药物化学中枢兴奋药和利尿药课件

第九章第九章 中枢兴奋药和利尿药中枢兴奋药和利尿药提高中枢神经系统功能的药物提高中枢神经系统功能的药物o主要作用于大脑、延脑和脊髓o有一定程度的选择性 剂量 作用强度 作用范围 选择性o用量过大时,强烈的兴奋导致惊厥 过度抑制危及生命1.中枢兴奋药中枢兴奋药Central Stimulants依作用部位分类依作用部位分类1、兴奋大脑皮层的药物、兴奋大脑皮层的药物(精神兴奋药精神兴奋药)，咖啡，咖啡因、哌醋甲酯等因、哌醋甲酯等2、兴奋延髓呼吸中枢，尼可刹米、洛贝林等、兴奋延髓呼吸中枢，尼可刹米、洛贝林等3、促进大脑功能恢复的药物，吡拉西坦、甲、促进大脑功能恢复的药物，吡拉西坦、甲氯芬酯等氯芬酯等 生物碱类咖啡因生物碱类咖啡因 酰胺类衍生物吡拉西坦酰胺类衍生物吡拉西坦 苯乙胺类苯乙胺类 其它类其它类按照化学结构及来源分类按照化学结构及来源分类一、咖啡因一、咖啡因Caffeine1.1.结构和命名 1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物 3,7-Dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purine-2,6-dionemonohydrate 母体-1H-嘌呤-2,6-二酮2.制备制备存在于咖啡豆及茶叶中存在于咖啡豆及茶叶中早年从植物中提取早年从植物中提取现多采用全合成方法制备现多采用全合成方法制备一杯茶含一杯茶含50 mg 咖啡因咖啡因全合成路线1、嘧啶环、嘧啶环2、嘌呤环、嘌呤环半合成茶碱茶碱 甲基化甲基化 咖啡因咖啡因3.理化性质理化性质(1)碱性碱性(2)水解开环水解开环(1)碱性o极弱 pKa(HB+)0.6 与强酸不能形成稳定的盐如盐酸、氢溴酸oCaffeine可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度安钠咖安钠咖（苯甲酸钠咖啡因）（苯甲酸钠咖啡因）由于分子间形成氢键，水溶度增大，可制由于分子间形成氢键，水溶度增大，可制成注射剂成注射剂(2)水解性o水解开环（酰脲结构）对碱不稳定，与碱共热,（开环脱羧）生成咖啡亭 石灰水无影响4.作用机制o抑制磷酸二酯酶的活性，减少cAMP的分解。o加强大脑皮层的兴奋过程作用o用于中枢性呼吸衰竭、循环衰竭、神经衰弱和精神抑制等。o还具有较弱的兴奋心脏和利尿作用。二、吡拉西坦1、结构和命名2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺2-Oxo-1-pyrrolidine acetamide2、合成3、作用o-内酰胺类脑功能改善药直接作用于大脑皮质o有激活、保护和修复神经细胞的作用o可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力但对重度痴呆者无效o可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及弱智儿童4、作用机理o调节谷氨酸受体通道o促进海马部位乙酰胆碱的释放，增加胆碱能传递作用特点o对中枢作用的选择性强限于脑功能（记忆、意识等）的改善o精神兴奋的作用弱o无精神药物的副作用o无成瘾性5、同类药物o改变2-吡咯烷酮的1，4位取代基团茴拉西坦 普拉西坦 奥拉西坦三、苯乙胺类中枢兴奋药苯乙胺类中枢兴奋药含杂环的药物含杂环的药物远离毒品，珍爱生命甲基苯丙胺(冰毒)摇头丸摇头丸主要学习内容o1，咖啡因o2，吡拉西坦利尿药常作为抗高血压用药利尿药常作为抗高血压用药o降低血容量排钠利水o长期服用利尿药后，使2受体密度下降40，使交感神经所产生的血管收缩作用的敏感性降低o原发性高血压患者的肾上腺2受体可达正常人的2倍o间接使细胞内Na+降低，阻止高血压患者的钠、钙交换倒流，也调节了血压2.利尿药利尿药Diuretics作用机理-原尿的重吸收o直接影响影响nK+、Na+、Cl-等各种电解质的浓度和组成比例o间接影响n作用于某些酶和受体n导致尿量增加n肾脏加快对尿的排泄利尿药分类（1）渗透性利尿药（2）碳酸酐酶抑制剂（3）髓袢升支利尿药（4）保钾利尿药利尿药作用部位主要内容一、渗透利尿药 甘露醇二、碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺、氢氯噻嗪*三、髓袢升支利尿药 呋噻米*、依他尼酸四、保钾利尿药 螺内酯、氨苯喋啶一、渗透利尿药o形成高渗，阻止重吸收 不易代谢的低分子量的化合物，能过滤通过肾小球到肾小管，不再被重吸收o多羟基化合物（异山梨醇）o糖（葡萄糖、蔗糖）甘露醇 D-Mannitol作用特点oD-Mannitol口服不吸收，注射后血浆渗透压升高 使组织脱水，能降低颅内压和眼内压在体内不代谢o经肾小球滤过后几乎不为肾小管再吸收 在肾小管保持足够水分以维持渗透平衡 导致水和电解质经肾脏排出体外 产生脱水和利尿作用不良反应o体液电解质失调等o气温较低时析出结晶可发生组织肿胀或坏死，注射时漏出血管外二、碳酸酐酶抑制剂促进促进Na+的重吸收，的重吸收，H+在肾小管与在肾小管与Na+交换交换抑制碳酸酐酶作用，导致抑制碳酸酐酶作用，导致Na+浓度增加浓度增加机体维持渗透压，也增加了排尿量机体维持渗透压，也增加了排尿量(一)乙酰唑胺 Acetazolamide1、发现-磺胺的副作用o现象：凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高o食用过磺胺的母鸡易产软壳，蛋母鸡无足够的碳酸钙o解释：磺胺基团与碳酸离子结构相似 可竞争性抑制机体内的碳酸酐酶2、Acetazolamide与碳酸酐酶作用3、作用o治疗青光眼、脑水肿 与汞剂合用消除心力衰竭性水肿o可口服使用o使用时间长达812hr不良反应o发生酸中毒 长时间使用碳酸酐酶抑制剂，使尿液更碱化体液酸性上升o碳酸酐酶抑制剂失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡o利尿作用有限(二)氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide 双氢克尿塞结构与化学名结构与化学名6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide1、发现o磺胺化合物有利尿作用o间位再引入磺酰胺基团后，排Na+和Cl-的作用显著增强o在苯核上引入Cl-和NH2后，可进一步增加活性，弱的碳酸酐酶抑制剂o当NH2被酰化后，意外地环合成苯并噻二嗪类2、合成3、理化性质1，酸性2，固体稳定3，水解性（1）酸性opKa(HA)=7.0,9.2易溶于碱水溶液如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺o磺酰基的吸电子效应o思考：pKa(HA)=7.0,9.2分别属于那一个结构？（2）固体稳定o固体室温贮存5年，未见显著降解o加热至2302hr，仅见颜色略变黄色，其它物理性质未有显著变化o对日光稳定，但不能在强光下曝晒（3）水解性4、作用和用途o抑制Na+和Cl-的重吸收有轻微的抑制K+和HCO2-的重吸收作用o治疗：心因性水肿 因肝、肾疾病引起的水肿 高血压5、Hydrochlorothiazide构效关系三、髓袢升支利尿药o强效利尿药呋噻米oFurosemideo速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸1。结构与化学名5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-（2-furanylmethyl）amino benzoic acid1、结构特点o氯原子和磺酰氨基取代2、理化性质o具有酸性，pKa3.9oFurosemide的酸性比噻嗪类强羧基和磺酰氨基3、作用机理o完全无碳酸酐酶的抑制作用oFurosemide是5-磺酰胺取代邻氨基苯甲酸的衍生物o作用在肾脏髓质升支部位o很强的抑制重吸收的作用，也影响近曲小管和远曲小管o起效快o但作用时间短4、体内代谢oFurosemide大多以原形排泄o仅有少量的代谢物多发生在Furosemide的呋喃环上作用特点oFurosemide的促NaCl排泄作用为噻嗪类利尿药的8到10倍，作用时间则较短为68hoFurosemide不但有排泄Na+和Cl-的作用而且还有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用临床应用o能有效治疗心因性水肿，肝硬化引起的腹水、肾性浮肿。o有温和的降低血压的作用不良反应o体液和电解质的失衡o高尿酸症o胃肠道反应四、保钾利尿药o盐皮质激素的完全拮抗剂 螺内酯(如醛固酮)o有抑制排钾和重吸收钠的作用，从而具有利尿作用主要学习内容o重点药物 氢氯噻嗪 呋噻米o利尿药的分类o利尿药的结构和作用机制