药物化学课件优秀课件

第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs 传入神经传入神经 传出神经传出神经 外周神经系统外周神经系统本章内容本章内容拟胆碱药拟胆碱药抗胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药、拟肾上腺素药、抗肾上腺素药抗肾上腺素药(循环系统循环系统)组胺组胺H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂局部麻醉药局部麻醉药中中枢枢神神经经系系统统交感神经交感神经副交感神经副交感神经运动神经运动神经外周神经系统外周神经系统乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成 P58P58与受体结合与受体结合降解降解乙酰胆碱的作用：乙酰胆碱的作用：躯躯体体神神经经、交交感感神神经经节节前前神神经经元元和和全全部部副副交交感感神神经经的的化化学学递递质质。问题：乙酰胆碱的特点有哪些？问题：乙酰胆碱的特点有哪些？作用迅猛，生理活性很高，专特性不作用迅猛，生理活性很高，专特性不强。强。脂溶性不大，不易透过血脑屏障。脂溶性不大，不易透过血脑屏障。极易被胆碱酯酶水解。极易被胆碱酯酶水解。结构改造结构改造 AchAch结构分析结构分析:1 1、兼有乙酸酯和季铵结构，亲脂部分、兼有乙酸酯和季铵结构，亲脂部分小，易水合而溶于水，易水解。小，易水合而溶于水，易水解。2 2、酶（乙酰胆碱酯酶，、酶（乙酰胆碱酯酶，AchEAchE）的催化）的催化而水解。而水解。提高稳定性提高稳定性:1 1、在酯的近旁引入、在酯的近旁引入甲基甲基，增加空间位阻。，增加空间位阻。2 2、以、以氨甲酸酯氨甲酸酯代替乙酸酯，通过氨基供代替乙酸酯，通过氨基供e e效应使酯羰基极性降低，以延缓水解。效应使酯羰基极性降低，以延缓水解。Ex:Ex:氯贝胆碱。氯贝胆碱。P59P59一、拟胆碱药一、拟胆碱药(一一)胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂(二二)胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂1 1、可逆性胆碱酯酶抑制剂、可逆性胆碱酯酶抑制剂2 2、不可逆性胆碱酯酶抑制剂、不可逆性胆碱酯酶抑制剂 附附 胆碱酯酶重活化剂胆碱酯酶重活化剂二、抗胆碱药二、抗胆碱药(一一)M-)M-受体拮抗剂受体拮抗剂(二二)N)N2 2-受体拮抗剂受体拮抗剂第一节第一节 拟拟 胆胆 碱碱 药药 Cholinergic DrugsCholinergic Drugs拟胆碱药拟胆碱药:一类具有与一类具有与 AchAch相似作相似作 用的药物用的药物 。胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂氯化乙酰甲胆碱氯化乙酰甲胆碱空间位阻效应空间位阻效应一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂氯化氨甲酰胆碱氯化氨甲酰胆碱P-P-共轭效应共轭效应硝酸毛果芸香碱硝酸毛果芸香碱五元内酯环五元内酯环氯贝胆碱氯贝胆碱 Bethanechol Bethanechol ChlorideChloride 结构和命名结构和命名()-()-氯化氯化N N，N N，N-N-三甲基三甲基-2-2-氨基甲氨基甲酰氧基酰氧基-1-1-丙胺丙胺 Cl Cl-结构特点结构特点稳定性稳定性 :1 1、P-P-共轭效应。共轭效应。2 2、-CH-CH3 3空间位阻效应。空间位阻效应。性性 状状:极易溶于水；水溶液稳定极易溶于水；水溶液稳定可高温消毒。可高温消毒。氯贝胆碱的合成氯贝胆碱的合成 Cl Cl-二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 抑制抑制AChE AchAChE Ach集聚集聚 AchAch增增强、时间延长（拟胆碱作用）强、时间延长（拟胆碱作用）可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂 不可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂 毒扁豆碱毒扁豆碱 (Physostigmine)(Physostigmine)西非洲产毒扁豆中提取的一种生物西非洲产毒扁豆中提取的一种生物碱碱 。第一个用于临床的抗。第一个用于临床的抗 AChEAChE药物药物(依色林依色林 )，用于眼科治疗青光眼，用于眼科治疗青光眼 ，因毒性大，因毒性大 ，已少，已少用用 。作用特点作用特点极易透过极易透过B-B-BB-B-B。作用广泛，强烈且持久。作用广泛，强烈且持久。性质不稳定，毒性太大。性质不稳定，毒性太大。只用于治疗青光眼和中药只用于治疗青光眼和中药麻醉的催醒。麻醉的催醒。结构分析结构分析1 1、分子中主要为亲脂性基团，脂溶性较大，、分子中主要为亲脂性基团，脂溶性较大，极极易透过易透过B-B-BB-B-B。2 2、酯键酯键由氨基甲酸与酚形成，由氨基甲酸与酚形成，易水解易水解。水解后。水解后的氨基甲酸不稳定，迅速分解成甲胺和的氨基甲酸不稳定，迅速分解成甲胺和COCO2 2。3 3、易被氧化易被氧化，发生自动氧化的活性相当于对氨，发生自动氧化的活性相当于对氨基酚。基酚。毒扁豆碱的结构改造毒扁豆碱的结构改造芳胺代替三环芳胺代替三环结构结构引入季铵离子引入季铵离子N,N-N,N-二甲基氨二甲基氨基甲酸酯基甲酸酯溴新斯的明溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine BromideNeostigmine Bromide化学名化学名:溴化溴化-N-N，N N，N-N-三甲基三甲基-3-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基 苯铵苯铵可逆性胆碱酯酶抑制剂可逆性胆碱酯酶抑制剂作用特点：作用特点：水溶性好，性质稳定。水溶性好，性质稳定。不易透过不易透过B-B-BB-B-B。用于重症肌无力的治疗。用于重症肌无力的治疗。溴新斯的明的合成溴新斯的明的合成溴新斯的明的合成路线溴新斯的明的合成路线THANK YOUSUCCESS2024/7/2027可编辑酶中毒酶中毒不可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂 DDVP DDVPDipterexDipterex 敌敌畏敌敌畏 敌百虫敌百虫SarinSarinTabunTabunSomaSoma不可逆性胆碱酯酶抑制剂不可逆性胆碱酯酶抑制剂 沙林沙林 塔崩塔崩 梭曼梭曼附 胆碱酯酶重活化剂胆碱酯酶重活化剂 这是一些肟类衍生物，它这是一些肟类衍生物，它具有亲电的季铵基和亲核的肟基，可具有亲电的季铵基和亲核的肟基，可以迅速地将中毒酶上的磷酰基解脱下以迅速地将中毒酶上的磷酰基解脱下来，恢复酶的活性。来，恢复酶的活性。解磷定解磷定第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药Anticholinergic DrugAnticholinergic Drug乙酰胆碱的作用乙酰胆碱的作用 躯体神经、交感神经节前神经元和全躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质。部副交感神经的化学递质。胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态。的病理状态。药物作用药物作用 能与胆碱受体结合能与胆碱受体结合而不产生拟胆碱作用，却妨碍而不产生拟胆碱作用，却妨碍chch或拟胆碱药与胆碱受体的或拟胆碱药与胆碱受体的结合，从而拮抗结合，从而拮抗AchAch或拟胆碱或拟胆碱药作用的药物。药作用的药物。一、茄科生物碱类一、茄科生物碱类M M胆碱胆碱受体拮抗剂受体拮抗剂 来自茄科植物颠茄、来自茄科植物颠茄、茛菪、曼陀罗中的一类生物碱。茛菪、曼陀罗中的一类生物碱。硫酸阿托品硫酸阿托品-（羟甲基）苯乙酸（羟甲基）苯乙酸-8-8-氮杂双环氮杂双环3.2.13.2.1-3-3-辛酯硫酸盐一水合物辛酯硫酸盐一水合物1 12 23 34 45 56 67 78 8阿托品阿托品(atropine)(atropine)天然存在于植物中为天然存在于植物中为左旋茛菪碱左旋茛菪碱，作，作用强，毒性大，在提取过程中受热，即转用强，毒性大，在提取过程中受热，即转为消旋体阿托品。为消旋体阿托品。理化性质理化性质1 1、酯键，碱性条件下易水解。、酯键，碱性条件下易水解。2 2、阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞变红。、阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞变红。3 3、VitaliVitali显色反应显色反应(莨菪酸特有反应莨菪酸特有反应)P66)P66。4 4、与硫酸、重铬酸钾加热，水解产物莨菪酸被氧、与硫酸、重铬酸钾加热，水解产物莨菪酸被氧化成苯甲醛化成苯甲醛(苦杏仁异臭苦杏仁异臭)。5 5、可与多数生物碱显色、可与多数生物碱显色 剂及沉淀剂反应。剂及沉淀剂反应。作用作用 散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏散瞳，平滑肌痉挛导致的内脏绞痛，有机磷中毒等。绞痛，有机磷中毒等。AtropineAtropine的结构改造的结构改造 结结构构与与中中枢枢作作用用（成成季季铵盐）铵盐）二、合成二、合成M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂溴丙胺太林溴丙胺太林 Propantheline BromidePropantheline Bromide 是从是从AtropineAtropine结构改造发展的抗结构改造发展的抗胆碱药之一。胆碱药之一。作用作用 较强的外周抗较强的外周抗M M胆碱作用，胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。及弱的神经节阻断作用。对胃肠道平滑肌有选择性。对胃肠道平滑肌有选择性。M M受体拮抗剂受体拮抗剂构效关系构效关系1 1、R R1 1、R R2 2为较大的疏水性基团，如环烃、杂环等。为较大的疏水性基团，如环烃、杂环等。2 2、R R3 3多为多为H H、OHOH、CHCH2 2OHOH等，与受体形成氢键。等，与受体形成氢键。3 3、多数、多数X X为酯键，但不是必须。为酯键，但不是必须。4 4、N N为季铵盐或叔胺，与受体负离子部位结合。为季铵盐或叔胺，与受体负离子部位结合。5 5、n n在在2 24 4之间，之间，n=2n=2最佳。最佳。三、三、N N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 神经节神经节N N1 1受体阻断剂（心血管药物）。受体阻断剂（心血管药物）。神经肌肉接头处神经肌肉接头处N N2 2受体阻断剂（受体阻断剂（肌松肌松药药）。）。右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱 生物碱类肌松药生物碱类肌松药 最早应用于临床的肌松药是最早应用于临床的肌松药是从南美洲产防己科植物中提出的有效成从南美洲产防己科植物中提出的有效成分分右旋氯化筒箭毒碱右旋氯化筒箭毒碱，为箭毒，为箭毒 (Curare)(Curare)的主要成份。的主要成份。19351935年分离得到。年分离得到。右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱(d-Trbocurarine chloride)(d-Trbocurarine chloride)H H 5H5H2 2O O结构特点结构特点 ：双季铵结构双季铵结构作作用用特特点点：非非去去极极化化型型肌肌松松药药，作作用用较较强强，注注射射液液用用于于腹腹部部外外科科手手术术，须做好急救准备。须做好急救准备。结构改造结构改造 苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵Soft Drug Soft Drug 软药的优点软药的优点:解决了神经肌肉阻断剂解决了神经肌肉阻断剂应用中的蓄积中毒应用中的蓄积中毒 。结构改造方向结构改造方向:1 1、分子中具有、分子中具有双季铵结构双季铵结构。2 2、双季铵结构中，两个、双季铵结构中，两个 季铵季铵N N相隔相隔10-1210-12原子。原子。3 3、季铵、季铵N N的的 位引入吸位引入吸e e基团后，药物代谢基团后，药物代谢产物无活性，避免了蓄积中毒。产物无活性，避免了蓄积中毒。碘化十甲季铵碘化十甲季铵(Decamethonium Iodide)(Decamethonium Iodide)氯化琥珀酰胆碱氯化琥珀酰胆碱(司可林司可林)(Scoline)(Scoline)溴化六甲季铵溴化六甲季铵(Hexamethonium Bromide)(Hexamethonium Bromide)N N1 1-受体阻断剂，治疗高血压。受体阻断剂，治疗高血压。溴己氨胆碱溴己氨胆碱(Hexacarbacholine bromide)(Hexacarbacholine bromide)当当n12n12时，箭毒样作用减弱。时，箭毒样作用减弱。泮库溴胺泮库溴胺(双季松龙双季松龙)(Pancuronium bromide)(Pancuronium bromide)双季铵结构双季铵结构雄甾烷母核雄甾烷母核肌松作用强肌松作用强 与常用麻醉药同用不会与常用麻醉药同用不会发生沉淀发生沉淀52写在最后写在最后成功的基础在于好的学习习惯成功的基础在于好的学习习惯The foundation of success lies in good habits 结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日