药物化学抗抑郁药课件

第四节抗抑郁药 抑郁症属精神病 n表现表现n情绪异常低落n常有强烈的自杀倾向n自主神经或躯体性伴随症状抑郁症的机制 n可能与脑内神经递质浓度的降低有关可能与脑内神经递质浓度的降低有关n去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（NENE）n5-5-羟色胺（羟色胺（5-5-HTHT）抗抑郁药分类抗抑郁药分类 按作用机制按作用机制n去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）抗抑郁药）n单胺氧化酶抑制剂（单胺氧化酶抑制剂（MAOIsMAOIs）n选择性选择性5-5-羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂（SSRIsSSRIs）n其他类其他类一、一、盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪 n乙撑基替代吩噻嗪的硫1.结构与化学名 nN，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐二、氟西汀Fluoxetinen百忧解结构与命名结构与命名n3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐第五节 镇痛药疼痛 n作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映n保护性警觉机能n许多疾病的常见症状n剧烈疼痛使病人感觉痛苦n引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命镇痛药 对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响意识不干扰神经冲动的传导不影响触觉及听觉等麻醉性镇痛药“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻）作用分类n阿片受体激动剂n阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）n阿片受体拮抗剂来源分类n吗啡类镇痛药（天然）n合成镇痛药主要学习内容n吗啡n盐酸哌替啶n吗啡(Morphine)(睡梦之神)n结构和命名 17-甲基甲基-4,5-环氧环氧-7,8-二脱氢吗啡二脱氢吗啡-3,6-二醇盐酸二醇盐酸盐三水合物盐三水合物n结构特点1.部分氢化菲核(phenanthrene)2.五个环组成的刚性分子3.整个分子呈T型n光学活性1.天然存在的Morphine为左旋体()2.五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14n几何异构1.乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式2.乙胺链与C-4，5的氧桥反式n环的 环的并合 1.B/C环呈顺式2,C/D环呈反式3.C/E环呈顺式n来源 1.罂粟科（papaveraccae）罂粟未成熟果的浆汁2.阿片中至少含有25种生物碱Morphine含量最高，是主要镇痛成分n阿片成分 n理化性质 1.酸碱性 nMorphine为两性物质 pKa(HA)9.9 pKa(HB+)8.0叔氮原子呈碱性能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等临床上常用盐酸盐3位酚羟基显弱酸性可与NaOH及Ca(OH)2溶液 成盐溶解不与NH4OH成盐溶解2.还原性含酚及氮杂环Morphine及其盐类易被氧化吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色还原产物 n双吗啡（伪吗啡）nN-氧化吗啡3.脱水及分子重排 n生成阿朴吗啡对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂n阿朴吗啡的性质 阿朴吗啡的性质 -具邻苯二酚结构易被氧化 -可被稀硝酸氧化为邻二醌呈红色4.吗啡的鉴别反应 a,铁氰化钾+三氯化铁作用b,中性三氯化铁试液c,甲醛硫酸试液d,钼酸铵硫酸溶液e,稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水f,亚硝酸反应n鉴别反应 鉴别反应a,铁氰化钾可使Morphine氧化为Dimorphine，本身还原为亚铁氰化钾-再与三氯化铁作用，则生成亚铁氰化铁而显蓝色 -可待因无此反应B,中性三氯化铁试液呈蓝色C,与甲醛硫酸试液（Marquis反应）-呈蓝紫色D,与钼酸铵硫酸溶液（Frhde反应）-显紫色，继变蓝色，最后变为棕色吸收与代谢n口服易自胃肠道吸收n肝脏首过效应显著，生物利用度低 故常皮下和肌肉注射n6070%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合n1%脱甲基为去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大n20%为游离型主要经肾脏排出作用n镇痛、镇咳和镇静作用n用于抑制剧烈疼痛 麻醉前给药n吗啡具有的手性碳个数为A.二个 B.三个C.四个 D.五个E.六个v喷他佐辛n镇痛新n属苯吗喃类三环化合物n第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药苯吗喃类（苯吗喃类（Benzomorphans）n苯吗喃类化学结构与苯吗喃类化学结构与吗啡喃类类似，除掉吗啡喃类类似，除掉了吗啡喃类的了吗啡喃类的C，环，仅保环，仅保A、B、D环，环，C环裂开后需在原处环裂开后需在原处保留小的烃基作为保留小的烃基作为C环的残基，这样镇痛环的残基，这样镇痛作用会增强。作用会增强。1.结构命名结构命名中文化学名中文化学名:()-1,2,3,4,5,6-六氢六氢-6,11-二甲二甲基基-3-(3-甲基甲基-2-丁烯基丁烯基)-2,6-甲掌甲掌-3-苯并苯并口口丫辛丫辛因因-8-醇醇2.喷他佐辛结构分析结构分析母环母环3-苯并苯并口口丫辛因丫辛因3.结构特点 n三个手性碳，具旋光性三个手性碳，具旋光性n左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍n环上6，11位甲基呈顺式构型n用消旋体4.鉴别反应鉴别反应n本品的稀硫酸溶液遇三氯化铁呈本品的稀硫酸溶液遇三氯化铁呈黄色黄色.本本品的品的HCl溶液可使高锰酸甲溶液溶液可使高锰酸甲溶液褪色褪色.5.喷他佐辛药理药效n阿片受体部分激动剂n作用型受体n大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用n用于镇痛 效力为Morphine三分之一 为Pethidine的三倍n优点副作用小，成瘾性小目前镇痛药研究方向目前镇痛药研究方向 n寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药n目前一些目前一些受体激动剂如镇痛新，由于受体激动剂如镇痛新，由于其对其对受体结合选择性不高，在与受体结合选择性不高，在与受受体结合的同时，也能与体结合的同时，也能与受体结合，产受体结合，产生致幻等副作用生致幻等副作用n寻找专属性的寻找专属性的受体激动剂，有可能发受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药现高效、低毒的非成瘾性镇痛药第六节第六节 中枢兴奋药中枢兴奋药n主要作用于大脑、主要作用于大脑、延脑延脑和脊髓。和脊髓。n有一定程度的选择性。有一定程度的选择性。中枢兴奋药的中枢兴奋药的分类分类n依药物选择性和用途分依药物选择性和用途分类n按照化学结构及来源分类按照化学结构及来源分类依药物选择性和用途分依药物选择性和用途分:n1，大脑皮层兴奋药物(精神兴奋药)咖啡因、哌醋甲酯等n2，脊髓兴奋药物(救治呼吸衰竭的病人)尼可刹米、洛贝林等n3，促进大脑功能恢复的药物(促智药)吡拉西坦、甲氯芬酯等按照化学结构及来源分类n生物碱类 咖啡因n酰胺类衍生物 吡拉西坦n苯乙胺类 盐酸哌甲酯n其它类 盐酸甲氯酚酯 课本P51-52主要学习内容n1，咖啡因n2，吡拉西坦n三甲基黄嘌呤 一、咖啡因 caffeine1.结构和命名 n中文化学名：1，3，7-三甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物n英文化学名：3，7-Dihydro-1，3，7-trimethyl-1H-purine-2，6-dione monohydrate结构特点结构特点n-1H-嘌呤-2，6-二酮黄嘌呤黄嘌呤三甲基黄嘌呤三甲基黄嘌呤咖啡因咖啡因咖啡因母体咖啡因母体2.理化性质 n1，碱性n2，水解开环n3，鉴别反应 碱性n极弱，pKa(HB+)0.6与强酸不能形成稳定的盐如盐酸、氢溴酸nCaffeine可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度。安钠咖 n苯甲酸钠咖啡因，n由于分子间形成氢键，水溶度增大n可制成注射剂水解性 n水解开环（酰脲结构）n对碱不稳定,与碱共热,（开环脱羧）生成咖啡亭.n石灰水无影响。鉴别反应n碘试液反应饱和水溶液遇碘试液及稀盐酸反应，生成红棕色沉淀，在过量的氢氧化钠试液中，沉淀又复溶解在过量的氢氧化钠试液中，沉淀又复溶解鉴别反应n紫脲酸铵反应黄嘌呤类生物碱（氧化后缩合）作用机制 n抑制磷酸二酯酶的活性，减少cAMP的分解。n加强大脑皮层的兴奋过程。药用n用于中枢性呼吸衰竭，循环衰竭，神经衰弱和精神抑制等。n还具有较弱的兴奋心脏和利尿作用。制备 存在于咖啡豆及茶叶中n早年从植物中提取n现多采用全合成方法制备全合成路线 同类药物同类药物 n天然存在的黄嘌呤类衍生物环取代甲基的多少及位置稍有不同药理作用比较 n中枢兴奋作用Caffeine 茶碱 柯柯豆碱n松弛平滑肌及利尿作用茶碱 柯柯豆碱 Caffeine应用nCaffeine 中枢兴奋药n茶碱 平滑肌松弛药 利尿及强心药n柯柯豆碱现已少用氨茶碱（Aminophylline）n茶碱与乙二胺成的盐 溶于水，可注射n对平滑肌的舒张作用较强n用于治疗支气管哮喘二、吡拉西坦（Piracetam）n脑复康n吡乙酰胺1.结构和命名 n中文化学名：2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺n英文化学名：2-Oxo-1-pyrrolidineacetamide122吡拉西坦的药效作用 n-内酰胺类脑功能改善药 直接作用于大脑皮质 有激活、保护和修复神经细胞的作用n可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力 但对重度痴呆者无效n可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童。吡拉西坦的作用靶点 n通过对谷氨酸受体通道的调节n促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递吡拉西坦的作用特点n对中枢作用的选择性强 限于脑功能（记忆、意识等）的改善 精神兴奋的作用弱n无精神药物的副作用n无成瘾性吡拉西坦的合成 本品的制备是由本品的制备是由2-吡咯烷酮与氯乙酸乙酯反应吡咯烷酮与氯乙酸乙酯反应得得2-（2-氧代氧代-吡咯烷吡咯烷-1-基）乙酸乙酯，然后氨解基）乙酸乙酯，然后氨解的的吡拉西坦吡拉西坦吡拉西坦的同类药物吡拉西坦的同类药物 n改变2-吡咯烷酮的1，4位取代基团茴拉西坦茴拉西坦奥拉西坦西坦普拉西坦普拉西坦苯乙胺类中枢兴奋药n苯丙醇胺PPA本节主要学习内容 n1.咖啡因 （性质、结构命名、半合成方法）2.氨茶碱用途n3.吡拉西坦的结构、命名和作用特点咖啡因吡拉西坦四氢呋喃四氢呋喃1,4-二氧六环二氧六环四氢吡咯四氢吡咯六氢吡啶六氢吡啶硅杂硅杂-2,4-环戊二烯环戊二烯奎宁环奎宁环硒杂环丁烷硒杂环丁烷1-氧氧-4-氮杂环己氮杂环己烷烷(吗啡啉吗啡啉)常见常见非芳香性杂环非芳香性杂环化合物化合物 呋喃呋喃 噻吩噻吩 吡咯吡咯Furan Thiophene Pyrrole 吡唑吡唑 咪唑咪唑 噁唑噁唑 噻唑噻唑Pyrazole Imidazole Oxazole Thiazole 常见芳香性五元杂环化合物（常见芳香性五元杂环化合物（单环单环）苯并呋喃苯并呋喃 苯并噻吩苯并噻吩 苯并吡咯苯并吡咯Benzofuran Thionaphene Indole 苯并噁唑苯并噁唑 苯并噻唑苯并噻唑 苯并咪唑苯并咪唑Benzoxazole Benzothiazole Benzoimidazole常见芳香性五元杂环化合物（常见芳香性五元杂环化合物（稠环稠环）吡啶吡啶 哒嗪哒嗪 嘧啶嘧啶 吡嗪吡嗪Pyridine Pyridazine Pyrimidine Pyrazine 常见芳香性六元杂环化合物（常见芳香性六元杂环化合物（单环、稠环单环、稠环）喹啉喹啉 异喹啉异喹啉 吖啶吖啶Quinoline Isoquinoline Acridine 酞嗪酞嗪 Phthalazine1,10-菲咯啉菲咯啉 1,10-phenanthroline