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药物化学药物化学第八章抗生素第八章抗生素AntibioticsAntibiotics1药物化学药物化学1 1、抗生素、抗生素定义定义某些微生物的次生代谢产物或合成的某些微生物的次生代谢产物或合成的类类似物似物在在小剂量的情况下能抑制微生物的生长小剂量的情况下能抑制微生物的生长和和存活存活对对宿主不会产生严重的毒副作用宿主不会产生严重的毒副作用 .2药物化学药物化学抑制病原菌的生长抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病用于治疗细菌感染性疾病 具有抗肿瘤活性具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗用于肿瘤的化学治疗 免疫抑制和刺激植物生长作用免疫抑制和刺激植物生长作用抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面畜牧和食品工业方面2 2、应用、应用3药物化学药物化学3 3、抗生素、抗生素来源来源生物合成（发酵）生物合成（发酵）青霉素、红霉素青霉素、红霉素化学全合成化学全合成 氯霉素氯霉素半合成方法半合成方法 氨苄西林、罗红霉素氨苄西林、罗红霉素4药物化学药物化学半合成抗生素半合成抗生素 通过结构改造通过结构改造增加稳定性，降低毒副作用增加稳定性，降低毒副作用扩大抗菌谱，减少耐药性扩大抗菌谱，减少耐药性改善生物利用度，改善生物利用度，提高治疗效提高治疗效力力或为了改变用药途径或为了改变用药途径5药物化学药物化学4 4、分类（按化学结构分类）、分类（按化学结构分类）l -内酰胺内酰胺类类l 四环素类四环素类l 氨基糖苷氨基糖苷类类l 大环内酯大环内酯类类l 氯霉素类氯霉素类6药物化学药物化学（1 1）抑制细菌细胞壁合成：）抑制细菌细胞壁合成：-内酰胺类内酰胺类（2 2）与细胞膜相互作用：多粘菌素、短杆菌素）与细胞膜相互作用：多粘菌素、短杆菌素（3 3）干扰蛋白质合成：大环内酯类、）干扰蛋白质合成：大环内酯类、氨基糖苷氨基糖苷类类 、四环素类、氯霉素类、四环素类、氯霉素类 （4 4）抑制核酸的转录和复制：利福平）抑制核酸的转录和复制：利福平5 5、抗生素杀菌作用的主要机制、抗生素杀菌作用的主要机制7药物化学药物化学6 6、细菌对抗生素的耐药机制、细菌对抗生素的耐药机制使使抗抗生生素素分分解解或或失失去去活活性性（水水解解酶酶或或钝钝化酶）化酶）使使靶靶点点发发生生改改变变 （自自身身突突变变或或产产生生某某种种酶的修饰）酶的修饰）细胞特性的改变细胞特性的改变细细菌菌产产生生药药泵泵 将将进进入入细细胞胞的的抗抗菌菌素素泵泵出出细胞细胞8药物化学药物化学第一节第一节-内酰胺抗生素内酰胺抗生素-Lactam Antibiotics-Lactam Antibiotics9药物化学药物化学1 1、-内酰胺内酰胺抗生素抗生素含四元含四元-内酰胺环（必需内酰胺环（必需基团）抗生素基团）抗生素-内酰胺环开环与细菌发内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生酰化作用，抑制细菌的生长生长 四个原子组成，分子张力四个原子组成，分子张力比较大，化学性质不稳定，比较大，化学性质不稳定，易发生开环，导致失活易发生开环，导致失活 10药物化学药物化学青霉素（西林）类（青霉素（西林）类（PenicillinsPenicillins）头孢菌素类（头孢菌素类（CephalosporinsCephalosporins）-非非经典经典2 2、-内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类青霉素青霉素头孢菌素类头孢菌素类11药物化学药物化学 碳青霉烯（碳青霉烯（CarbapenemCarbapenem）青霉烯（青霉烯（PenemPenem）氧青霉烷（氧青霉烷（OxypenamOxypenam）单环的单环的-内酰胺（内酰胺（MonobactamMonobactam）非经典的非经典的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素青霉烯青霉烯氧青霉烷氧青霉烷单环单环-内酰胺内酰胺碳青霉烯碳青霉烯12药物化学药物化学81235673 3、共同的结构特征、共同的结构特征-内酰胺环内酰胺环：都有一个四元都有一个四元-内酰胺环内酰胺环羧基羧基：除诺卡霉素为单环外，通过碳、氮与杂环稠除诺卡霉素为单环外，通过碳、氮与杂环稠合与合与N N相连的碳原子上有羧基相连的碳原子上有羧基酰胺基侧链酰胺基侧链：6 6（7 7）位有酰胺侧链）位有酰胺侧链12456713药物化学药物化学4 4、立体化学、立体化学稠合环不共平面稠合环不共平面沿着沿着C-5C-5和和N-1N-1（或（或C-6C-6和和N-1N-1）轴折叠）轴折叠取代基的立体化学用取代基的立体化学用和和表示表示 青霉素类青霉素类 2S2S、5R5R、6R6R头孢类头孢类 6R6R、7R 7R 14药物化学药物化学主要学习内容主要学习内容一、青霉素类一、青霉素类二、头孢菌素类二、头孢菌素类三、非经典的三、非经典的-内酰胺抗生素及内酰胺抗生素及-内内酰胺酶抑制剂酰胺酶抑制剂15药物化学药物化学一、青霉素类一、青霉素类天然青霉素用发酵的天然青霉素用发酵的方法进行制备方法进行制备半合成青霉素在半合成青霉素在6-6-氨氨基青霉烷酸基青霉烷酸6APA6APA上接上接上适当的侧链，获得上适当的侧链，获得稳定性更好或抗菌谱稳定性更好或抗菌谱更广的、耐酸、耐酶更广的、耐酸、耐酶的青霉素的青霉素16药物化学药物化学青霉素青霉素 Benzylpenicillin Benzylpenicillin苄青霉素，青霉素苄青霉素，青霉素G G（Penicillin GPenicillin G）盘尼西林盘尼西林 17药物化学药物化学1 1、结构和化学名、结构和化学名（2 2S S，5 5R R，6 6R R）-3-3，3-3-二甲基二甲基-6-6-（2-2-苯乙酰氨基）苯乙酰氨基）-7-7-氧代氧代-4-4-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸甲酸钠钠monosodiummonosodium（2 2S S，5 5R R，6 6R R）-3-3，3-dimethyl-7-3-dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino-4-thia-1-oxo-6-(phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid 18药物化学药物化学由由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成成2 2、青霉素的结构特征、青霉素的结构特征 19药物化学药物化学4 4、发现、发现第一个用于临床的抗生素第一个用于临床的抗生素 由青霉菌的培养液中分离而得由青霉菌的培养液中分离而得 20药物化学药物化学21药物化学药物化学5 5、理化性质、理化性质有机酸（有机酸（p pKa Ka 2.652.702.652.70）不溶于水，可溶于有不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）机溶媒（醋酸丁酯）常用钠盐或钾盐常用钠盐或钾盐 水溶液在室温下易分水溶液在室温下易分解解 -用用粉针粉针，注射前新鲜，注射前新鲜配制配制 22药物化学药物化学6 6、稳定性、稳定性1 1）强酸性）强酸性2 2）弱酸性）弱酸性3 3）碱性或酶）碱性或酶4 4）胺和醇）胺和醇23药物化学药物化学1 1）强酸或）强酸或HgClHgCl2 2生成生成青霉酸青霉酸+青霉醛酸青霉醛酸 青青霉醛霉醛24药物化学药物化学2)2)弱酸性弱酸性(pH4.0)(pH4.0)生成生成 青霉二酸青霉二酸 青霉醛青霉醛+青霉青霉胺胺胺胺25药物化学药物化学3)3)碱性条件或酶碱性条件或酶生成生成 青霉醛青霉醛+青霉胺青霉胺26药物化学药物化学4)4)胺和醇胺和醇胺和醇向胺和醇向-内酰胺环进攻内酰胺环进攻生成青霉酰胺生成青霉酰胺和青霉酸酯和青霉酸酯or NHR27药物化学药物化学7 7、注射给药、注射给药不能经口服给药不能经口服给药 胃酸导致胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解内酰胺环开环和侧链水解失去活性失去活性 只能注射给药只能注射给药28药物化学药物化学29药物化学药物化学细菌细胞壁成分细菌细胞壁成分主要成分主要成分 粘肽粘肽 网状结构的含糖多肽网状结构的含糖多肽 由由N-N-乙酰胞壁酸，乙酰胞壁酸，N-N-乙酰葡萄糖胺和多乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成肽线型高聚物经交联而成30药物化学药物化学细胞壁的生物合成细胞壁的生物合成31药物化学药物化学8 8、作用机制、作用机制l抑制抑制粘肽转肽酶粘肽转肽酶，阻止细菌细，阻止细菌细 胞壁胞壁的合成，导致细菌死亡的合成，导致细菌死亡32药物化学药物化学作用机制作用机制青霉素和粘肽的末端结构类似青霉素和粘肽的末端结构类似 取代粘肽的取代粘肽的D-Ala-D-AlaD-Ala-D-Ala，竞争性地和酶，竞争性地和酶活性中心以共价键结合活性中心以共价键结合 产生不可逆的抑制作用产生不可逆的抑制作用 33药物化学药物化学选择性选择性哺乳动物细胞无细胞壁哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细胞壁，其作用具有较高的细菌细胞有细胞壁，其作用具有较高的选择性选择性 G G+的细胞壁粘肽含量比的细胞壁粘肽含量比G G-高，高，青霉素对青霉素对G+G+的活性比较高的活性比较高抗菌谱比较窄抗菌谱比较窄34药物化学药物化学9 9、青霉素类的过敏反应青霉素类的过敏反应某些病人中易引起过敏反应某些病人中易引起过敏反应 严重时会导致死亡严重时会导致死亡 在临床应用中需严格按要求进行在临床应用中需严格按要求进行皮试皮试后后再进行使用再进行使用 35药物化学药物化学青霉素类的过敏原青霉素类的过敏原外源性过敏原外源性过敏原-蛋白多肽类杂质蛋白多肽类杂质生物合成时带入（残留量）生物合成时带入（残留量）内源性过敏原内源性过敏原-高分子聚合物高分子聚合物可能来自于生产，贮存和使用过程中可能来自于生产，贮存和使用过程中-内酰胺环开环、聚合内酰胺环开环、聚合 36药物化学药物化学青霉素类交叉过敏反应青霉素类交叉过敏反应抗原决定簇是抗原决定簇是青霉噻唑基青霉噻唑基 不同侧链的不同侧链的PenicillinsPenicillins都能形成相同结构都能形成相同结构的抗原决定簇的抗原决定簇青霉噻唑基青霉噻唑基 青霉素类抗生素在临床使用中常发生交叉过青霉素类抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应敏反应37药物化学药物化学1010、青霉素的缺点青霉素的缺点1 1、对酸不稳定、对酸不稳定 只能注射给药，不能口服只能注射给药，不能口服 2 2、抗菌谱比较狭窄、抗菌谱比较狭窄 对对G G+效果比对效果比对G G-的效果好的效果好 3 3、耐药性耐药性-不耐酶不耐酶4 4、有严重的过敏性反应、有严重的过敏性反应 38药物化学药物化学1111、天然存在的青霉素天然存在的青霉素 青霉素青霉素N N青霉素青霉素V V青霉素青霉素X X青霉素青霉素G G青霉素青霉素K K39药物化学药物化学1212、半合成青霉素半合成青霉素 自五十年代开始，研究了数以万计的半合成自五十年代开始，研究了数以万计的半合成PenicillinsPenicillins衍生物，取得重大进展衍生物，取得重大进展口服的耐酸青霉素口服的耐酸青霉素 广谱青霉素广谱青霉素 G G+，G G-耐酶青霉素耐酶青霉素改善口服效果，提高生物利用度改善口服效果，提高生物利用度40药物化学药物化学1 1）耐酸青霉素）耐酸青霉素青霉素青霉素V V 引入电负性的引入电负性的O O，诱导效，诱导效应，阻碍羰基电子向应，阻碍羰基电子向-内酰胺环转内酰胺环转移增加对酸的稳定性，可移增加对酸的稳定性，可口服口服。V V 的发现，使人们认识耐酸青霉素的发现，使人们认识耐酸青霉素的结构特征：的结构特征：6 6位酰胺侧链羰基位酰胺侧链羰基碳碳引入吸电性取代基引入吸电性取代基青霉素青霉素V V41药物化学药物化学2 2）耐酶青霉素）耐酶青霉素出现了出现了benzylpenicillinbenzylpenicillin不敏感的葡萄球菌，不敏感的葡萄球菌，-内酰胺酶内酰胺酶或青霉素酶使其分解失活所致或青霉素酶使其分解失活所致发现侧链含三苯甲基，对青霉素稳定发现侧链含三苯甲基，对青霉素稳定设想三苯甲基有较大的空间位阻，阻止化合物与酶设想三苯甲基有较大的空间位阻，阻止化合物与酶活性中心结合活性中心结合空间阻碍限制酰胺侧链空间阻碍限制酰胺侧链R R与羧基间的单键旋转，降低与羧基间的单键旋转，降低分子与酶活性中心的适应性，分子与酶活性中心的适应性，R R比较靠近比较靠近-内酰胺内酰胺环，有保护作用环，有保护作用甲氧西林及其一批耐酶抗生素都是根据这一设想设甲氧西林及其一批耐酶抗生素都是根据这一设想设计、合成的计、合成的 42药物化学药物化学奈夫西林奈夫西林氯唑西林氯唑西林甲氧西林甲氧西林耐酶青霉素耐酶青霉素苯唑西林钠苯唑西林钠不耐酸，不能口服，大剂量注射广泛使用耐酶耐酸，作用强43药物化学药物化学3 3）广谱青霉素）广谱青霉素半合成的广谱青霉素来源于对半合成的广谱青霉素来源于对Penicillin N Penicillin N 的研究的研究青霉素青霉素G G对对G+G+的作用强于对的作用强于对G-G-的作用的作用从头孢菌发酵液中分离到从头孢菌发酵液中分离到Penicillin N Penicillin N，它对，它对G+G+的作的作用远低于用远低于Penicillin GPenicillin G，但对，但对G-G-的效用则优于的效用则优于G G进一步研究表明，进一步研究表明，N N的的侧链氨侧链氨基基是产生对是产生对G-G-活性的重要基团活性的重要基团设计合成了一系列侧链带有氨设计合成了一系列侧链带有氨基的半合成青霉素基的半合成青霉素44药物化学药物化学氨苄西林氨苄西林AmpicillinAmpicillin阿莫西林阿莫西林AmoxicillinAmoxicillin45药物化学药物化学青霉素青霉素阿莫西林阿莫西林AmoxicillinAmoxicillin又名：又名：羟氨苄青霉素羟氨苄青霉素 阿莫西林阿莫西林46药物化学药物化学1 1、结构和化学名、结构和化学名(2S,5R,6R)-3,3(2S,5R,6R)-3,3二甲基二甲基-6-(R)-(-)-2-6-(R)-(-)-2-氨氨基基-2-(4-2-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰氨基乙酰氨基-7-7-氧代氧代-4-4-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸三水甲酸三水合物合物47药物化学药物化学2 2、临床作用、临床作用lAmoxicillinAmoxicillin和和AmpicillionAmpicillion具有相同的抗具有相同的抗菌谱菌谱l对对G G+的作用同的作用同PenicillinPenicillin，对，对G G-(淋球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等杆菌等)作用较强，但易产生耐药性作用较强，但易产生耐药性l用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染48药物化学药物化学AmoxicillinAmoxicillin的聚合反应的聚合反应 聚合反应聚合反应AmoxicillinAmoxicillin及其它侧链含有氨基的半合成内酰胺及其它侧链含有氨基的半合成内酰胺抗生素抗生素游离的氨基具有亲核性，直接进攻游离的氨基具有亲核性，直接进攻-内酰胺环的内酰胺环的羰基羰基速度随结构不同而不同速度随结构不同而不同49药物化学药物化学 羧苄西林羧苄西林 磺苄西林磺苄西林其它广谱青霉素其它广谱青霉素l侧链引入侧链引入COOHCOOH,SO,SO3 3H H等极性较大基团，等极性较大基团，扩大抗菌谱扩大抗菌谱,对铜绿假单胞菌和变形杆菌对铜绿假单胞菌和变形杆菌作用较强作用较强 50药物化学药物化学结构改造小结结构改造小结在青霉素的侧链上引入在青霉素的侧链上引入吸电子基团吸电子基团，阻止侧链羰基电子，阻止侧链羰基电子向向-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。列耐酸青霉素。青霉素的青霉素的侧链上引入较大体积的基团侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R R与羧与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，加之作用的适应性，加之R R基比较靠近基比较靠近-内酰胺环也可能有内酰胺环也可能有保护作用，因此药物对酶的稳定性增加。保护作用，因此药物对酶的稳定性增加。在青霉素的侧链上引入在青霉素的侧链上引入亲水性的基团亲水性的基团(如氨基，羧基或如氨基，羧基或磺酸基等磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。得到一系列广谱青霉素。多数革兰阴性菌也有效。得到一系列广谱青霉素。51药物化学药物化学PenicillinsPenicillins的构效关系的构效关系 52药物化学药物化学青霉素青霉素类半合成类半合成半合成青霉素的原料半合成青霉素的原料 6-APA6-APA（6-6-氨基青霉烷酸）氨基青霉烷酸）苄青霉素苄青霉素 6-APA 6-APA 各种青霉素各种青霉素 水解水解缩合缩合53药物化学药物化学主要内容主要内容重点药物重点药物青霉素青霉素 结构、名称、稳定性结构、名称、稳定性、作用、作用机制、过敏反应、耐药性、机制、过敏反应、耐药性、缺点缺点、结结构构改造改造阿莫西林、氨苄西林的结构阿莫西林、氨苄西林的结构掌握掌握-内酰胺抗生素结构特点、分类及构内酰胺抗生素结构特点、分类及构效关系效关系54药物化学药物化学55药物化学药物化学思考题思考题1 1、画出青霉素、阿莫西林的结构。、画出青霉素、阿莫西林的结构。2 2、天然青霉素、天然青霉素G G有哪些缺点？试述半合成青有哪些缺点？试述半合成青霉素的设计思路，并举例说明。霉素的设计思路，并举例说明。3 3、简述青霉素类抗生素抗菌活性的构效关、简述青霉素类抗生素抗菌活性的构效关系。系。56
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