药物合成反应(全)-课件

药物合成反应(全)PPT药物合成反应教学内容绪绪论论第第1章章卤化反应卤化反应第第2章章烃化反应烃化反应第第3章章缩合反应缩合反应第第4章章氧化反应氧化反应第第5章章还原反应还原反应第第6章章重排反应重排反应第第7章章官能团保护反应官能团保护反应第第8章章药物合成反应路线设计药物合成反应路线设计2大家好Chapter 1 Chapter 1 概论概论vv什什什什么么么么是是是是化化化化学学学学药药药药物物物物？预预防防、治治疗疗、缓缓解解、诊诊断断疾疾病病及及调调节节肌肌体体功功能能的的化化学学物物质质。分分天天然然和和合合成成两两大大类类。N Na at tu ur ra al l a an nd d s sy yn nt th he et ti ic c m me ed di ic ci in ne e.p pp pt tvv化化化化学学学学药药药药物物物物的的的的合合合合成成成成方方方方法法法法分分分分类类类类？全全合合成成:由由结结构构简简单单的的原原料料经经过过一一系系列列单单元元反反应应制制备备化化学学药药 物物的的方方法法；在在药药物物发发展展上上发发挥挥了了重重要要作作用用。半半合合成成:对对已已经经具具有有一一定定基基本本结结构构的的产产物物经经过过化化学学修修饰饰或或结结 构构改改造造得得到到疗疗效效更更高高、毒毒副副作作用用更更小小的的新新药药。3大家好水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成水杨酸类解热镇痛药水杨酸类解热镇痛药 用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症 作用较阿司匹林强，副作用小作用较阿司匹林强，副作用小 化学名为邻羟基苯甲酰苯胺化学名为邻羟基苯甲酰苯胺化学结构式为：化学结构式为：4大家好 合成路线如下：5大家好苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作,也可也可 用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为苯妥英钠化学名为5 5，5-5-二苯基乙内酰脲二苯基乙内酰脲,化学结构式为：化学结构式为：6大家好大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静继续保持安静 合成路线如下8大家好苯佐卡因（Benzocaine）的合成局部麻醉药，用于手术后创伤止痛，溃疡痛等。局部麻醉药，用于手术后创伤止痛，溃疡痛等。化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：9大家好 合成路线如下10大家好巴比妥（Barbital）的合成巴比妥为长时间作用的催眠药。巴比妥为长时间作用的催眠药。主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。学名为学名为5 5，5-5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为：二乙基巴比妥酸，化学结构式为：11大家好 合成路线如下12大家好盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低 临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 化学名为对氨基苯甲酸化学名为对氨基苯甲酸2-2-二乙胺基乙酯盐酸盐二乙胺基乙酯盐酸盐化学结构式为：化学结构式为：13大家好 合成路线如下14大家好二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。心肌梗死等症。本品化学名为本品化学名为1,4-1,4-二氢二氢-2,6-2,6-二甲基二甲基-4-2-4-2-硝基苯基硝基苯基)-)-吡啶吡啶-3,5-3,5-二羧酸二乙酯二羧酸二乙酯化学结构式为：化学结构式为：15大家好合成路线如下16大家好氯霉素（Chloramphenicol）的合成氯霉素的化学名为氯霉素的化学名为:1R,2R-(-)-1-1R,2R-(-)-1-对硝基苯对硝基苯基基-2-2-二氯乙酰胺基二氯乙酰胺基-1,3-1,3-丙二醇丙二醇 分子中有两个手性碳，分子中有两个手性碳，有四个旋光异构体。有四个旋光异构体。化学结构式为：化学结构式为：仅仅1R,2R1R,2R（-）型有抗菌活性）型有抗菌活性,临床使临床使用用 17大家好 合成路线如下18大家好氟哌酸（Norfloxacin）的合成化学名为化学名为1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-1-1，4-4-二氢二氢-4-4-氧氧-7-7-（1-1-哌哌嗪基）嗪基）-3-3-喹啉羧酸喹啉羧酸化学结构式为：化学结构式为：19大家好 合成路线 1 如下20大家好 合成路线 2 如下21大家好Taxol Holton total synthesis Nicolaou total synthesis.Danishefskytotalsynthesis22大家好化学选择性化学选择性化学选择性化学选择性23大家好24大家好区域选择性区域选择性25大家好化学选择性化学选择性26大家好27大家好我国抗癌药物紫杉醇合成成功 第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9 9年攻关，年攻关，在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些晚期肿瘤也有明显疗效。晚期肿瘤也有明显疗效。文章来源文章来源:健康报健康报28大家好vv药药药药物物物物合合合合成成成成反反反反应应应应的的的的内内内内容容容容 1.1.单单元元反反应应 2.2.综综合合应应用用vv学学学学习习习习药药药药物物物物合合合合成成成成反反反反应应应应的的的的目目目目的的的的1.1.设设计计合合成成路路线线2.2.筛筛选选合合成成工工艺艺3.3.控控制制反反应应条条件件4.4.实实现现最最优优化化的的合合成成过过程程药物合成反应的内容和学习目的29大家好药物合成反应的的特点vv理理理理想想想想的的的的药药药药物物物物合合合合成成成成反反反反应应应应1.1.反反应应条条件件温温和和、操操作作简简便便、收收率率高高2.2.选选择择性性好好（化化学学、区区域域、立立体体）S Se el le ec ct ti iv ve e3.3.原原料料容容易易得得、价价格格便便宜宜4.4.无无公公害害或或不不污污染染环环境境30大家好药物合成反的发展趋势合成过程实现绿色化合成过程实现绿色化微生物转化得到应用微生物转化得到应用半合成技术得到发展半合成技术得到发展手性合成得以实现手性合成得以实现化学合成与生物技术结合实现仿生合成化学合成与生物技术结合实现仿生合成31大家好Chapter 2 卤化反应学习重点：学习重点：1.1.取代反应：卤化剂的种类、特点及反应条件取代反应：卤化剂的种类、特点及反应条件2.2.加成反应：历程及其立体化学及影响因素加成反应：历程及其立体化学及影响因素32大家好卤化反应定义：分子中形成定义：分子中形成C-XC-X的反应的反应特点：引入卤原子可改变有机分子的性质，同时卤原子能特点：引入卤原子可改变有机分子的性质，同时卤原子能 转化成其它官能团。转化成其它官能团。？33大家好1 制备药物中间体皮质激素皮质激素-醋酸可的松醋酸可的松34大家好2 制备生理活性的含卤素的有机药物 35大家好卤化反应的类型 加成反应加成反应 X2,HX,HOX 取代反应取代反应 烷烃;-H 取代;芳香环上取代 置换反应置换反应36大家好第一节 加成反应 一、一、X X2 2对烯烃的加成对烯烃的加成 CHCH2 2=CH=CH2 2 +Br+Br2 2 BrCH BrCH2 2CHCH2 2BrBr +Cl +Cl2 2 ClCH ClCH2 2CHCH2 2ClCl +I +I2 2 ICH ICH2 2CHCH2 2I I (I(I2 2太贵，需用太贵，需用I I2 2时时,用用NaINaI发生置换反应发生置换反应)溶剂：溶剂：CHCH2 2ClCl2 2 CHCl CHCl3 3 CCl CCl4 4 CS CS2 237大家好X2对烯烃的加成机理38大家好二、卤化氢对不饱和烃的加成反应1 HX1 HX对烯烃的加成对烯烃的加成39大家好二、卤化氢对不饱和烃的加成反应2 HX2 HX对炔烃得加成对炔烃得加成40大家好第二节 烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应41大家好二、芳烃卤代反应（亲电取代）42大家好三、醛酮位的卤代反应43大家好三、醛酮位的卤代反应四溴环己二烯酮（,不饱和酮的卤代剂，不发生双键加成反应）44大家好三、醛酮位的卤代反应45大家好1 通过烯醇酯的卤化反应46大家好2 通过烯醇硅醚的卤化反应 47大家好3 通过烯胺衍生物的卤化反应反应机理48大家好三 羧酸卤代反应49大家好第三节 醇、醚的卤素置换反应 1 1 与与HXHX反应反应 HIHIHBrHBrHClHClHFHF 叔叔仲仲伯伯 2 2 与氯化亚砜、氯化砜的反应与氯化亚砜、氯化砜的反应 一、醇的卤素置换反应一、醇的卤素置换反应50大家好 4与与NCS反应反应3与卤代磷反应与卤代磷反应一、醇的卤素置换反应51大家好CHCH3 3CHCH2 2OCHOCH2 2CHCH3 3 直链醚很难发生此反应直链醚很难发生此反应二 醚卤置换52大家好二 醚卤置换53大家好三 羧酸的卤置换反应54大家好三 羧酸的卤置换反应 R R可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应 PClPCl5 5PClPCl3 3 POClPOCl3 3 SOClSOCl2 2 苯环上有供电子基苯环上有供电子基 未取代未取代 吸电子基吸电子基 PClPCl5 5活活性性大大，适适用用于于具具有有吸吸电电子子基基，芳芳酸酸或或芳芳香香多元醇的反应多元醇的反应55大家好三 羧酸的卤置换反应草酰氯（有机酰氯）反应温和草酰氯（有机酰氯）反应温和56大家好四 羧酸脱羧卤化（重金属）57大家好五 卤素间的置换58大家好六 磺酸酯置换将将OHOH变为变为X X最有效方法最有效方法59大家好Chapter 3 烃化反应定定定定义义义义：有有有有机机机机物物物物分分分分子子子子中中中中C C C C、N N N N、O O O O引引引引入入入入烃烃烃烃基基基基的的的的反反反反应应应应 1 1 1 1）按按按按形形形形成成成成键键键键的的的的形形形形式式式式分分分分类类类类 C C-O OH H（醇醇或或酚酚羟羟基基）变变为为-O OR R醚醚C C-N N(N NH H3 3 3 3)变变为为伯伯、仲仲、叔叔胺胺C C-C C 2 2 2 2）按按按按反反反反应应应应历历历历程程程程分分分分类类类类 S SN N1 1 1 1、S SN N2 2 2 2、亲亲电电取取代代60大家好烃化反应分类3 3）按按烃烃化化剂剂的的种种类类分分类类1.1.卤卤代代烷烷 ：R RX X 最最常常用用2.2.硫硫酸酸酯酯、磺磺酸酸酯酯 3.3.醇醇 4.4.烯烯烃烃 5.5.环环氧氧烷烷：发发生生羟羟乙乙基基化化6.6.C CH H2 2N N2 2：很很好好的的重重氮氮化化试试剂剂 61大家好烃化反应应用药效为普鲁卡因的药效为普鲁卡因的药效为普鲁卡因的药效为普鲁卡因的1010倍倍倍倍62大家好第一节 氧原子上的烃化反应一一 醇的醇的O-O-烃化烃化 1 1 卤代烷为烃化剂卤代烷为烃化剂 2 2 磺酸酯磺酸酯 3 3 环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂 4 4 烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂 5 5 醇作为烃化剂醇作为烃化剂 6 6 其它烃化剂其它烃化剂 二二 酚的酚的O-O-烃化烃化 1 1 烃化剂烃化剂 2 2 多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化 63大家好一 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂 BaseWilliamson 醚合成方法 ROH+RXROR+HX64大家好1 卤代烷为烃化剂 反应机理：SN165大家好伯伯伯伯卤卤卤卤代代代代烷烷烷烷R R R RC C C CH H H H2 2 2 2X X X X按按按按S S S SN N N N2 2历历历历程程程程 随随随随着着着着与与与与X X X X相相相相连连连连的的的的C C C C的的的的取取取取代代代代基基基基数数数数目目目目的的的的增增增增加加加加越越越越趋趋趋趋向向向向S S S SN N N N1 1 1 11 卤代烷为烃化剂 反应机理：SN266大家好1 卤代烷为烃化剂 影响因素RX的影响的影响67大家好RX的影响68大家好醇的影响69大家好催化剂和溶剂 催化剂催化剂:溶剂溶剂:过量醇过量醇 （即是溶质又是溶剂（即是溶质又是溶剂70大家好氧原子上的烃化反应的副反应消除反应消除反应消除反应消除反应71大家好氧原子上的烃化反应的应用72大家好2 磺酸酯类为烃化剂主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基73大家好磺酸酯类为烃化剂应用举例74大家好3 环氧乙烷作烃化剂-羟乙基化反应75大家好3 环氧乙烷作烃化剂-羟乙基化反应76大家好4 烯烃作为烃化剂醇醇对对烯烯烃烃双双键键进进攻攻，加加成成而而生生成成醚醚。烯烯烃烃结结构构中中若若无无极极性性基基团团存存在在，反反应应不不易易进进行行；只只有有当当双双键键两两端端连连有有吸吸电电子基，才能反应。子基，才能反应。77大家好4 烯烃作为烃化剂78大家好酚的O-烃化79大家好酚的O-烃化80大家好第二节氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-N-烃化烃化81大家好Gabrial 反应82大家好改进的Gabrial 反应83大家好 还原烃化醛或酮在还原剂存在下与醛或酮在还原剂存在下与NH3NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应基的反应84大家好还原烃化85大家好第三节 碳原子上的烃化反应 一一、芳芳环环上上的的烃烃化化反反应应 (付付-克克反反应应)1 1 反反应应式式R R R RX X X X:烷烷烷烷基基基基卤卤卤卤代代代代烃烃烃烃,环环环环烷烷烷烷基基基基卤卤卤卤代代代代烃烃烃烃，R R R RO O O OH H H H、烯烯烯烯烃烃烃烃也也也也可可可可作作作作烃烃烃烃化化化化试试试试剂剂剂剂芳芳环环:苯苯环环,芳芳杂杂环环催催化化剂剂:A Al lX X3 3,Z Zn nC Cl l2 2,F Fe eC Cl l3 3,S Sn nC Cl l4 4,H HF F,H H2 2S SO O4 4,H H3 3P PO O4 486大家好芳环上的烃化反应的机理87大家好芳环上的烃化反应的影响因素当当当当R R R R相同时相同时相同时相同时:RFRClRBrRI RFRClRBrRI 一般来说一般来说,卤代芳烃不反应卤代芳烃不反应当当当当X X X X相同时相同时相同时相同时 RCH=CHCHRCH=CHCH2 2X PhCHX PhCH2 2X(CHX(CH3 3)3 3X RX R2 2CHXRCHCHXRCH2 2XCHXCH3 3X X(1)RX(1)RX88大家好芳环上的烃化反应的影响因素(2)(2)芳烃的结构芳烃的结构有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃引入烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻引入烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付吸电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生但连有供电子基后可发生F-CF-C反应反应89大家好芳环上的烃化反应的影响因素(3)(3)催化剂催化剂90大家好芳环上的烃化反应的影响因素(4 4)溶溶剂剂当当当当芳芳芳芳香香香香烃烃烃烃为为为为液液液液体体体体时时时时，反反反反应应应应物物物物可可可可过过过过量量量量作作作作为为为为溶溶溶溶剂剂剂剂，如如如如：苯苯苯苯也也也也可可可可以以以以用用用用非非非非极极极极性性性性溶溶溶溶剂剂剂剂，如如如如：C C C CS S S S2 2 2 2,C C C CC C C Cl l l l4 4 4 4,C C C CH H H HC C C Cl l l l2 2 2 2C C C CH H H HC C C Cl l l l2 2 2 2或或或或中中中中等等等等极极极极性性性性的的的的溶溶溶溶剂剂剂剂，如如如如：C C C CH H H HC C C Cl l l l2 2 2 2硝硝硝硝基基基基苯苯苯苯，硝硝硝硝基基基基甲甲甲甲烷烷烷烷也也也也可可可可以以以以作作作作为为为为溶溶溶溶剂剂剂剂91大家好芳环上的烃化反应的副反应(1)(1)(1)(1)当当当当烃烃烃烃基基基基的的的的碳碳碳碳原原原原子子子子数数数数 3 3 3 3时时时时,发发发发生生生生异异异异构构构构化化化化反反反反应应应应,温温温温度度度度 升升升升高高高高,异异异异构构构构化化化化比比比比例例例例增增增增加加加加92大家好芳环上的烃化反应的副反应(2)(2)(2)(2)间位产物生成间位产物生成间位产物生成间位产物生成:1.1.当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时,除邻、对位产物，还常有相当除邻、对位产物，还常有相当比例间位产物。比例间位产物。2.2.强烈的条件（即强催化剂），长时间，高反应温度，生成不正常强烈的条件（即强催化剂），长时间，高反应温度，生成不正常的间位产物。的间位产物。3.3.所以傅所以傅-克反应时间不宜过长，克反应时间不宜过长，AlCl3AlCl3用量不宜过大。用量不宜过大。93大家好二、羰基化合物-位C烃化 1 1 1 1 活活活活泼泼泼泼亚亚亚亚甲甲甲甲基基基基化化化化合合合合物物物物的的的的C C C C-烃烃烃烃化化化化94大家好1 活泼亚甲基化合物的C-烃化影响因素：影响因素：（1 1）碱和溶剂的选择）碱和溶剂的选择根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾。根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾。如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，在在醇醇中中难难于于烃烃化化的的活活性性亚亚甲甲基基化化合合物物，可可在在苯苯、甲甲苯苯、二二甲甲苯苯等等溶剂中加入溶剂中加入NaHNaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化。或金属钠，生成烯醇盐再烃化。95大家好1 活泼亚甲基化合物的C-烃化（2 2）引入烃基的顺序）引入烃基的顺序 当当R=RR=R时时,分步进行分步进行 当当RRRR时，时，l 当当R R、R R 为伯卤代烷，先大再小为伯卤代烷，先大再小l 当当R R、R R 为仲卤代烷，先伯后仲为仲卤代烷，先伯后仲l 当当R R、R R 为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的 亚甲基化合物亚甲基化合物96大家好1 活泼亚甲基化合物的C-烃化（3 3）副反应副反应 a a 脱卤化氢的副反应脱卤化氢的副反应 b b 脱烷氧羰基的副反应脱烷氧羰基的副反应(当换成苯基时，反应更易发生当换成苯基时，反应更易发生)c c 生成醚的副反应生成醚的副反应 所以反应不易使用过量的所以反应不易使用过量的RXRX97大家好2 醛酮以及羧酸衍生物-C烃化醛的醛的-C-C烃化少见，易发生烃化少见，易发生AldolAldol缩合反应，可采用缩合反应，可采用烯胺法烯胺法酯的酯的-C-C烃化采用强碱，较弱的碱会发生烃化采用强碱，较弱的碱会发生ClaisenClaisen缩缩合副反应合副反应98大家好2 醛酮以及羧酸衍生物-C烃化99大家好2 醛酮以及羧酸衍生物-C烃化 100大家好Chapter 4 酰化反应学学习习重重点点：1.1.取取代代反反应应的的卤卤化化剂剂的的种种类类、特特点点及及使使用用条条件件2.2.加加成成反反应应的的历历程程及及其其立立体体化化学学及及影影响响因因素素3.3.卤卤置置换换反反应应所所用用卤卤化化剂剂的的种种类类、反反应应历历程程和和影影响响因因素素、及及使使用用条条件件101大家好102大家好Chapter 5 Condensation Reaction第一节第一节第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、一、一、-羟烷基化羟烷基化羟烷基化羟烷基化1Aldol缩合缩合（羟醛缩合）（羟醛缩合）103大家好1 Aldol缩合104大家好1 Aldol1 Aldol缩合缩合105大家好应用：应用：2-2-乙基己醇（异辛醇）的生产乙基己醇（异辛醇）的生产106大家好2 2 甲醛与含甲醛与含-H-H醛酮的反应醛酮的反应 107大家好3卡尼查罗反应108大家好4 甲醛与含-H醛酮的反应109大家好5 5 芳醛的芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成缩合生成-羟基酮羟基酮110大家好6 6 雷福马斯基（雷福马斯基（ReformatskyReformatsky）反应）反应醛或酮与醛或酮与a-a-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到经水解后得到b-b-羟基羟基酸酯。酸酯。111大家好雷福马斯基（雷福马斯基（ReformatskyReformatsky）反应机理）反应机理112大家好雷福马斯基（雷福马斯基（ReformatskyReformatsky）反应应用）反应应用113大家好二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反反应，氯甲基化反应）应）114大家好BlancBlanc氯甲基化反应可用于延长碳链氯甲基化反应可用于延长碳链115大家好三、三、-氨烷基化反应（氨烷基化反应（MannichMannich反应）反应）含有-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个-活泼氢被胺甲基取代，此反应称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich（曼尼奇）碱116大家好MannichMannich反应机理反应机理117大家好MannichMannich反应应用反应应用118大家好MannichMannich反应应用反应应用119大家好MannichMannich反应应用反应应用-抗疟疾药常洛林合成抗疟疾药常洛林合成120大家好第二节第二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成 ，-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等碳负离子接受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱121大家好不对称酮的不对称酮的MichealMicheal加成加成122大家好MichealMicheal反应的应用反应的应用123大家好第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应一一.羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Witting反应）反应）Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃WittingWitting试剂试剂124大家好Wittig Wittig 试剂试剂制备制备 RXRX：RBr RBr 溶剂：溶剂：Et2O Et2O 苯苯 DMF DMSODMF DMSO 碱：碱：NaNH2 RONa n-BuLiNaNH2 RONa n-BuLi125大家好Witting Witting 反应机理反应机理126大家好Witting Witting 反应的应用反应的应用 127大家好Witting Witting 反应的应用反应的应用128大家好二二.羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（KnoevenagelKnoevenagel）含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到存在下缩合得到a,b-a,b-不饱和化合物。不饱和化合物。碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等129大家好2 Knoevenagel 2 Knoevenagel 反应反应位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好130大家好2 Knoevenagel 2 Knoevenagel 反应反应131大家好2 Knoevenagel 2 Knoevenagel 反应反应132大家好2 Knoevenagel 2 Knoevenagel 反应反应133大家好3 Darzens 3 Darzens 反应反应醛、酮在强碱作用下与醛、酮在强碱作用下与-卤代羧酸酯缩合，生成卤代羧酸酯缩合，生成、-环氧羧酸环氧羧酸酯（缩水甘油酯）酯（缩水甘油酯）134大家好3 Darzens 3 Darzens 反应机理反应机理135大家好第四节第四节 环加成反应环加成反应Diels-AlderDiels-Alder反应反应（双烯合成）（双烯合成）136大家好Chapter 6 Oxidation ReactionChapter 6 Oxidation Reaction第一节第一节 烃类的氧化烃类的氧化一、苄位的氧化一、苄位的氧化1 1 氧化成醛氧化成醛 铬酐铬酐-醋酐（醋酐（CrOCrO3 3-Ac-Ac2 2O)O)氧化苄位甲基形成醛基氧化苄位甲基形成醛基137大家好1.1.氧化成醛氧化成醛二氯铬酰（二氯铬酰（Etard埃塔埃塔试剂）试剂）制备：制备：HCl、H2SO4滴加到滴加到CrO3中，蒸馏除水中，蒸馏除水138大家好1.1.氧化成醛氧化成醛139大家好2 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮铬酸铬酸140大家好2 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮141大家好2 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮KMnO4为氧化剂142大家好2 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮硝酸为氧化剂（稀硝酸）硝酸为氧化剂（稀硝酸）143大家好2 2氧化成酸或酮氧化成酸或酮空气氧化（空气氧化（O2)在碱或钴盐存在下，空气氧化可使苄位甲基氧化成羧基在碱或钴盐存在下，空气氧化可使苄位甲基氧化成羧基144大家好二、二、羰基羰基-位氧化位氧化1 1 形成形成-位羟基酮位羟基酮Pb(OAc)4 (LTA)Hg(OAc)2145大家好2.2.形成形成-位羟基酸位羟基酸146大家好3 3形成形成1,2-1,2-二羰基化合物二羰基化合物SeO2为氧化剂为氧化剂147大家好3 3形成形成1,2-1,2-二羰基化合物二羰基化合物148大家好三、烯丙位的氧化反应三、烯丙位的氧化反应1SeO2/H2O/HOAc 当有多个烯丙位时，优先氧化取代基多的一侧的烯丙位当有多个烯丙位时，优先氧化取代基多的一侧的烯丙位 在在原则下，原则下，CH2CH3 CHR2 在在相矛盾时，按相矛盾时，按 环内双键，在环内双键，在前提下优先氧化环上的烯丙位前提下优先氧化环上的烯丙位149大家好三、烯丙位的氧化反应三、烯丙位的氧化反应150大家好三、烯丙位的氧化反应三、烯丙位的氧化反应151大家好三、烯丙位的氧化反应三、烯丙位的氧化反应2铬酐铬酐吡啶（分子内盐）吡啶（分子内盐）(Collins试剂（试剂（CrO3.2PyCH2Cl2）)152大家好3 3 有机过酸酯有机过酸酯 （引入酰氧基后水解）（引入酰氧基后水解）153大家好第二节第二节 醇的氧化醇的氧化一一 醇被氧化成醛、酮醇被氧化成醛、酮1 1、铬酸为氧化剂铬酸为氧化剂154大家好一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮155大家好一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮 甾体环上位阻大的甾体环上位阻大的OH反而易被氧化。因为脱氢是控速步骤。反而易被氧化。因为脱氢是控速步骤。156大家好一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮JonesJones试剂试剂:26.72gCrO:26.72gCrO3 3+23mlH+23mlH2 2SOSO4 4157大家好一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮3 3铬酐铬酐吡啶络合物吡啶络合物 Collins试剂：试剂：CrO3:Py=1:2 PCC:氯铬酸吡啶氯铬酸吡啶盐盐 PDC:重铬酸吡啶盐重铬酸吡啶盐烯丙位、苄位烯丙位、苄位-OH（不改变双键位置）（不改变双键位置）适合于所有对酸敏感的官能团的醇类氧化适合于所有对酸敏感的官能团的醇类氧化158大家好一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮159大家好一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮4 4锰化合物的氧化锰化合物的氧化KMnOKMnO4 4160大家好一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮161大家好一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮活性活性MnOMnO2 2:新鲜制备的新鲜制备的MnOMnO2 2，用于烯丙醇的氧化，用于烯丙醇的氧化162大家好一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮5 Ag5 Ag2 2COCO3 3为氧化剂为氧化剂烯丙位羟基较仲醇更易被氧化烯丙位羟基较仲醇更易被氧化163大家好一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮6 6 二甲亚砜二甲亚砜DCCDCC 二甲基亚砜可被二甲基亚砜可被DCCDCC、AcAc2 2O O、三氟乙酸酐、草酰氯、三氧化硫等活、三氟乙酸酐、草酰氯、三氧化硫等活化，在温和条件下将醇氧化。化，在温和条件下将醇氧化。适合于甾族、生物碱及碳水化合物等的氧化适合于甾族、生物碱及碳水化合物等的氧化164大家好一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮165大家好一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮7 7DMSO-AcDMSO-Ac2 2O(O(能氧化选择性差、位阻大的醇能氧化选择性差、位阻大的醇)166大家好一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮8 Oppenauer8 Oppenauer氧化氧化（奥芬脑尔）（奥芬脑尔）(Oppenauer(Oppenauer氧化和氧化和H H2 2CrOCrO4 4氧化均不适合伯醇的氧化氧化均不适合伯醇的氧化)167大家好一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮反应可逆，加大丙酮量（既作溶剂又作氧化剂）反应可逆，加大丙酮量（既作溶剂又作氧化剂）氧化特点氧化特点168大家好一、醇被氧化成醛、酮一、醇被氧化成醛、酮169大家好二、醇被氧化成羧酸二、醇被氧化成羧酸170大家好三三 1 1，2-2-二醇的氧化二醇的氧化1 Pb(OAc)1 Pb(OAc)4 4作氧化剂作氧化剂171大家好三三 1 1，2-2-二醇的氧化二醇的氧化172大家好三三 1 1，2-2-二醇的氧化二醇的氧化2 过碘酸为氧化剂 (HIO42H2O)(H5IO6)173大家好第三节第三节 醛、酮的氧化醛、酮的氧化一、一、醛的氧化醛的氧化1 1、KMnOKMnO4 4为氧化剂为氧化剂174大家好一、一、醛的氧化醛的氧化2 2 铬酸铬酸为氧化剂175大家好一、一、醛的氧化醛的氧化3 Ag3 Ag2 2O O为氧化剂为氧化剂 4 4 有机过酸：（氧化芳醛）有机过酸：（氧化芳醛）176大家好一、一、醛的氧化醛的氧化177大家好二、酮的氧化二、酮的氧化1 1Baeyer-VilligerBaeyer-Villiger拜尔拜尔-维利格维利格氧化氧化 178大家好二、酮的氧化二、酮的氧化179大家好第四节第四节 含烯键化合物的氧化含烯键化合物的氧化一、一、烯键的环氧化烯键的环氧化 1 1、与羰基共轭双键的环氧化与羰基共轭双键的环氧化（氧化剂：过氧三氟乙酸，碱性条件下用过氧化氢或者叔丁（氧化剂：过氧三氟乙酸，碱性条件下用过氧化氢或者叔丁基过氧化氢）基过氧化氢）180大家好一、一、烯键的环氧化烯键的环氧化181大家好一、一、烯键的环氧化烯键的环氧化2 2不与羰基共轭的双键的氧化（电核密度高）不与羰基共轭的双键的氧化（电核密度高）HH2 2O O2 2,ROOH/,ROOH/（催化剂为（催化剂为:V:V、W W、MoMo、CrCr的配合物）的配合物）182大家好一、一、烯键的环氧化烯键的环氧化 有机过酸为氧化剂有机过酸为氧化剂 特点：特点：双键电子云双键电子云越高，越易氧化越高，越易氧化183大家好一、一、烯键的环氧化烯键的环氧化 特点：特点：形成的环氧环在位阻小的一侧形成的环氧环在位阻小的一侧184大家好一、一、烯键的环氧化烯键的环氧化电子云密度低电子云密度低 用用CFCF3 3COCO3 3H H185大家好2 2 不与羰基共轭双键的环氧化不与羰基共轭双键的环氧化特点：特点：环氧键的形成，不改变原来双键的立体构型环氧键的形成，不改变原来双键的立体构型186大家好二、烯键被氧化成二、烯键被氧化成1 1，2-2-二醇的反应二醇的反应1 1 生成顺式生成顺式1 1，2-2-二醇二醇 (1)KMnO(1)KMnO4 4为氧化剂（为氧化剂（1 13%3%高锰酸钾水溶液，有机相高锰酸钾水溶液，有机相/水水相，相，PH12)PH12)187大家好1 1、生成顺式、生成顺式1 1，2-2-二醇二醇(2)OsO(2)OsO4 4为氧化剂为氧化剂:（四氧化锇）（四氧化锇）188大家好1 1、生成顺式、生成顺式1 1，2-2-二醇二醇189大家好1 1、生成顺式、生成顺式1 1，2-2-二醇二醇(3)Woodward(3)Woodward法法(I(I2 2+RCOOAg+H+RCOOAg+H2 2O)O)190大家好1 1、生成顺式、生成顺式1 1，2-2-二醇二醇191大家好2 2、生成反式、生成反式1 1，2-2-二醇二醇 有机过氧酸有机过氧酸192大家好2 2、生成反式、生成反式1 1，2-2-二醇二醇prevostprevost反应反应 I I2 2+RCOOAg(+RCOOAg(无水无水)193大家好三、烯键断裂氧化三、烯键断裂氧化1 1KMnOKMnO4 4为氧化剂为氧化剂 (PH12 (PH12 一般一般7 71212；9 912)12)194大家好三、烯键断裂氧化三、烯键断裂氧化2 2臭氧为氧化剂臭氧为氧化剂195大家好三、烯键断裂氧化三、烯键断裂氧化196大家好四、炔键断裂氧化四、炔键断裂氧化197大家好第五节第五节 芳烃的氧化反应芳烃的氧化反应 一、芳烃的氧化开裂一、芳烃的氧化开裂1 1KMnOKMnO4 4为氧化剂（芳稠环，电子云密度高）为氧化剂（芳稠环，电子云密度高）198大家好一、芳烃的氧化开裂一、芳烃的氧化开裂2 2催化氧化催化氧化O O2 2/V/V2 2O O5 5 产物为顺丁烯二酸产物为顺丁烯二酸199大家好Chapter 7:ReductionsChapter 7:ReductionsSection 1：Catalytic hydrogenation Section 2：Reduction with solved metalsSection 3：Reduction with hydrazine and its derivativesSection 4：Reduction with metal complex Section 5：Reduction with sulfides200大家好Classification of reductionClassification of reduction 1.catalyst reduction 2.chemical reduction 3.electronic chemical reaction201大家好Common reduce reagents Common reduce reagents H2LiAH4;NaBH4;B2H6:Li,Na,Al etcNH2NH2202大家好7-17-1：Catalytic hydrogenationCatalytic hydrogenation7-1-1:catalysts;SOLVENT;TEMP.;Pd/C,Pt/C,Raney Ni203大家好7-17-1：Catalytic hydrogenationCatalytic hydrogenation204大家好7-1：CatalytichydrogenationSelectivity205大家好Selectivity of Catalytichydrogenation206大家好Selectivity of Catalytichydrogenation207大家好Selectivity of Catalytichydrogenation208大家好7-2：Reductionwithsolvedmetals209大家好7-2：Reductionwithsolvedmetals210大家好7-2：Reductionwithsolvedmetals211大家好7-2：Reductionwithsolvedmetals212大家好7-3：Reductionwithhydrazine213大家好7-4：Reductionwithmetalcomplex214大家好7-4：Reductionwithmetalcomplex215大家好7-4：Reductionwithmetalcomplex216大家好7-4：Reductionwithmetalcomplex217大家好7-5：Reductionwithsulfides218大家好7-5：Reductionwithsulfides219大家好Application of synthesis220大家好221大家好Chapter 8 重排反应第第一一节节 从从 C C 到到 C C 的的重重排排一、Wangner-Meerwein重排 醇醇醇醇或或或或卤卤卤卤代代代代烃烃烃烃在在在在酸酸酸酸催催催催化化化化下下下下进进进进行行行行亲亲亲亲核核核核取取取取代代代代或或或或消消消消除除除除反反反反应应应应时时时时，烯烯烯烯烃烃烃烃 进进进进行行行行亲亲亲亲电电电电加加加加成成成成时时时时发发发发生生生生的的的的重重重重排排排排222大家好 1 形成C+形式(a)a)卤代烃卤代烃 Ag+AlClAg+AlCl3 3(b)(b)含含-NH-NH2 2,重氮化放氮重氮化放氮 (c)-OH,(c)-OH,加加 H H+(-H(-H2 2O)O)223大家好 2 迁移基团迁移顺序224大家好 举例苯的迁移速度为苯的迁移速度为甲基的甲基的30003000倍倍225大家好 举例226大家好二、Pinacol 邻二醇合成酮的方法反反应应机机理理227大家好 举例228大家好 举例229大家好Semipinacol重排230大家好三、二苯基乙二酮 二苯乙醇酸型重排反反应应机机理理231大家好 举例232大家好 举例233大家好四 Favorski(法沃尔斯基）重排-基团迁移到卤素位置234大家好反应机理235大家好 举例236大家好 举例237大家好五 Wolff（沃尔夫）重排 重氮酮重排成乙烯酮238大家好 举例239大家好六、Curtius（库尔悌斯）反应酰酰基基叠叠氮氮化化物物在在惰惰性性溶溶剂剂中中加加热热分分解解生生成成异异氰氰酸酸酯酯 异异异异氰氰氰氰酸酸酸酸酯酯酯酯水水水水解解解解则则则则得得得得到到到到胺胺胺胺：240大家好 举例241大家好七、Schmidt（施密特）反应 羧羧酸酸、醛醛或或酮酮分分别别与与等等摩摩尔尔的的叠叠氮氮酸酸(H HN N3 3)在在强强酸酸(硫硫酸酸、聚聚磷磷酸酸、三三氯氯乙乙酸酸等等)存存在在下下发发生生分分子子内内重重排排分分别别得得到到胺胺、腈腈及及酰酰胺胺：oo其其其其中中中中以以以以羧羧羧羧酸酸酸酸和和和和叠叠叠叠氮氮氮氮酸酸酸酸作作作作用用用用直直直直接接接接得得得得到到到到胺胺胺胺的的的的反反反反应应应应最最最最为为为为重重重重要要要要。羧羧羧羧酸酸酸酸可可可可以以以以是是是是 直直直直链链链链脂脂脂脂肪肪肪肪族族族族的的的的一一一一元元元元或或或或二二二二元元元元羧羧羧羧酸酸酸酸、脂脂脂脂环环环环酸酸酸酸、芳芳芳芳香香香香酸酸酸酸等等等等；oo与与与与H H H Ho o o of f f fm m m ma a a an n n nn n n n 重重重重排排排排、C C C Cu u u ur r r rt t t ti i i iu u u us s s s 反反反反应应应应和和和和相相相相比比比比，本本本本反反反反应应应应胺胺胺胺的的的的收收收收率率率率较较较较高高高高。242大家好 立体化学当当R R为手性碳原子时，重排后手性碳原子的构型不变：为手性碳原子时，重排后手性碳原子的构型不变：243大家好八、Beckmann重排 醛肟或酮肟在酸性催化剂作用下重排生成取代酰胺的反应醛肟或酮肟在酸性催化剂作用下重排生成取代酰胺的反应机机理理244大家好 举例245大家好 举例246大家好九、Hofmann重排 酰酰酰酰胺胺胺胺在在在在次次次次卤卤卤卤酸酸酸酸盐盐盐盐（如如如如B B B Br r r r2 2 2 2/N N N Na a a aO O O OH H H H)的的的的作作作作用用用用下下下下，重重重重派派派派后后后后继继继继而而而而水水水水解解解解生生生生成成成成少少少少一一一一个个个个碳碳碳碳原原原原子子子子的的的的伯伯伯伯胺胺胺胺。又又又又叫叫叫叫霍霍霍霍夫夫夫夫曼曼曼曼降降降降级级级级。247大家好 举例248大家好 举例当酰胺基的当酰胺基的-碳上有羟基、氨基、卤素、烯键时碳上有羟基、氨基、卤素、烯键时249大家好当酰胺基-碳上有手性，重排后构型不变250大家好当酰胺分子的适当位置有羟基、氨基存在时，可以成环251大家好二元酸的酰亚胺252大家好第三节 丛杂原子到碳原子的重排一一、Stevens重重排排 季季铵铵盐盐（-位位有有吸吸电电子子基基）在在碱碱催催化化条条件件下下，重重排排生生成成叔叔胺胺的的反反应应（连连有有活活泼泼亚亚甲甲基基的的季季铵铵盐盐的的重重排排）253大家好 举例254大家好 举例255大家好二、Witting重排 醚类化合物在烃基锂或氨基钠等强碱的作用下醚类化合物在烃基锂或氨基钠等强碱的作用下 醚分子中的一个烷基发生位移生成醇的反应醚分子中的一个烷基发生位移生成醇的反应256大家好 举例257大家好第四节 键迁移重排键迁移反应叫键迁移反应叫重排反应。是指共轭体系：重排反应。是指共轭体系：键从一端迁移键从一端迁移到另一端到另一端258大家好一、Claisen重排 烯丙基乙烯基醚生成羰基259大家好 烯丙醇+乙烯醚反应260大家好 烯丙醇与原甲酸酯羧酮（醛）反应261大家好 举例262大家好 羧酸烯丙酯与烯醇硅醚263大家好二、芳香族Claisen重排264大家好三、Cope重排265大家好266大家好Chapter9ProtectionsoffunctionalgroupsSection 1：Protections of hydroxyl groupsSection 2：Protections of glycolSection 3：Protections of amino groups Section 4：Protections of carbonyl groups Section 5：Protections of carboxyl groups 267大家好9-1：Protectionsofhydroxylgroups268大家好9-1：Protectionsofhydroxylgroups269大家好9-1：Protectionsofhydroxylgroups270大家好9-1：Protectionsofhydroxylgroups271大家好9-1：Protectionsofhydroxylgroups272大家好9-2：Protectionsofglycol273大家好9-2：Protectionsofglycol274大家好9-3：Protectionsofaminogroups275大家好9-3：Protectionsofaminogroups276大家好9-3：Protectionsofaminogroups277大家好9-3：Protectionsofaminogroups278大家好9-4：Protectionsofcarbonylgroups279大家好9-4：Protectionsofcarbonylgroups280大家好9-4：Protectionsofcarbonylgroups281大家好9-5：Protectionsofcarboxylgroups282大家好9-5：Protectionsofcarboxylgroups283大家好9-5：Protectionsofcarboxylgroups284大家好Chapter10Syntheticdesign10-1：Syntheticconcept 1967 synthetic concept Route design-synthetic art E.J.Coreys theory285大家好Synthetic tree286大家好10-2：Rules&skillsofsyntheticanalysisSteps of target molecule preparation1.Structure analysis2.Route design-cut3.Synthetic tree4.Evolution and selection5.Preparation and modification287大家好10-2：Rules&skillsofsyntheticanalysisRulesandskillsnReasonable principlenEasy operationnPossible starting materials288大家好10-3：DesignoftargetmoleculeReasonableimpossible289大家好10-3：DesignoftargetmoleculeStarting material290大家好10-3：DesignoftargetmoleculeEasy operation291大家好10-3：Designoftargetmolecule292大家好10-3：Designoftargetmolecule293大家好10-3：Designoftargetmolecule294大家好10-3：Designoftargetmolecule295大家好9-3：Designoftargetmolecule296大家好10-3：Designoftargetmolecule297大家好10-3：Designoftargetmolecule298大家好10-3：Designoftargetmolecule299大家好10-3：Designoftargetmolecule300大家好10-3：Designoftargetmolecule301大家好10-3：Designoftargetmolecule302大家好10-3：Designoftargetmolecule303大家好10-3：Designoftargetmolecule304大家好305大家好306大家好10-3：Designoftargetmolecule307大家好10-3：Designoftargetmolecule308大家好10-3：Designoftargetmolecule309大家好9-3：Designoftargetmolecule310大家好10-3：Designoftargetmolecule311大家好312大家好10-3：Designoftargetmolecule313大家好