药物基因组学培训课件

药药物基因物基因组组学学概述概述 1.1.药物基因组学的定义药物基因组学的定义 药物基因组学（pharmacogenomics）是研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间关系，即基因本身及其突变体与药物效应相互关系的一门科学。2药物基因组学概述概述 个体对药物的反应在分子水平存在差异（人们通常称之为“个体差异”），这个概念人们已知道很久了，但近几年药物基因组学的研究给人们留下了非常深的印象。药物基因组学可以说是基因功能学与分子药理学的有机结合。3药物基因组学概述概述药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它不是以发现人体基因组基因为主要目的，而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。也可以这么说，药物基因组学是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因变异与药效及安全性的关系。4药物基因组学 概述概述 基因工程药物是先确定对某种疾病有预防和治疗作用的蛋白质，然后将控制该蛋白质合成过程的基因取出来，经过基因重组，将该基因植入可以大量生产的受体细胞中去，使其在受体细胞不断繁殖，大规模生产具有预防和治疗这些疾病的蛋白质，即基因工程药物。5药物基因组学 概述概述 2.2.药物基因组学的诞生药物基因组学的诞生 早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异，而这些差异是由基因多态性造成的。基因组中每100 个碱基就有1 个呈现变异，但是直到20世纪80年代这差异才引入药物遗传学。此后，人们发现了许多具有基因多态性的酶，在此基础上建立了药物基因组学。6药物基因组学 概述概述它是一门研究影响药物吸收、转运、代谢、清除、效应等个体差异的基因特性即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科。主要阐明药物代谢、药物转运、和药物靶分子的基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物或新的用药方法。7药物基因组学概述概述3.3.国外药物基因组学的研究动态国外药物基因组学的研究动态 1997年6月28日,金赛特（巴黎）可伯特实验室宣布成立世界上第一个独特的基因与制药公司研究药物基因组学，随后已有几十家公司已涉及此领域。目前，药物基因组学已涉及的研究领域包括：8药物基因组学概述概述实验室和（或）公司实验室和（或）公司 研究领域研究领域 1.Aeiveos Sciences Group 年龄相关的基因及基因作用 (Seattle,WA)2.Avitech Diagostics 酶基因突变检测方法 (Malvern,PA)。3.Eurona Medical,AB 药物效应与遗传学关系 (Upsala 瑞典)4.Gemini Research,Ltd 根据表型发现新的基因，孪生 (Cambridge,英国)子研究 5.Genaissance 遗传多态性的相关、发现同源 Pharaceeuticals,Inc 基因、乳腺癌基因、血管损 伤基因等9药物基因组学概述概述实验室和（或）公司实验室和（或）公司 研究领域研究领域 6.Genome Therapeutics 人类高分辨的基因多态性数据库 Crop,(Waltham,MA)7.金塞特 高密度的、等位基因图，6万个标 识物8.Variagenics,Inc 根据杂合型缺失型设计的抗癌治疗，(Gambrige,MA)抗癌药物基因组学 9.Lion Bioscience,AG 以药物为目标的个人基因序列鉴定、(Aeidelberg,德国）分析软件、不同情况下的表达数据 10.策内卡 人类基因多态性分析11.SmithKine Beecham 诊断与药物基因组学试剂盒、人类基因图谱10药物基因组学概述概述实验室和（或）公司实验室和（或）公司 研究领域研究领域12.GuraGen 整合基因与药物基因组学的 平台多样性分析 13.Epidauros Biotechnologie 目的基因多态性分析 14.Hexagen 单连核苷酸多态性分析15.Janssen Pharmaceutica 线粒体基因多样性分析 16.Millenium 预防医药公司 用于药物基因组学的单连核 苷酸17.Nova Mollecular 中枢神经系统疾病图18.MitoKor 线粒体的基因分析 19.Rosetta Inpharmatics 基于核苷酸研究的试剂盒 20.Sequanna Therapeutics 高通量基因型 11药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类 药物从进人体内到发挥作用直至被清除，是一个较为复杂的过程。在这个过程中的任何一个环节出现问题都可能引起药物效应的各种异常。药物作用的差异可以是药物动力学或药效学差异。12药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类 药代动力学指的是将药物转运至介导药物的效果和（或）毒性的关键分子部位或自该部位除去的差异。涉及这些过程的分子包括药物代谢酶（如细胞色素P450酶超家族成员）和介导药物摄入和排出的细胞内部的药物转运分子。13药物基因组学 药物相关基因的分类药物相关基因的分类 药效学差异指的是等量药物转运到分子作用部位但出现不同的药物疗效。这反映了药物取得疗效的靶分子功能的差异，或是各种药物与分子靶位间的相互作用存在的广泛病理生理上的差异。14药物基因组学 药物相关基因的分类药物相关基因的分类基于目前的认识，药物相关的基因大致可分为四类：1）药物代谢相关的酶 2）药物结合相关的受体 3）药物转运相关的膜通道 4）信号传导相关的蛋白质等的编码基因15药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类1.1.药物代谢酶相关基因药物代谢酶相关基因 细胞色素P450酶（CYP）是一个很大的酶系。它包含大量的与药物代谢有关的酶，也是药物代谢的主要酶系。在细胞色素P450的亚群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药物的效应非常重要。对作用于神经系统或需要通过血脑屏障的亲脂性药物而言，肾脏排出的方式只有分泌，而且分泌量很小。16药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类 这样一来，细胞色素P450的代谢作用就显得尤其重要，而非功能性等位基因纯合子携带者不能代谢和分泌许多药物，如异喹呱、美托洛尔、去甲替林、普罗帕酮等。这种病人对这些药物不能进行正常的代谢，故对这类药物非常敏感。这种基因型的发生率在不同的种族中有很大的差异，如日本人的发生率约为1%，而尼日利亚人的发生率为5%。这就要求临床用药中要特别注意药物的用量。17药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类 CYP2C19基因缺陷的病人对于一些药物如苯妥英、环已烯巴比妥等高度敏感。研究发现其第外显子上单个碱基的突变（AG）就可以导致功能的丧失。目前已被制成相应的生物芯片，但尚未投入临床应用。18药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类 在临床治疗一例深静脉血栓患者，用华法林（5mg/日）治疗一周后，发生颅内出血。患者使用的华法林为消旋体，它的活性对映体S-华法林的消除几乎只限于CYP2C9介导的氧化作用。已经明确CYP2C9的变异会削弱其催化能力，仅极少数变异体的纯合子个体表现为S-华法林血浓度的明显升高，因此，在标准剂量下CYP2C9变异的个体，通常表现为华法林抗凝作用的显著增强。19药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类 这一病例阐述了如下“高风险药物动力学”概念：有效浓度和中毒浓度相近的药物经单一途径消除时，这条途径的遗传变异将导致药物清除、血药浓度和效应的较大（有时大几个数量级）改变。这种高风险药物动力学也成为药物相互作用致药效大幅度变化的基础，如奎尼丁加地高辛或特非那丁加酮康唑。20药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类 CYP2C19基因多态性药物影响临床疗效的另一实例是质子泵抑制剂。奥美拉唑、兰索拉唑和潘托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢，主要由S-美芬妥英羟化酶（S-mephenytoin 4-hydroxylase,CYP2C19）,部分由CYP3A4代谢。因此，CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制剂的药动学，从而影响后者治疗酸相关疾病的临床效果。21药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类CYP2C19分弱代谢型（poor metabolisher,PM）和强代谢型(extensive metabolisher,EM)。白种人、美国黑人PM基因型约占3%5%，亚洲人为12%100%，其中中国人为15%，日本人19%23%，朝鲜人13%，均远高于白种人。最基本的PM基因型是在CYP2C19外显子5的1个单碱基突变（CYP2C19m1），另一种在外显子4的突变（CYP2C19m2）可能只在亚洲人中出现。22药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类根据对CYP2C19的基因型分析，PM有3种基因型，也就是m1/m1，m2/m2或m1/m2。而EM包括2种基因型，纯合子（即wt/wt）杂合子型（wt/m1或wt/m2）。对健康自愿者的研究表明，CYP2C19是奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和雷贝拉唑（rabeprazole）的代谢酶，其基因多态性对它们影响的程度为：奥美拉唑潘托拉唑兰索拉唑雷贝拉唑。在低剂量给药时，PM型患者质子泵抑制剂的效果要优于EM型。23药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类 对于治疗白血病药物巯嘌呤来说，多数人可以通过药物代谢酶腺嘌呤甲基转移酶（PTMT）的作用很快将其代谢，因此常需要使用较高剂量。某些病人对这种药物的代谢较慢，其用药量就要相对减少，以降低其毒性作用。另一些病人对这种药物的代谢率非常低，即使用很小剂量治疗类风湿关节炎或白血病也会引起致死性粒细胞缺乏。24药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类有研究表明，TPMT至少存在四种等位基因的变异，从而导致药物代谢的多态性。如果在治疗前进行药物代谢类型检测，对确定用药剂量无疑有重要意义。25药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类药物代谢酶相关基因多态性与药物反应药物代谢酶相关基因多态性与药物反应 药物药物 基因基因 相关的报道相关的报道1.华法林 CYP2C9 功能不良的等位基因 使抗凝作用增强 2.氯沙坦、厄贝沙坦 CYP2C9 功能不良的等位基因 使降压作用增强 3.美托洛尔、噻吗咯尔 CYP2D6 弱代谢者表现为较弱 普罗帕酮 的阻断作用 4.奥美拉唑等质子泵 CYP2C19 代谢加速，多差异，抑制剂 疗效变化 26药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类药物代谢酶相关基因多态性与药物反应药物代谢酶相关基因多态性与药物反应药物药物 基因基因 相关的报道相关的报道5.巯嘌呤（6MP）二氧嘧啶脱氢酶 毒性增加 6.巯嘌呤（6MP）胸腺嘧啶甲基 骨髓毒性，肝脏损伤 转移酶 7.降酯药物 肝脏脂酶 降脂作用不同 8.普鲁卡因胺 NAT2 慢性乙酰化者药源性 痕疮的风险更大 27药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类 2 2药物受体相关的基因药物受体相关的基因 药物受体变异与药物作用之间有着密切的关系。关于鸦片类药物的主要作用位点 鸦片受体，已研究显示鸦片受体基因的118 位点具有多态性，其变异的发生率约为10，在不同的种族中这种多态性有很大差别。突变后的鸦片受体蛋白对-内啡肽的结合能力比天然受体的亲和力大3倍。28药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类 不难想象，除该受体基因本身突变外，受体基 因调节部位的多态性对于应激、疼痛的耐受以 及对药物的成瘾性等方面均具有重要作用。29药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类 临床医生在治疗高血压时发现1例46岁非裔美国男性，血压170mmHg/120mmHg以赖诺普列治疗1周后，血压没有变化，说明ACEI类药物对非裔美国人高血压患者并不适合作为首选药物。这是种族背景如何用于现代医学治疗方案选择的例子。非裔美国人高血压患者对ACEI没有反应并不奇怪。然而，这不是严格的法则，更确切的说法是非裔美国人高血压患者不象白人那样对ACEI有效。30药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类种族因素是否可能或必须用于现代基因组学研究已成为争论的焦点。深入了解决定高血压发病机理及其对药物治疗反应的遗传因素，似乎能解决这个问题。人们可以根据种族间特异多态性频度的差异来选择治疗方法，而不仅仅按种族划分。31药物基因组学 药物相关基因的分类药物相关基因的分类 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是常用的降药物。如果病人ACE基因的第16位内含子出现一种删除变后，其转化活性就比出现一种插入突变明显加强。另一研究表明，如果病人携带插入ACE等位基因，对6个月疗程的依那普利治疗有较好疗效，而有杂合子删除突变的等位基因，则对该药几乎不起反应。32药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类 哮喘是由多种因素引起的。临床上通过5-脂氧酶（ALOX-5）途径进行治疗,其实就是依据病人对ALOX-5的反应来判断其所患哮喘是否为白三烯依赖性的。Silverman等人在ALOX-5基因的启动子区发现多态性，认为这种多态性与体外条件下报告的基因的转录有关。33药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类Drazen等人发现这些序列的变异可以引起基因转录减慢，ALOX-5基因表达产物减少，以致病人对相应治疗不敏感。这种情况表明，受体基因的启动子与药物的治疗反应之间同样有着重要的关系。34药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类药物受体相关基因的变异与药物反应药物受体相关基因的变异与药物反应 药物药物 基因基因 相关报道相关报道受体阻断剂 1和2肾上 改变心率减慢程度 腺素受体 或血压下降幅度雌激素 雌激素受体 雌激素治疗期间高密度 脂蛋白升高程度不同 降压药物 AT1受体 与降压效果有关 苯二氮卓类 多巴胺D3受体 形成迟发性运动障碍 精神分裂症 35药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类 3.3.药物转运基因药物转运基因 药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的主动转运发挥着非常重要的作用。某些药物通过细胞必须经过膜载体的转运，这种作用在肠道吸收过程中有着重要的意义。药物的进一步转运，如重新分泌至肠道、胆汁或尿液，进入脑内和睾丸，分布到靶组织如心血管系统组织、肿瘤细胞及感染微生物组织中也与主动转运有着密切的关系。36药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类 在高血压的实验治疗中，盐敏感性高血压大鼠的发病与好几种基因有关，其中一个基因是编码骨架蛋白的ADD1基因，其表达出的蛋白质异源二聚体存在于肾小管中，可以调节离子转运。在运动实验中发现，ADD1基因的突变可增强细胞对离子转运能力，进而导致相关的高血压，但人类中只有一部分出现高血压。37药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类它的突变体所引起的高血压是盐敏感性的，因而对利尿剂治疗敏感。人们从这个基因突变后引起对离子的转运增强中得到启示是可以将某个转运基因进行人工突变，利用这种突变后对某种药物转运能力增强而将某种药物定向地集中到某一组织，如肿瘤组织、微生物感染组织及受伤的组织，以加强药物疗效，同时降低药物用量，减少发生药物毒性的可能。38药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类药物转运基因的变异与药物的反应药物转运基因的变异与药物的反应药物 基因 相关报道氢氯噻嗪 -骨架蛋白 影响对原发性高血压 的治疗 比柔比星 多种药物抵抗载体 药物低抗 氟伐他汀 ABCA1转运蛋白 对氟伐他汀耐药 39药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类 4 4疾病通路基因疾病通路基因 除药物代谢过程中出现的基因突变外，导致疾病的致病基因本身发生突变，也同样可以导致机体对药物的反应发生变化。例如在 Alzheimers病（AD）时病人的基因表型为ApoE4等位基因，出现这种基因通常预示着可能患AD，且预后很差。40药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类美国进行的一项研究表明，ApoE4基因也与机体对他可林（tacrine）的治疗反应相关，即如果病人携带ApoE4基因，则经过他可林治疗后80的病人的病情会得到改善。反之，如果病人不携带该基因，经过他可林治疗后则有60的病人病情出现恶化，但是到目前为止其具体机制尚不清楚。41药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类 另外，Kuivenhoven等在研究中发现，机体对可以降低血中胆固醇的药物普伐他汀的反应与体内的胆固醇酯酶转移蛋白（CETP）相关。B1等位基因与高CETP浓度相关联，脂肪沉积性动脉硬化形成的速度很快的病人，对普伐他汀的治疗也很敏感。42药物基因组学药物相关基因的分类药物相关基因的分类在对携带B1B2表型的病人进行同样的治疗时发现尽管血液中的胆固醇水平下降的程度与B1等位基因携带者类似，但是其硬化血管的平均直径却没有明显的增加。目前人们认为B1B2基因表型可能只是病人对该药物反应的一种中间类型。43药物基因组学药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法 1 1药物基因组学的研究大致分为三个阶段药物基因组学的研究大致分为三个阶段。第一，对一些相关基因进行研究以期发现它们是否存在一些有害的等位基因，并对其可能造成的结果进行预防。第二，应用各种现代技术对一些不是很清楚的相关基因进行研究。第三，对整个基因组范围内相关基因的关系进行研究。44药物基因组学药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法 药物基因组学的重点并不是疾病发生的内在分子机理，而是个体遗传差异对药物反应的不同作用，因此药物基因组学着重于遗传差异（即基因多态性）的快速测定。45药物基因组学药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法 2 2药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法 第一，构建全基因组基因多态性图谱；第二，发现各种疾病和各种药物反应表现型差异与基因多态性的统计关联；第三，根据基因多态性对人群或患者进行疾病易感性和药物反应分类，并开发这种诊断试剂盒；第四，在临床上，针对易感人群进行疾病防治，针对不同药物反应的患者进行个性化治疗。46药物基因组学药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法3 3药物基因组学研究手段药物基因组学研究手段 药物基因组学通常采用两种研究手段。第一种即“候选基因”策略，第二种是基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。47药物基因组学药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法 “候选基因”策略，主要是在给定某一药物的条件下，比较有反应者及无反应者靶基因多态性出现的频率。该方法的一个局限性是候选基因的选择需以给定药物的假定作用机制和(或)所治疗疾病的病理生理学为根据。因此，该方法的成功建立在上述假设的真实性上，且不能鉴定那些根据药物作用或疾病生物学难以预测的新基因。48药物基因组学 药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法 基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。单核苷酸多态性（SNP）是基因组关联研究最常用的标志之一。SNP是指基因组DNA双等位基因上单核苷酸的多态性，这些等位基因的丰度(abundance）不小于1,有时丰度1%的等位基因也会被错误的标为SNP，但这些偶发的改变应称为“稀有突变”。49药物基因组学药物基因组学的研究方法药物基因组学的研究方法据推测，人类整个基因组序列约有100万个SNP，它们可分布在编码区、内含子和启动子等区域，因此，进行多基因药理学特性相关研究时，SNP可作为涵盖整个基因组的有用标志物。另外，SNP因具有双等位特性亦适合高通量的基因型测定。该手段的一个重要优势，即并非建立在药物作用机制的推测上，因此可以帮助发现那些与药物反应相关的全新基因。50药物基因组学药物基因组学的应用药物基因组学的应用一）在合理用药中的应用一）在合理用药中的应用 合理用药的核心是个体化给药，而不能用统一模式给药。目前，主要的方法是测定血药浓度，以药代动力学原理计算药代动力学参数，设计个体化给药方案，这对于血液浓度与药效相统一的药物是可行的；但对于血药浓度与药效不一致的药物如何达到个体化给药，目前并没有比较可靠的方法。51药物基因组学药物基因组学的应用药物基因组学的应用 一些临床上经常出现的现象，例如两病人诊断相同、一般症状相同、同一药物治疗、血药浓度相同，但疗效却大相径庭。这是用传统的药代动力学原理无法解释的。这时应考虑到与药物作用相关的位点（如受体等）是否发生了变异？是什么水平的变异？药物作用位点的变异可能发生在基因水平，也可能发生在转录、翻译等水平，基因水平的变异相对比较容易鉴定。52药物基因组学药物基因组学的应用药物基因组学的应用也有研究表明，基因的变异与药物效应的差异更具相关性。研究基因变异与药学关系的药物基因组学正是适应了这一要求，因此药物基因组学在临床合理用药中的应用前景是非常之好的。53药物基因组学药物基因组学的应用药物基因组学的应用 药物基因组学应用到临床合理用药中，弥补了只根据血药浓度进行个体化给药的不足，为以前无法解释的药效学现象找到了答案，为临床个体化给药开辟了一个新的途径。这样用药物基因组学的原理为特定人群设计最为有效的药物，不仅提高了疗效，缩短了病程，而且减少了毒副反应和治疗成本，真正达到了“价廉物美”的要求。54药物基因组学药物基因组学的应用药物基因组学的应用可以设想，再过一二十年每个人都将拥有一张“基因身份证”，上面详细记录了你所有的遗传信息和基因缺陷，预测将来可能会患上哪些疾病以及如何进行防治等等。就诊时，无论是去医院或在互联网上就诊，经过一系列的检查，确诊为某一种疾病时，只要把“基因身份证”插入电脑，同时输入疾病和检查的相关信息，电脑就会提示你该选择什么药物、什么剂型、最佳剂量和注意事项，既快捷又准确。55药物基因组学药物基因组学的应用药物基因组学的应用药物基因组学的根本目的是运用遗传信息进行个性化用药，将正确的药物、正确的剂量在恰当的时间给予合适的患者。56药物基因组学药物基因组学的应用药物基因组学的应用二）在新药开发中的应用二）在新药开发中的应用 药物基因组学根据不同的药物效应对基因分类，有可能大大加速新药开发的进程。1.药物基因组学可以直接加速新药的发现。2.增加新药的通过率。3.重新估价未通过药审的新药。4.影响新化学实体的作用。5.减少参试人群数量。57药物基因组学药物基因组学的应用药物基因组学的应用 由于基因组学规模大、手段新、系统性强，药物基因组学可以直接加速新药的发现。另外，由于新一代遗传标记物的大规模发现，以及将其迅速应用于群体，流行病遗传学也可以大大推进多基因遗传病和常见病（往往是多基因病）机理的基础研究。其研究成果可以为制药工业提供新的药物作用靶点。58药物基因组学药物基因组学的应用药物基因组学的应用总而言之，在新药的设计、发现及成功应用中，充分认识到基因变异对药物效应及生物效应的影响是非常重要的。用药物基因组学原理开发新药，生产更有效的诊断和治疗药品已经引起有关部门和企业的高度重视。59药物基因组学药物基因组学的应用药物基因组学的应用 2.2.增加新药的通过率。对于每一个药物来说，大约有10%40%对人无效，对百分之几或更多的人有副作用。如果制药公司利用药物基因组学理论可以事先预见结果或筛选试验人群的话，其成功率就会高得多。60药物基因组学药物基因组学的应用药物基因组学的应用 重新估价未通过药审的新药。所有在临床试验中失败的药物都有可能“推倒重来”。已被淘汰的或未被批准的药物中，可能存在对某些病人有很好疗效的药物。如果对这类药物配上基因标签，表明对某类人群有效，那那么应用基因芯片技术对特定人群的前期基因诊断，可能有助于新药的开发。61药物基因组学药物基因组学的应用药物基因组学的应用如果历史上在临床试验中失败的80%化合物中任何一小部分获得批准的话，即使仅适用于选择的人群，这也将对这种药品开发的全部费用的分摊产生重大影响。通过基因检测鉴定一种特殊产品对某类病人将是安全而有效的，可能为该产品在市场上提供竞争优势。62药物基因组学药物基因组学的应用药物基因组学的应用 在新药临床前研究中，由于遗传的变异可能影响新化学实体（New Chemical Entities,NCE）的作用。美国FDA已起草有关条款规定NCE临床前的研究应包括遗传效应对药物代谢的影响。63药物基因组学药物基因组学的应用药物基因组学的应用 减少参试人群数量。设计临床试验时可以筛选代表性人群，甚至改变现有的临床试验模式。期临床试验是新药临床试验过程中花销最大的阶段，上千人的临床试验，如果能事先知道他们可能对药物反应的话，如代谢酶的基因型，试验的时间表就可以大大缩短。64药物基因组学药物基因组学的应用药物基因组学的应用药物基因组学在新药临床试验中的应用同样引人注目，即对药物有效或毒性变异的预测试验中，用以筛选病人。经过药物效应基因突变筛选的受试者可以加强临床试验的统计学意义，可以用更少的病例数达到所需的统计学意义，这样可以大大节约时间和费用。65药物基因组学药物基因组学的应用药物基因组学的应用目前利用药物基因组学研究的产品有支气管扩张药沙丁胺醇（salbutamol,舒喘灵）、治疗冠状动脉粥样硬化的普伐他汀、脂肪氧合酶（5-lipoxygenase,ALOX5），非典型性抗精神活性的氯氮平（clozapine）和6个反义寡核苷酸、肽核酸和多氨基化合物。1998年和预测2005年在此领域的产品和服务市场，见下表。67药物基因组学药物基因组学的应用药物基因组学的应用1998年和年和2005年药物基因组产品和服务市场年药物基因组产品和服务市场（百万美元）（百万美元）适应证 1998年 2005年心血管疾病 8.2 139.1传染病 7.3 123.3中枢神经系统疾病 4.3 72.30癌症 2.4 41.30其他 24.8 419.0合计 47.0 795.068药物基因组学基因芯片技术在药物基因学研基因芯片技术在药物基因学研究中的应用究中的应用 1 1基因芯片制作技术基因芯片制作技术 基因芯片又称 DNA 芯片（gene chip）或DNA微集阵列，是将大量 DNA片段通过一定方式固定于某种固相载体（如含硅玻片或硅芯片）表面，形成致密、有序的DNA分子点阵。69药物基因组学基因芯片技术在药物基因学研基因芯片技术在药物基因学研究中的应用究中的应用2 2基因芯片的技术基本原理基因芯片的技术基本原理 基因芯片技术原理即DNA探针与靶基因碱基杂交形成DNA双链或DNA/RNA双链。其主要内容包括以下四项：）DNA芯片制作；）样品DNA或RNA的制备，利用常规方法，纯化DNA或RNA待测样品，并用荧光分子予以标记。70药物基因组学基因芯片技术在药物基因学研基因芯片技术在药物基因学研究中的应用究中的应用 3)分子杂交，标记后的样品与芯片上的核酸阵列均经变性后进行杂交；）杂交信号检测分析，DNA芯片上的探针与样品DNA杂交后，互补序列之间结合，大量杂交信号被平行采集，通过其聚焦荧光或激光扫描仪，将采集的信号传递至计算机系统进行分析，从而鉴定样品中的基因成分。71药物基因组学基因芯片技术在药物基因学研基因芯片技术在药物基因学研究中的应用究中的应用3 3.基因芯片在药物基因组学研究中的应用基因芯片在药物基因组学研究中的应用 基因芯片技术已被用于新基因发现和基因表达的研究，也进一步用于疾病诊断、药物筛选、药理研究及药物基因组学研究。药物A与受体B受体结合对C产生作用,这一药理学研究模式看似简单，但临床上远非如此，同样的药物剂量对病人甲有效可能对病人乙不起作用，而对病人丙可能有副作用。72药物基因组学基因芯片技术在药物基因学研基因芯片技术在药物基因学研究中的应用究中的应用这就使病人在药物疗效与副作用方面产生很大差异，这主要是由于病人遗传学上存在差异，如药物应答基因导致对药物产生不同的反应。现已阐明这类基因存在广泛变异，这些变异除对药物产生不同反应外，还与多种疾病如肿瘤、自身免疫病和帕金森氏病的易感性有关。利用基因芯片技术可对患者先进行基因诊断，再有针对性的开处方，就可对病人实施个体化治疗。73药物基因组学基因芯片技术在药物基因学研基因芯片技术在药物基因学研究中的应用究中的应用 随着人类基因组计划的进行，大量基因的发现和大规模序列数据库的建立，促进了药物基因组学的发展。药物基因组学主要探讨机体对包括药物在内的外界化学物质作用的遗传分布，即药物反应的遗传多态性。进行转录分析可以提供药物基因组学标记，但药物的遗传影响是全方位的、多时空的整体性表现，因此常规的分析方法是无能为力的，它需要效率极高且能平行检测的方法，而这正是基因芯片技术优势所在。74药物基因组学基因芯片技术在药物基因学研基因芯片技术在药物基因学研究中的应用究中的应用药物基因组学运用基于微集阵列的转录分析,研究病人组织对临床症状治疗时的反应，药物反应表现型与相关的基因型，药物应答基因，药物反应的个体多样性及其标记（如药物作用目标，药物代谢及疾病通路等），将会对疾病治疗带来新的希望。75药物基因组学基因芯片技术在药物基因学研基因芯片技术在药物基因学研 究中的应用究中的应用 总而言之，药物基因组学是近几年出现的研究遗传因素（基因型）与药物反应相互关系的一门学科。药物基因组学的主要目的是相对简单地利用基因学理论改善病人的治疗。它以药物效应及安全性为目标，研究各种基因变异与药效及安全性的关系。76药物基因组学基因芯片技术在药物基因学研基因芯片技术在药物基因学研 究中的应用究中的应用 药物基因组学将在临床合理用药中得到广泛应用，真正实现“量体裁衣”，因人而异，实现最佳的治疗效果，从而可能带来一个“个性化药物”（personalizde medicine）的时代。77药物基因组学基因芯片技术在药物基因学研基因芯片技术在药物基因学研 究中的应用究中的应用 药物基因组学还蕴藏着巨大的经济价值。首先，在于其对新药开发的意义，在新药设计、发现及成功应用中充分认识到基因变异对药物效应和生物效应的影响，采用药物基因组学原理开发新药，可使新药开发的成功率显著提高。78药物基因组学基因芯片技术在药物基因学研基因芯片技术在药物基因学研 究中的应用究中的应用此外，药物基因组学对药物经济学也具意义，它使病人在用药前先进行基因变异分析，这样可减少出现无效处方的可能性，减少病人就诊次数，使药物不良反应和抗药的危险降到最低程度，达到节约医疗费用的目的。79药物基因组学基因芯片技术在药物基因学研基因芯片技术在药物基因学研 究中的应用究中的应用 药物基因组学是一门发展迅速并充满希望的新兴学科。可以预见，药物基因组学将对21世纪的医药学产生深远的影响。80药物基因组学 The End81药物基因组学