体内手性环境(如酶、如酶、蛋白质、受体等蛋白质、受体等)，将被作为不同的分子加以识别匹，将被作为不同的分子加以识别匹配，因此在药效、药物动力学和毒理学方面均存在配，因此在药效、药物动力学和毒理学方面均存在对映体选择性作用。对映体选择性作用。手性药理学：手性药理学：研究手性药物对映体的药效和药代动力学，为研究手性药物对映体的药效和药代动力学，为合理使用手性药物提供科学依据的药理学分支学科。合理使用手性药物提供科学依据的药理学分支学科。1药物研发中的新方法和新技术手性药物的药理作用模型：手性药物的药理作用模型：一种对映体为另一种对映体的竞争性拮抗剂。一种对映体为另一种对映体的竞争性拮抗剂。两种对映体有不同的药理作用。两种对映体有不同的药理作用。一种对映体有治疗作用，另一种对映体主要产生副一种对映体有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用。作用。两种对映体都有治疗作用，但主要的副作用由中一两种对映体都有治疗作用，但主要的副作用由中一种异构体产生。种异构体产生。对映体作用的互补性。对映体作用的互补性。一种对映体有药理活性，另一种对映体无活性或活一种对映体有药理活性，另一种对映体无活性或活性弱。性弱。对映体生物转化增加毒性。对映体生物转化增加毒性。2药物研发中的新方法和新技术意义：意义：手性药物和手性药理学在今后的药学手性药物和手性药理学在今后的药学研究中的作用将越来越大。研究中的作用将越来越大。手性拆分和合成技术、分子生物学、手性拆分和合成技术、分子生物学、结构生物学等的不断发展，将加速现结构生物学等的不断发展，将加速现有混旋体药物被拆分或用不对称方法有混旋体药物被拆分或用不对称方法被合成，以利于药物活性的提高和药被合成，以利于药物活性的提高和药物毒性的降低。物毒性的降低。3药物研发中的新方法和新技术2 2、组合化学、组合化学(Combinatorial chemistry)(Combinatorial chemistry)是指对含有数十万乃至数十亿个化合物是指对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学库进行同步合成和筛选的方法，又称的化学库进行同步合成和筛选的方法，又称非合理药物设计。非合理药物设计。组合化学的核心思想：组合化学的核心思想：构建具有分子多样性的化合物库，然后构建具有分子多样性的化合物库，然后进行高通量筛选，试图在其中找到具有生物进行高通量筛选，试图在其中找到具有生物活性的化合物。活性的化合物。4药物研发中的新方法和新技术组合化学的目前发展趋势：组合化学的目前发展趋势：与合理药物设计相结合，通过分子模拟和与合理药物设计相结合，通过分子模拟和理论计算方法合理设计化合物库，一方面理论计算方法合理设计化合物库，一方面增加库中化合物的多样性增加库中化合物的多样性(diversity)(diversity)，提，提高库的质量；另一方面通过合理设计和分高库的质量；另一方面通过合理设计和分子模拟方法减少库中化合物的数量。子模拟方法减少库中化合物的数量。根据受体生物大分子结合位点的三维结构根据受体生物大分子结合位点的三维结构设计集中库设计集中库(focus library)(focus library)，提高组合，提高组合化学物库的质量和筛选效率。化学物库的质量和筛选效率。5药物研发中的新方法和新技术3 3、组合生物催化、组合生物催化(Combinatorial Biocatalyst)(Combinatorial Biocatalyst)是指将生物催化和组合化学结合起来，从某是指将生物催化和组合化学结合起来，从某一先导化合物出发，用酶催化或微生物转化方法一先导化合物出发，用酶催化或微生物转化方法产生化合物库。产生化合物库。意义：意义：提高合成组合化合物库的效率。提高合成组合化合物库的效率。因将生物转化技术应用于组合库合成，故可对合因将生物转化技术应用于组合库合成，故可对合成的天然产物进行结构改造，合成类天然产物数成的天然产物进行结构改造，合成类天然产物数据库据库(nature product-like library)(nature product-like library)和人工天和人工天然产物，增加天然产物的分子多样性。然产物，增加天然产物的分子多样性。6药物研发中的新方法和新技术组合生物催化的进展：组合生物催化的进展：利用生物催化的选择特异性，建立小分子利用生物催化的选择特异性，建立小分子化合物库。化合物库。利用生物催化的底物的广谱性，采用利用生物催化的底物的广谱性，采用“一一锅煮锅煮”方法可得到多种衍生物。方法可得到多种衍生物。建立天然复杂化合物库，与微生物和基因建立天然复杂化合物库，与微生物和基因工程技术相结合产生大量的人工天然产物。工程技术相结合产生大量的人工天然产物。实现生物催化的高通量、自动化。实现生物催化的高通量、自动化。设计新的酶促转化方法，提高非水溶液中设计新的酶促转化方法，提高非水溶液中生物催化剂的活性，产生新的生物催化剂。生物催化剂的活性，产生新的生物催化剂。7药物研发中的新方法和新技术4 4、高通量筛选、高通量筛选(High-through-put Screening)(High-through-put Screening)概念：概念：是指运用计算机控制的高敏化和专一性是指运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。品的自动化测定。意义：意义：是一种灵敏度高、特异性强、微量快速是一种灵敏度高、特异性强、微量快速的筛选新模型和新技术，大大加快了新药研的筛选新模型和新技术，大大加快了新药研发的步伐。发的步伐。8药物研发中的新方法和新技术5 5、化学信息学、化学信息学(Chemoinformatics)(Chemoinformatics)概念：概念：从各种信息源中提取有用的信息，将数据从各种信息源中提取有用的信息，将数据转换成信息，信息转换成有效的知识，以加速转换成信息，信息转换成有效的知识，以加速新药先导化合物的发现和优化。新药先导化合物的发现和优化。化学信息学的数据来自于各制药公司自己化学信息学的数据来自于各制药公司自己的积累、化学品公司、数据库公司和文献，组的积累、化学品公司、数据库公司和文献，组合化学样品库的合成和高通量筛选是化学信息合化学样品库的合成和高通量筛选是化学信息学的新的数据来源。学的新的数据来源。9药物研发中的新方法和新技术6 6、生物信息学、生物信息学（BioinformaticsBioinformatics）定义：定义：包括生物信息的获取、处理、存储、传包括生物信息的获取、处理、存储、传播、分析和解释等方面的学科。播、分析和解释等方面的学科。两个相关的研究领域：两个相关的研究领域：构建现代生物信息结构的工作和研究构建现代生物信息结构的工作和研究 传统生物信息学传统生物信息学为探索生物学基本问题所进行的计算研究为探索生物学基本问题所进行的计算研究 计算生物学计算生物学 10药物研发中的新方法和新技术意义：意义：生物信息学不仅可用于靶标生物大分生物信息学不仅可用于靶标生物大分子的发现及确证，还可用于药物作用机子的发现及确证，还可用于药物作用机制、药代动力学以及药物毒性的研究。制、药代动力学以及药物毒性的研究。11药物研发中的新方法和新技术7 7、细胞和分子生物学、细胞和分子生物学(Celluar and Molecular Biology)(Celluar and Molecular Biology)分子生物学：分子生物学：在分子水平研究生物过程的科学，特别是关于细胞在分子水平研究生物过程的科学，特别是关于细胞成分的物理化学性质和变化，以及这些性质和变化与成分的物理化学性质和变化，以及这些性质和变化与生物现象的关系的研究。生物现象的关系的研究。细胞生物学：细胞生物学：是应用现代物理学和化学的技术成就和分子生物学是应用现代物理学和化学的技术成就和分子生物学的概念和方法，以细胞作为生命活动的基本单位的思的概念和方法，以细胞作为生命活动的基本单位的思想为出发点，在细胞、细胞超微结构和分子水平等不想为出发点，在细胞、细胞超微结构和分子水平等不同层次上探索生命活力基本规律的基础学科。同层次上探索生命活力基本规律的基础学科。12药物研发中的新方法和新技术细胞生物学的主要内容：细胞生物学的主要内容：细胞的形态与结构、细胞的代谢、细胞的细胞的形态与结构、细胞的代谢、细胞的增殖与分化、细胞的遗传与变异、细胞的衰增殖与分化、细胞的遗传与变异、细胞的衰老与死亡、细胞起源与进化、细胞的兴奋与老与死亡、细胞起源与进化、细胞的兴奋与运动、细胞的信息传递等。运动、细胞的信息传递等。细胞生物学的新的发展领域：细胞生物学的新的发展领域：细胞的识别、细胞免疫、细胞工程等。细胞的识别、细胞免疫、细胞工程等。13药物研发中的新方法和新技术细胞分子生物学：细胞分子生物学：是将细胞生物学与分子生物学相结合，将是将细胞生物学与分子生物学相结合，将分子生物学的概念和技术引入细胞学，将细分子生物学的概念和技术引入细胞学，将细胞看成是物质、能量、信息过程的结合，并胞看成是物质、能量、信息过程的结合，并在分子水平深入探索其生命活动规律。在分子水平深入探索其生命活动规律。意义：意义：丰富人们对药物在细胞内部的作用机制和丰富人们对药物在细胞内部的作用机制和代谢过程的认识，以助于找到更加有效、低代谢过程的认识，以助于找到更加有效、低毒的新药。毒的新药。14药物研发中的新方法和新技术8 8、结构生物学、结构生物学(Structural Biology)(Structural Biology)是利用现在物理、化学方法和技术，从是利用现在物理、化学方法和技术，从原子和分子结构水平上研究生物大分子的结原子和分子结构水平上研究生物大分子的结构与功能的关系、生物大分子构与功能的关系、生物大分子-生物大分子和生物大分子和生物大分子生物大分子-小分子间的相互作用等。小分子间的相互作用等。结构生物学的主要研究方向：结构生物学的主要研究方向：利用利用X-X-衍射晶体学方法、多维核磁共振衍射晶体学方法、多维核磁共振方法和电镜技术测定生物大分子的三维结构。方法和电镜技术测定生物大分子的三维结构。15药物研发中的新方法和新技术9 9、分子克隆、分子克隆(Molecular Cloning)(Molecular Cloning)克隆克隆(名词名词)：是指从同一祖先通过无性繁殖产生的后是指从同一祖先通过无性繁殖产生的后代，或具有相同遗传性状的代，或具有相同遗传性状的DNADNA分子、细胞和分子、细胞和个体所组成的特殊的生命群体。个体所组成的特殊的生命群体。克隆克隆(动词动词)：是指从同一祖先无性繁殖产生这类同一是指从同一祖先无性繁殖产生这类同一的的DNADNA分子群和细胞群的过程，其本质即无性分子群和细胞群的过程，其本质即无性繁殖。繁殖。16药物研发中的新方法和新技术分子克隆：分子克隆：又称基因克隆技术，是指通过一定的方法得又称基因克隆技术，是指通过一定的方法得到含某个特定基因的单一细胞或细菌，然后进行到含某个特定基因的单一细胞或细菌，然后进行大量繁殖，从而得到包含该基因的单一细胞克隆。大量繁殖，从而得到包含该基因的单一细胞克隆。意义：意义：大大提高紧缺昂贵药品的产量，大大降低其成本。大大提高紧缺昂贵药品的产量，大大降低其成本。为疑难杂症为疑难杂症(例如糖尿病、乙肝、癌症等例如糖尿病、乙肝、癌症等)的诊断的诊断和治疗提供分子药物和治疗提供分子药物(激素、抗体、酶等激素、抗体、酶等)和分子和分子检测手段检测手段(例如例如DNADNA探针探针)。17药物研发中的新方法和新技术分子克隆的内容和步骤：分子克隆的内容和步骤：从生物有机体复杂的基因组中分离出从生物有机体复杂的基因组中分离出带有目的基因的带有目的基因的DNADNA片段。片段。在体外，将带有目的基因的在体外，将带有目的基因的DNADNA片段片段连接到能够自我复制并具有选择标记连接到能够自我复制并具有选择标记的载体分子上，形成重组的载体分子上，形成重组DNADNA分子。分子。将重组将重组DNADNA分子引入到受体细胞分子引入到受体细胞(亦称亦称宿主细胞或寄主细胞宿主细胞或寄主细胞)。18药物研发中的新方法和新技术分子克隆的内容和步骤：分子克隆的内容和步骤：将带有重组体的细胞扩增，获得大量将带有重组体的细胞扩增，获得大量的细胞繁殖群体（菌落）。的细胞繁殖群体（菌落）。从大量的细胞繁殖菌落中，筛选出具从大量的细胞繁殖菌落中，筛选出具有重组有重组DNADNA分子的细胞克隆。分子的细胞克隆。将选出的细胞克隆的目的基因进一步将选出的细胞克隆的目的基因进一步进行研究分析，并设法使之实现功能进行研究分析，并设法使之实现功能蛋白表达。蛋白表达。19药物研发中的新方法和新技术1010、蛋白质工程、蛋白质工程(Protein(Protein Engineering)Engineering)是指在蛋白质空间结构和结构与功能关系研是指在蛋白质空间结构和结构与功能关系研究的基础上，借助计算机图像显示和辅助设计来究的基础上，借助计算机图像显示和辅助设计来确定某一蛋白质分子的改造方案，希望达到创造确定某一蛋白质分子的改造方案，希望达到创造某些具有明显经济效益的新的蛋白质。某些具有明显经济效益的新的蛋白质。蛋白质工程的基础学科：蛋白质工程的基础学科：蛋白质化学、分子遗传学、蛋白质晶体学、蛋白质化学、分子遗传学、蛋白质晶体学、蛋白质动力学等。蛋白质动力学等。意义：意义：蛋白质结构和功能的研究为基于结构的计算蛋白质结构和功能的研究为基于结构的计算机辅助药物设计奠定了坚实的基础。机辅助药物设计奠定了坚实的基础。20药物研发中的新方法和新技术1111、基因工程、基因工程(Genetic Engineering)(Genetic Engineering)是指把核酸分子插入质粒、任何病毒或其他载是指把核酸分子插入质粒、任何病毒或其他载体系统，形成遗传物质的新组合，组成重组体，重体系统，形成遗传物质的新组合，组成重组体，重组体转入宿主细胞，使宿主细胞出现可表达、可传组体转入宿主细胞，使宿主细胞出现可表达、可传代的新的遗传性状。代的新的遗传性状。现代分子生物学的三大理论发现：现代分子生物学的三大理论发现：生物遗传物质生物遗传物质DNADNA的发现；的发现；DNADNA双螺旋结构和半保留复制机制的明确；双螺旋结构和半保留复制机制的明确；遗传信息传递方式的确定，遗传信息流为遗传信息传递方式的确定，遗传信息流为DNA RNA DNA RNA 蛋白质。蛋白质。21药物研发中的新方法和新技术现代分子生物学的三大技术发明：现代分子生物学的三大技术发明：限制性核酸内切酶及其应用技术的发明，限制性核酸内切酶及其应用技术的发明，使使DNADNA分子的切割成为可能，为基因工程提分子的切割成为可能，为基因工程提供了技术基础。供了技术基础。DNADNA连接酶及其应用技术的发明。连接酶及其应用技术的发明。基因工程载体技术的发明基因工程载体技术的发明(这些载体主要是这些载体主要是质粒和一些质粒和一些DNADNA分子分子)。上述三大理论发现和三大技术发明对基上述三大理论发现和三大技术发明对基因工程的诞生因工程的诞生(1973(1973年年)起了决定性作用。起了决定性作用。22药物研发中的新方法和新技术意义：意义：生产生长激素释放抑制剂的基因工程使生产生长激素释放抑制剂的基因工程使人们对昂贵药品的需求付诸于现实。人们对昂贵药品的需求付诸于现实。利用细菌制造胰岛素和生长激素，生产利用细菌制造胰岛素和生长激素，生产血细胞凝集素、尿激酶、松弛素、人体血细胞凝集素、尿激酶、松弛素、人体血浆蛋白、乙肝疫苗等。血浆蛋白、乙肝疫苗等。基因工程在遗传病的预防和治疗方面贡基因工程在遗传病的预防和治疗方面贡献突出，如单基因缺陷的诊断、基因疗献突出，如单基因缺陷的诊断、基因疗法、用法、用DNADNA探针诊断多种遗传病等。探针诊断多种遗传病等。23药物研发中的新方法和新技术1212、人类基因组、人类基因组(Human Genome)(Human Genome)是指人类的全部基因是指人类的全部基因(包括包括3030亿对碱基对，亿对碱基对，约约1414万个基因万个基因)。人类基因组计划人类基因组计划:始于始于19901990年，由美国能源部与美国健康年，由美国能源部与美国健康研究院共同发起，由美、英、德、日、法、研究院共同发起，由美、英、德、日、法、中六个国家参加，计划中六个国家参加，计划1515年完成，实际于年完成，实际于20002000年年6 6月月3030日完成测序工作。日完成测序工作。人类基因组计划的目的人类基因组计划的目的:获得人类基因组所携带的遗传信息。获得人类基因组所携带的遗传信息。24药物研发中的新方法和新技术人类基因组计划的目标人类基因组计划的目标:确定人类染色体中的所有基因确定人类染色体中的所有基因确定人类染色体的碱基序列确定人类染色体的碱基序列建立人类基因信息数据库建立人类基因信息数据库开发用以数据分析的软件工具开发用以数据分析的软件工具将有关的技术转让给私营部门将有关的技术转让给私营部门研究该计划可能引起的伦理、法律以及研究该计划可能引起的伦理、法律以及 社会问题社会问题25药物研发中的新方法和新技术意义：意义：根据人类基因组信息可以确定与疾根据人类基因组信息可以确定与疾病相关的基因，揭示发病机制。病相关的基因，揭示发病机制。人类基因组信息在疾病的基因诊断人类基因组信息在疾病的基因诊断及治疗、基因咨询及药物开发等方及治疗、基因咨询及药物开发等方面均有潜在的应用价值。面均有潜在的应用价值。26药物研发中的新方法和新技术1313、转基因技术、转基因技术(Transgenic(Transgenic Technique)Technique)是指用实验的方法将外源基因导入到生是指用实验的方法将外源基因导入到生物体内，此外源基因与生物本身的基因物体内，此外源基因与生物本身的基因(染色染色体体)整合，此外源基因随细胞分裂而增殖，在整合，此外源基因随细胞分裂而增殖，在体内得到表达，并传给后代。这段外源基因体内得到表达，并传给后代。这段外源基因源被称为转基因源被称为转基因(Transgene)(Transgene)。最早的转基因实验：最早的转基因实验：转基因小鼠实验转基因小鼠实验(80(80年代初完成年代初完成)。27药物研发中的新方法和新技术贡献：贡献：打破了自然种间隔离，使基因能在种系关系遥打破了自然种间隔离，使基因能在种系关系遥远的机体间流动，为基础科学研究提供了有用远的机体间流动，为基础科学研究提供了有用的生物模型。的生物模型。通过转基因动物和植物的表达可生产出一些新通过转基因动物和植物的表达可生产出一些新型的蛋白和药物，具有很高的经济价值。型的蛋白和药物，具有很高的经济价值。利用转基因技术可以培育出产量增加、抗病虫利用转基因技术可以培育出产量增加、抗病虫害的优良种子，有助于解决世界粮食问题，并害的优良种子，有助于解决世界粮食问题，并有利于环保农业的发展。有利于环保农业的发展。利用转基因技术改造动物器官，使其被移植到利用转基因技术改造动物器官，使其被移植到人体中后不产生或少产生免疫排斥反应。人体中后不产生或少产生免疫排斥反应。28药物研发中的新方法和新技术影响及重要性：影响及重要性：在在19911991年第一次国际基因定位会议上被年第一次国际基因定位会议上被公认为是遗传学中的第四代技术和生物发展公认为是遗传学中的第四代技术和生物发展史史(126(126年年)上的第上的第1414个转折点。个转折点。说明说明:染色体连锁分析染色体连锁分析(第一代技术第一代技术,20,20世纪初世纪初)体细胞遗传体细胞遗传(第二代技术第二代技术,60,60年代年代)基因重组技术基因重组技术(第三代技术第三代技术,70,70年代年代)29药物研发中的新方法和新技术贡献：贡献：生物医学领域：基因芯片可检测出疾病生物医学领域：基因芯片可检测出疾病的遗传倾向并作出准确诊断，由此影响的遗传倾向并作出准确诊断，由此影响整个医疗模式；对制药工业，将可开发整个医疗模式；对制药工业，将可开发出很多基因水平的药物。出很多基因水平的药物。基因芯片的大规模应用将会大大缩短实基因芯片的大规模应用将会大大缩短实现人类基因组计划的时间。现人类基因组计划的时间。31药物研发中的新方法和新技术1515、反义核苷酸、反义核苷酸(Antisence Oligonucleotide)(Antisence Oligonucleotide)能够与能够与DNADNA或信使或信使RNARNA发生特异性结合，分别阻断发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种或蛋白质的生物合成。这种可与可与DNADNA或信使或信使RNARNA结合的结合的互补链互补链称作反义寡核苷酸。称作反义寡核苷酸。反义核苷酸反义核苷酸mRNA32药物研发中的新方法和新技术基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。碱基配对是反义核苷酸作用的基础。碱基配对是反义核苷酸作用的基础。33药物研发中的新方法和新技术反义核苷酸作为药物的条件：制备方法简便、经济制备方法简便、经济具有一定的稳定性具有一定的稳定性具有较强的细胞通透性具有较强的细胞通透性能在靶细胞内保持一定的浓度能在靶细胞内保持一定的浓度能与靶细胞内特定位点作用能与靶细胞内特定位点作用不与其他生物大分子反应不与其他生物大分子反应34药物研发中的新方法和新技术反义寡核苷酸的分子大小是设计的重反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节：要环节：12122525范围，范围，15152020较佳较佳反义核苷酸的类似物：反义核苷酸的类似物：局部修饰局部修饰(碱基杂环、硫代、甲基碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等磷酸酯等)骨架类似物骨架类似物(PNA(PNA等等)35药物研发中的新方法和新技术36药物研发中的新方法和新技术1616、细胞凋亡、细胞凋亡(Apoptosis)(Apoptosis)是指在活组织中，单个细胞受内在基因是指在活组织中，单个细胞受内在基因编程的调节，通过主动的生化过程而自杀的编程的调节，通过主动的生化过程而自杀的现象，又称现象，又称程序化细胞死亡程序化细胞死亡(programmed(programmed cell death,PCD)cell death,PCD)。细胞凋亡是细胞内在的有规律的自我消亡，细胞凋亡是细胞内在的有规律的自我消亡，其不同于其不同于细胞坏死细胞坏死(necrosis)(necrosis)。对多细胞生物个体发育、正常细胞更新、各对多细胞生物个体发育、正常细胞更新、各组织保持正常结构与功能具有积极而重要的组织保持正常结构与功能具有积极而重要的意义。意义。37药物研发中的新方法和新技术细胞凋亡与细胞凋亡与AIDSAIDS的病变过程及肿瘤的的病变过程及肿瘤的发生、发展和转移密切相关。发生、发展和转移密切相关。细胞凋亡可由辐射、高温、化学药物、细胞凋亡可由辐射、高温、化学药物、激素、环境污染物等引起。激素、环境污染物等引起。细胞凋亡可因受到某些因素的作用而细胞凋亡可因受到某些因素的作用而被抑制，如：白细胞介素被抑制，如：白细胞介素-3-3、EBEB病毒、病毒、bc12bc12基因、基因、P53P53肿瘤抑制基因等。肿瘤抑制基因等。肿瘤细胞可以通过人工触发其细胞凋肿瘤细胞可以通过人工触发其细胞凋亡而被除去。亡而被除去。38药物研发中的新方法和新技术1717、分子模拟、分子模拟(Molecular Modeling)(Molecular Modeling)是指用简化而理想的模型去模仿分子或是指用简化而理想的模型去模仿分子或分子体系在不同环境中的行为及性质。分子体系在不同环境中的行为及性质。目前的分子模拟体系：目前的分子模拟体系：单个分子单个分子聚合物体系聚合物体系(高分子材料等高分子材料等)生物大分子生物大分子(蛋白质、蛋白质、DNADNA等等)39药物研发中的新方法和新技术分子模拟的三个阶段：分子模拟的三个阶段：选择一个能够描述分子内和分子间相互作用的选择一个能够描述分子内和分子间相互作用的模型，即：模型，即：理论计算方法理论计算方法，现常用量子力学法，现常用量子力学法和分子力学法。和分子力学法。具体的计算过程具体的计算过程，包括：能量优化、分子动力，包括：能量优化、分子动力学模拟、构象搜寻等。学模拟、构象搜寻等。对计算结果进行分析对计算结果进行分析，考察计算结果的可靠性，考察计算结果的可靠性，分析计算结果的意义。分析计算结果的意义。最终对所模拟的分子的性质作出合理的解释最终对所模拟的分子的性质作出合理的解释及预测。及预测。40药物研发中的新方法和新技术分子模拟的研究方向：分子模拟的研究方向：从蛋白质的氨基酸序列预测其三维结构的计算方从蛋白质的氨基酸序列预测其三维结构的计算方法，包括：法，包括：同源模建法同源模建法(根据蛋白质一级序列的相似性根据蛋白质一级序列的相似性)穿针引线法穿针引线法(根据蛋白质的一级序列与某已知根据蛋白质的一级序列与某已知结构的相容性结构的相容性)从头预测法从头预测法(从氨基酸序列以及氨基酸在水溶从氨基酸序列以及氨基酸在水溶液中的物化性质液中的物化性质)研究生物大分子研究生物大分子-生物大分子以及生物大分子生物大分子以及生物大分子-配配体小分子间的相互作用体小分子间的相互作用(即：虚拟药物筛选中的即：虚拟药物筛选中的分子对接方法，分子对接方法，docking)docking)。41药物研发中的新方法和新技术1818、计算机辅助药物设计、计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design,CADD)(Computer-Aided Drug Design,CADD)方法：方法：基于配体的药物设计基于配体的药物设计 根据已知的配体结构设计新的配体，包括根据已知的配体结构设计新的配体，包括QSARQSAR方方法和药效团模型方法。法和药效团模型方法。基于受体的药物设计基于受体的药物设计 根据受体的三维结构设计能与之匹配的配体，包根据受体的三维结构设计能与之匹配的配体，包括基团生长法、模板连接法、分子对接法。括基团生长法、模板连接法、分子对接法。基于机制的药物设计基于机制的药物设计 进一步考虑药物与受体的动态结合过程，药物对进一步考虑药物与受体的动态结合过程，药物对受体构象的调节以及药物在体内的传输、分布和代谢。受体构象的调节以及药物在体内的传输、分布和代谢。42药物研发中的新方法和新技术1919、合理药物设计、合理药物设计 依据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用依据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点靶点(target of drug action)(target of drug action)，如受体，再参考其内，如受体，再参考其内源性配基或天然药物的化学结构特点，寻找和设计合源性配基或天然药物的化学结构特点，寻找和设计合理的药物分子，以发现选择性作用于靶点的，又具药理的药物分子，以发现选择性作用于靶点的，又具药理活性的先导物；或根据靶点理活性的先导物；或根据靶点3D-3D-结构直接设计活性配结构直接设计活性配基。基。这种基于结构和基于机理的药物设计这种基于结构和基于机理的药物设计(structure-(structure-based and mechanism-based drug design)based and mechanism-based drug design)称为合理称为合理药物设计。药物设计。43药物研发中的新方法和新技术合理药物设计分为直接设计和间接设计。合理药物设计分为直接设计和间接设计。直接设计：直接设计：是在已知靶物质三维结构的前提下，运用是在已知靶物质三维结构的前提下，运用定向设计原理，根据靶物质的结构要求，通过定向设计原理，根据靶物质的结构要求，通过计算机图形学的研究，直接设计新分子。计算机图形学的研究，直接设计新分子。间接设计：间接设计：是在靶物质结构未知的情况下利用药物分是在靶物质结构未知的情况下利用药物分子与靶物质的互补性，探索一系列已知药物的子与靶物质的互补性，探索一系列已知药物的三维结构与生物活性的定量关系，反推未知靶三维结构与生物活性的定量关系，反推未知靶物质的结构，从而进行新药设计。物质的结构，从而进行新药设计。44药物研发中的新方法和新技术2020、虚拟药物筛选、虚拟药物筛选(Drug Screening in Silico)(Drug Screening in Silico)是指利用各种计算方法对化合物数据库进是指利用各种计算方法对化合物数据库进行筛选，从中找出与靶标生物大分子结合较好行筛选，从中找出与靶标生物大分子结合较好的化合物。的化合物。意义：意义：预先在计算机上利用分子对接方法计算和预先在计算机上利用分子对接方法计算和评价各种化合物与靶标生物大分子的相互作用，评价各种化合物与靶标生物大分子的相互作用，减少组合化学与高通量筛选的工作量与成本。减少组合化学与高通量筛选的工作量与成本。45药物研发中的新方法和新技术