单室模型静脉滴注给药课件

第八章第八章 单室模型单室模型李凌冰李凌冰第八章 单室模型李凌冰1第一节单室模型静脉注射给药单室模型静脉注射给药Intravenous injection of Single Compartment Model 第一节单室模型静脉注射给药2 是指药物进入体内以后，能够是指药物进入体内以后，能够迅速地迅速地分分布到全身各组织、器官和体液中，能布到全身各组织、器官和体液中，能立立即完成转运间的动态平衡即完成转运间的动态平衡，成为动力学，成为动力学上所谓的上所谓的“均一状态均一状态”。此时，整个机。此时，整个机体可视为一个隔室，称为单室模型，这体可视为一个隔室，称为单室模型，这类药物称为单室模型药物类药物称为单室模型药物 Single Compartment Model 单室模型单室模型 是指药物进入体内以后，能够迅速地分布到全3 主要内容主要内容1 1 单室模型静脉注射给药单室模型静脉注射给药 2 2 单室模型静脉滴注给药单室模型静脉滴注给药 3 3 单室模型血管外给药单室模型血管外给药 主要内容1 单室模型静脉注射给药 4 一、血药浓度法一、血药浓度法第一节第一节 单室模型静脉注射给药单室模型静脉注射给药 一、血药浓度法第一节 单室模型静脉注射给药5 符合单室模型特征的药物，按静脉注射符合单室模型特征的药物，按静脉注射途径给药后，必须具备以下三个特点：途径给药后，必须具备以下三个特点：1 1模型的建立模型的建立药物静脉注射后能很快分布到机体各个组药物静脉注射后能很快分布到机体各个组织、器官和体液中；织、器官和体液中；药物在体内药物在体内(ADME ADME)过程基本上只有消除过程基本上只有消除过程；过程；药物的消除速率与体内该时的药物量（或药物的消除速率与体内该时的药物量（或药物浓度）成正比关系。药物浓度）成正比关系。符合单室模型特征的药物，按静脉注射途径给药后，必须具备6x；C；VX0ivkX X0 0给给药剂量；药剂量；XtXt时间体内的药物量；时间体内的药物量；C-C-体体内内t t时间的药物浓度；时间的药物浓度；VV表表观分布观分布容积；容积；KK一一级消除速度常数级消除速度常数单室模型静脉注射给药模型图单室模型静脉注射给药模型图x；C；VX0ivkX0给药剂量；Xt时间体内的药物量；7根据上述模型图建立微分方程式如下：根据上述模型图建立微分方程式如下：（1）（2）移项整理得：根据上述模型图建立微分方程式如下：（1）（2）移项整理得：8两边进行不定积分得：（3）（4）（5）两边进行不定积分得：（3）（4）（5）9将（将（5 5）式代入（）式代入（4 4）式，得）式，得：2 2确定浓度与时间的函数关系确定浓度与时间的函数关系含义：单室模型、静脉注射给药；体内药含义：单室模型、静脉注射给药；体内药量与时间的函数关系。量与时间的函数关系。K 为一级消除速度常数；为一级消除速度常数；X0为给药剂量。为给药剂量。将（5）式代入（4）式，得：2确定浓度与时间的函数关系含义10n表观分布容积与给药剂量及血药浓度之表观分布容积与给药剂量及血药浓度之间的关系如下间的关系如下 ：表观分布容积与给药剂量及血药浓度之间的关系如下：11含含义义：单单室室模模型型、静静脉脉注注射射给给药药、体体内内药药物物浓浓度度与与时时间间的的函函数数关关系系。K K 为为一一级级消消除除速速度常数；度常数；C C0 0为初浓度。为初浓度。含义：单室模型、静脉注射给药、体内药物浓度与时间的函数关系。12n图图1.1.单室模型静脉注射给药血药浓度单室模型静脉注射给药血药浓度-时间曲线时间曲线CtlgCt图1.单室模型静脉注射给药血药浓度-时间曲线CtlgCt13n采用采用作图法作图法和和线性回归法线性回归法求基本药物动力求基本药物动力学参数学参数 k k 和和 C C0 0。n作图法：作图法：n静静脉脉注注射射某某药药，测测得得不不同同时时间间的的血血药药浓浓度度（n n1 1、2 2、3 3、44）。）。列表如下：列表如下：nt(t(时间时间)t1 t2 t3 t4tnt1 t2 t3 t4tnnC(C(浓度浓度)C1 C2 C3 C4CnC1 C2 C3 C4Cnn浓度对数浓度对数lgClgC1 1lgClgC2 2 lgC lgC3 3 lgC lgC4 4 lgC lgCn n3 3求基本参数求基本参数k和和C0采用作图法和线性回归法求基本药物动力学参数 k 和 C0。14n根根据据上上式式，以以lgClgC对对t t作作图图，可可得得一一条条直线。直线。n直线的斜率直线的斜率(b)b)为：为：-k/2.303k/2.303；n截距截距(a)a)为：为：logClogC0 0。n用用作作图图法法根根据据直直线线斜斜率率可可求求得得：k=-k=-2.303b2.303bn根据截距可求得：根据截距可求得：C C0 0=log=log-1-1a a。根据上式，以lgC对t作图，可得一条直线。15n图图2.2.单室模型静脉注射给药血药浓度单室模型静脉注射给药血药浓度-时间曲线时间曲线lgCt-k/2.303lgC0图2.单室模型静脉注射给药血药浓度-时间曲线lgCt-k/216n由于作图法人为误差较大，在实际工作中多采由于作图法人为误差较大，在实际工作中多采用最小二乘法作直线回归，即线性回归法，可用最小二乘法作直线回归，即线性回归法，可求得斜率求得斜率b b和截距和截距a a，根据斜率和截距从而得出根据斜率和截距从而得出k k和和C C0 0。n方法如下：方法如下：由于作图法人为误差较大，在实际工作中多采用最小二乘法作直线回17n直线方程的通式为直线方程的通式为：l即：即：Y=logC；X=t；b为斜率；为斜率；a为截距为截距直线方程的通式为：即：Y=logC；X=t；b为斜率；a为截18n线性回归法斜率和截距的计算公式如下：线性回归法斜率和截距的计算公式如下：线性回归法斜率和截距的计算公式如下：19n根据实验实测数据，列表求出：l代入上式，求a和b；再根据下式求k和C0。根据实验实测数据，列表求出：代入上式，求a和b；再根据下式求20注意：注意：药物的生物半衰期与消除速度常数成反药物的生物半衰期与消除速度常数成反比。生物半衰期大小说明药物体内生物比。生物半衰期大小说明药物体内生物转化的快慢。半衰期与药物的本身的特转化的快慢。半衰期与药物的本身的特性有关，也与患者的机体条件有关性有关，也与患者的机体条件有关4 4求其他药动参数求其他药动参数（1 1）生物半衰期：）生物半衰期：注意：4求其他药动参数（1）生物半衰期：211 1.求半衰期求半衰期2.2.计计算算体体内内消消除除某某一一百百分分数数所所需需半半衰衰期期的个数的个数例例:消除消除90%90%所需时间所需时间t=(2.303/k)log(Ct=(2.303/k)log(C0 0/C)=(2.303/0.693)t/C)=(2.303/0.693)t1/21/2log(100/10)=3.32tlog(100/10)=3.32t1/21/2半衰期公式的应用：半衰期公式的应用：1.求半衰期半衰期公式的应用：224 4求其他药动参数求其他药动参数（2 2）表观分布容积：）表观分布容积：（3 3）血药浓度）血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUCAUC）积分法：积分法：4求其他药动参数（2）表观分布容积：（3）血药浓度-时间曲23梯形法：梯形法：梯形法：24梯形法求静脉注射给药梯形法求静脉注射给药AUCAUC示意图示意图梯形法求静脉注射给药AUC示意图25（4 4）体内总清除率：）体内总清除率：（4）体内总清除率：26二、尿药浓度法二、尿药浓度法Introduction法法二、尿药浓度法27n有一部分或大部分药物以有一部分或大部分药物以原形原形从尿中从尿中排泄，从而可以方便的测定尿药浓度，排泄，从而可以方便的测定尿药浓度，计算尿药量；计算尿药量；n假设药物经肾排泄过程亦服从假设药物经肾排泄过程亦服从一级动一级动力学过程力学过程，则尿中原形，则尿中原形药物排泄的速药物排泄的速率率与该时与该时体内药物量体内药物量成成正比正比关系。关系。1.1.采用尿药浓度法求药动参数采用尿药浓度法求药动参数应具备的条件应具备的条件有一部分或大部分药物以原形从尿中排泄，从而可以方便的测定尿药28l式中：式中：dXu/dtdXu/dt：药物经肾排泄的速率；药物经肾排泄的速率；x x：t t时间体内的药物量；时间体内的药物量；Ke:Ke:一级肾（或尿）排泄速度常数；一级肾（或尿）排泄速度常数；XUXU：经肾排泄的原型药物量。经肾排泄的原型药物量。2.2.尿药排泄速率法求药动参数尿药排泄速率法求药动参数式中：dXu/dt：药物经肾排泄的速率；2.尿药排泄速率法29单室模型静脉滴注给药课件30n两边同时取对数得：两边同时取对数得：l上式的含义：上式的含义：单室模型、静脉注射给药、单室模型、静脉注射给药、瞬时尿药速率与时间的函数关系瞬时尿药速率与时间的函数关系。l以以log(dXu/dt)tlog(dXu/dt)t做做图，可以得到一条直图，可以得到一条直线，通过直线的斜率可求得消除速度常数线，通过直线的斜率可求得消除速度常数K K，通过截距可求得一级肾排泄速度常数通过截距可求得一级肾排泄速度常数KeKe。两边同时取对数得：上式的含义：单室模型、静脉注射给药、瞬时尿31瞬瞬时时尿尿药药速速率率很很难难求求得得，实实际际中中应应用用的的是是平平均速率与时间均速率与时间的关系求动力学参数。的关系求动力学参数。瞬时尿药速率很难求得，实际中应用的是平均速率与时间的关系求动32n上式的含义：单室模型静脉注射给药平均尿上式的含义：单室模型静脉注射给药平均尿药速率与时间的关系。药速率与时间的关系。n 以以logXlogXu u/tt/ttc c作图，作图，Lg(Xu/dt)t-k/2.303lgkeX0上式的含义：单室模型静脉注射给药平均尿药速率与时间的关系。L33n1 1 静脉注射给药后，采用尿药排泄速率法，通静脉注射给药后，采用尿药排泄速率法，通过直线斜率求得的是一级消除速度常数过直线斜率求得的是一级消除速度常数k k，而不而不是尿药排泄速度常数是尿药排泄速度常数KuKu；n2 2 理论上的理论上的dXu/dtdXu/dt应为应为t t时间的瞬时尿药排泄速时间的瞬时尿药排泄速率，是不容易或不可能测出的，在实际工作中率，是不容易或不可能测出的，在实际工作中只能在某段间隔时间只能在某段间隔时间“t t1 1tt2 2”内收集尿液，以内收集尿液，以该段时间内的原型药物量该段时间内的原型药物量“x xu2u2-x-xu1u1”即即Xu Xu，除以该段集尿时间除以该段集尿时间t t，得到一个平均尿药速得到一个平均尿药速度度“Xu/t”Xu/t”。采用速率法求药动参数应注意三个问题采用速率法求药动参数应注意三个问题1 静脉注射给药后，采用尿药排泄速率法，通过直线斜率求得的是34 3 3 以以“Xu/ttc”Xu/ttc”作图时，实验作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动性，数据点常会出现较大的散乱波动性，亦即这种图线对于测定误差很敏感，亦即这种图线对于测定误差很敏感，求得参数误差较大。求得参数误差较大。采用速率法求药动参数应注意三个问题采用速率法求药动参数应注意三个问题 3 以“Xu/ttc”作图时，实验数据点常会35理论依据理论依据l式中：式中：dXu/dtdXu/dt：药物经肾排泄的速率；药物经肾排泄的速率；X X：t t时间体内的药物量；时间体内的药物量；Ke:Ke:一级肾（或尿）排泄速度常数；一级肾（或尿）排泄速度常数；XUXU：经肾排泄的原型药物量。经肾排泄的原型药物量。3.3.亏量法求药动参数亏量法求药动参数Method of sigma-minus理论依据式中：dXu/dt：药物经肾排泄的速率；3.亏量法36单室模型静脉滴注给药课件37此式含义：单室模型、静脉注射给药、此式含义：单室模型、静脉注射给药、t时间尿中时间尿中原型药物量与时间的函数关系。原型药物量与时间的函数关系。K为一级消除速度常数；为一级消除速度常数；Ke为一级肾排泄速度常数；为一级肾排泄速度常数；X0为给药剂量；为给药剂量；Xu为为t时间尿中原型药物量时间尿中原型药物量此式含义：单室模型、静脉注射给药、t时间尿中原型药物量与时间38即：即：亏量亏量与时间的关系与时间的关系 此式含义：单室模型、静脉注射给药、尿中原型药此式含义：单室模型、静脉注射给药、尿中原型药物的亏量与时间的函数关系。物的亏量与时间的函数关系。为尿中原型药物总量；为尿中原型药物总量；为亏量。为亏量。即：亏量与时间的关系 此式含义：单室模型、静脉注射给药、尿中39n以以 对对 回归，通过斜回归，通过斜率求率求k k，通过截距求通过截距求k ke e。两边取对数，得：两边取对数，得：t以 对 回归，通过40n第一、亏量法的优点：第一、亏量法的优点：n亏亏量量法法作作图图时时，对对误误差差因因素素不不甚甚敏敏感感，试试验验数数据据点点比比较较规规则则，偏偏离离直直线线不不远远，易易作作图图，求求得得的的k k值值较较尿尿药药排排泄泄速速度度法法准确准确。亏量法与尿药排泄速度法的特点亏量法与尿药排泄速度法的特点：第一、亏量法的优点：亏量法与尿药排泄速度法的特点：41n第二、亏量法的缺点：第二、亏量法的缺点：n亏量法作图时，需要求出总尿药量，为亏量法作图时，需要求出总尿药量，为准确估计总尿药量，收集尿样的时间较准确估计总尿药量，收集尿样的时间较长，约为长，约为7 7个个t t1/21/2，且整个集尿时间且整个集尿时间不得不得丢掉任何一份尿样丢掉任何一份尿样，对，对t t1/21/2很长的药物很长的药物来说，采用该法比较困难，这是亏量法来说，采用该法比较困难，这是亏量法应用上的局限性。应用上的局限性。亏量法与尿药排泄速度法的特点亏量法与尿药排泄速度法的特点：第二、亏量法的缺点：亏量法与尿药排泄速度法的特点：42n第三第三、尿药排泄速度法的优点：尿药排泄速度法的优点：n相比之下，尿药排泄速度法集尿时间只需相比之下，尿药排泄速度法集尿时间只需3 34 4个个t t1/21/2，且作图确定一个点且作图确定一个点只需要连续收集两只需要连续收集两次尿样次尿样，不一定收集全过程的尿样，因此，较，不一定收集全过程的尿样，因此，较易为受试者所接受。易为受试者所接受。n第四第四 第三、尿药排泄速度法的优点：43总结：总结：单室模型静脉注射给药，动单室模型静脉注射给药，动力学参数求法力学参数求法1.1.logCtlogCt作图作图2.2.以以logXlogXu u/tt/ttc c作图作图3.-3.-t t作图作图总结：单室模型静脉注射给药，动44n肾清除率肾清除率 是单位时间内从肾中萃取或是单位时间内从肾中萃取或排泄掉的所有药物相当于占据血液的排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数，用体积数，用ClrClr表示。表示。注意注意 1.1.药物的肾清除率不能超过肾血流药物的肾清除率不能超过肾血流量量 2.2.单位单位:ml/min ml/min 或或 l/hl/h4.肾清除率肾清除率肾清除率 是单位时间内从肾中萃取或排泄掉的所有药物相当于占据45n根据药物动力学原理根据药物动力学原理 可得可得n除以该集尿期中点时间除以该集尿期中点时间tctc的血药浓度的血药浓度C C根据药物动力学原理 可得46意义：肾清除率为尿药排泄速度常数与表观意义：肾清除率为尿药排泄速度常数与表观分布容积的乘积分布容积的乘积意义：用尿药排泄速度对相应的集尿间隔意义：用尿药排泄速度对相应的集尿间隔内中点时间内中点时间tctc的血药浓度的血药浓度C C作图，得一直线，作图，得一直线，斜率为肾清除率斜率为肾清除率意义：肾清除率为尿药排泄速度常数与表观分布容积的乘积意义：用47例例 题题n例例1.1.给患者静脉注射一单室模型药物，给患者静脉注射一单室模型药物，剂量剂量10501050mgmg，测得不同时间血药浓度测得不同时间血药浓度数据如下，试求该药的数据如下，试求该药的k k、t t1/21/2、V V、TBCLTBCL、AUCAUC和和1212h h的血药浓度？的血药浓度？例 题例1.给患者静脉注射一单室模型药物，剂量1050m48T T（h h）1.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 10.01.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 10.0C 109.78 80.35 58.8143.04 23.05 12.35 6.61C 109.78 80.35 58.8143.04 23.05 12.35 6.61解解(1)(1)图解法图解法根据公式根据公式以以logCtlogCt作图作图得直线得直线.在直线上找两点求斜率在直线上找两点求斜率:斜率斜率=(=(lgClgC2 2-lgC-lgC1 1)/(t)/(t2 2-t-t1 1)=(lg12.35-)=(lg12.35-lg58.81)/(8-3)=-0.1355lg58.81)/(8-3)=-0.1355T（h）1.0 2.0 3.0 4.0 6.049T=0T=0时时,取直线的截距取直线的截距,得得 lgClgC0 0=2.176=2.176 C C0 0=150(ug/ml)=150(ug/ml)因此因此 lgC=-0.1355t+2.176lgC=-0.1355t+2.176(1)(1)k=-2.303(-0.1355)=0.312(hk=-2.303(-0.1355)=0.312(h-1-1)(2)(2)T T1/21/2=0.693/k=2.22=0.693/k=2.22(3)(3)V=XV=X0 0/C/C0 0=(1050 1000)/150=7000(ml)=7(L)=(1050 1000)/150=7000(ml)=7(L)(4)(4)TBCl=kV=0.321 7=2.184(L/h)TBCl=kV=0.321 7=2.184(L/h)(5)(5)AUC=CAUC=C0 0/k=150/0.312=480.7(ug/ml).h/k=150/0.312=480.7(ug/ml).h(6)(6)求求1212小时血药浓度小时血药浓度,t=12t=12(7)(7)lgC=-0.1355t+2.176=-0.1355 lgC=-0.1355t+2.176=-0.1355 12+2.176=0.5512+2.176=0.55(8)(8)C=3.548(ug/ml)C=3.548(ug/ml)T=0时,取直线的截距,得 lgC0=2.176 50(2)(2)线形回归法线形回归法将有关数据计算将有关数据计算,得回归方程得回归方程:lgC=-0.1355t+2.176lgC=-0.1355t+2.176其他参数计算与图解法相同其他参数计算与图解法相同.(2)线形回归法51n例例2.2.某单室模型药物某单室模型药物100100mgmg给某患者静注后，给某患者静注后，定时收集尿液，测得尿药排泄累积量定时收集尿液，测得尿药排泄累积量XuXu如下，如下，试求该药的试求该药的k k、t t1/21/2和和keke值。值。t(h)t(h)0 01 12 23 36 61212Xu(mXu(mg)g)0 04.024.027.777.7711.211.26 620.420.41 133.833.88 8t(h)t(h)24243636484860607272Xu(mXu(mg)g)48.648.63 355.055.05 557.857.84 459.059.06 659.559.58 8例2.某单室模型药物100mg给某患者静注后，定时收集尿液52n解（解（1 1）速度法）速度法 根据不同时间间隔的尿药量根据不同时间间隔的尿药量计算出平均尿药排泄速度计算出平均尿药排泄速度Xu/Xu/t t和中点时和中点时间间tc,tc,以以lglg（Xu/Xu/t t）-tc-tc作图，从图中直作图，从图中直线求得斜率为线求得斜率为-0.032-0.032.K=-2.303(0.032)=0.0691(hK=-2.303(0.032)=0.0691(h-1-1)T T1/21/2=0.693/k=0.693/0.0691=10(h)=0.693/k=0.693/0.0691=10(h)又从直线的截距得到又从直线的截距得到:I I0 0=4.178=4.178Ke=IKe=I0 0/X/X0 0=4.178/100=0.042h=4.178/100=0.042h-1-1(2)(2)亏量法亏量法由不同时间间隔的尿药量由不同时间间隔的尿药量,计算待排泄药量计算待排泄药量(XuXu-X-Xu u)解（1）速度法 根据不同时间间隔的尿药量53以以lg lg(XuXu-X-Xu u)t)t作图作图得直线斜率为得直线斜率为-0.03,-0.03,所以所以k=-2.303(-0.3)k=-2.303(-0.3)=0.0691h=0.0691h-1-1T T1/21/2=0.693/k=0.693/0.0691=10h=0.693/k=0.693/0.0691=10h又直线的截距为又直线的截距为1.794,1.794,即即lg(keXlg(keX0 0)/k=1.794)/k=1.794Ke=62.23k/XKe=62.23k/X0 0=0.043(h=0.043(h-1-1)尿药速度法和亏量法求出的结果基本相同尿药速度法和亏量法求出的结果基本相同以lg(Xu-Xu)t作图54例例3 3 某药物静脉注射某药物静脉注射1000mg1000mg后，定时收集尿液，后，定时收集尿液，已知平均尿药排泄速度与中点时间的关系式为已知平均尿药排泄速度与中点时间的关系式为LgLg（Xu/tXu/t）=-0.0299tc+0.6211,=-0.0299tc+0.6211,已知该药属已知该药属于单室模型于单室模型,分布容积分布容积30L,30L,求该药的求该药的t1/2,Ke,t1/2,Ke,CLr,CLr,以及以及8080小时的累积尿药量小时的累积尿药量.(1)(1)根据已知条件根据已知条件,可得可得K=-2.303(-0.0299)=0.07(hK=-2.303(-0.0299)=0.07(h-1-1)T1/2=0.693/K=0.693/0.07=9.9(h)T1/2=0.693/K=0.693/0.07=9.9(h)(2)(2)从直线截距得从直线截距得I I0 0=KeXo=lg=KeXo=lg-1-10.6211=4.1790.6211=4.179Ke=IKe=I0 0/Xo=4.179/1000=0.0042(h/Xo=4.179/1000=0.0042(h-1-1)例3 某药物静脉注射1000mg后，定时收集尿液，已知平均尿55(3)CLr=KeV=0.004230=0.126(L/h)(3)CLr=KeV=0.004230=0.126(L/h)(4)80h(4)80h累积尿药量累积尿药量Xu=(KeXo)/K)(1-eXu=(KeXo)/K)(1-e-Kt-Kt)=(4.2/0.07)(1-e)=(4.2/0.07)(1-e-0.0780-0.0780)=59.7(mg)=59.7(mg)答答:(3)CLr=KeV=0.004230=0.126(L/h56第二节单室模型静脉滴注给药单室模型静脉滴注给药Intravenous drop infusion of Single Compartment Model第二节单室模型静脉滴注给药57一、模型与函数关系式的建立一、模型与函数关系式的建立一、血药浓度法一、血药浓度法一、模型与函数关系式的建立一、血药浓度法58 静脉滴注亦称静脉输注，是以恒定速度向静脉滴注亦称静脉输注，是以恒定速度向血管内给药的方式。血管内给药的方式。过程过程单室模型药物，按静脉滴注途径给药，包单室模型药物，按静脉滴注途径给药，包括两个过程：括两个过程：一是一是药物以恒定速度药物以恒定速度k k0 0进人体进人体内，内，二是二是体内药物以一级速度体内药物以一级速度k k从体内消除。从体内消除。1 1模型的建立模型的建立 静脉滴注亦称静脉输注，是以恒定速度向血管内给药的方式。159x；C；V药物药物k0kk k0 0零级静脉滴注速度常数零级静脉滴注速度常数；KK一一级消除速度常数；级消除速度常数；XX体体内内t t时间的药物量；时间的药物量；C-C-体体内内t t时间的药物浓度；时间的药物浓度；VV表表观分布容积观分布容积；单室模型静脉滴注给药模型单室模型静脉滴注给药模型x；C；V药物k0kk0零级静脉滴注速度常数；单室模型静脉60根据模型可以写出微分方程式如下：根据模型可以写出微分方程式如下：2 2血药浓度血药浓度-时间函数关系式的确定时间函数关系式的确定移项得移项得积分得积分得整理得整理得根据模型可以写出微分方程式如下：2血药浓度-时间函数关系式61当当t=0t=0时，时，X=0X=0，代入上式，求得积分常数代入上式，求得积分常数i=-(ki=-(k0 0/k)/k)。将将i i再代回上式，得：再代回上式，得：含义：单室模型、静脉滴注给药、体内药物量含义：单室模型、静脉滴注给药、体内药物量（或血药浓度）与时间的函数关系。（或血药浓度）与时间的函数关系。当t=0时，X=0，代入上式，求得积分常数i=-(k0/k)62n在在静静脉脉滴滴注注给给药药时时，随随着着时时间间t t不不断断增增加加，血血药药浓浓度度逐逐渐渐趋趋向向一一个个稳稳定定状状态态，当当tt时时，血血药药浓浓度度将将达达到到一一个个恒恒定定水水平平，此此时时的的血血 药药 浓浓 度度 值值 称称 稳稳 态态 血血 药药 浓浓 度度（steady steady statestate）用用C Cssss表表示示，或或称称坪坪浓浓度度(plateau plateau concentration)concentration)。3 3稳态血药浓度（稳态血药浓度（C CSSSS)t在静脉滴注给药时，随着时间t不断增加，血药浓度逐渐趋向一个稳63如图：如图：CSS与与k0成正比成正比如图：CSS与k0成正比644 4达稳态所需时间达稳态所需时间n达达坪坪分分数数（fssfss）：体体内内任任一一时时间间的的血血药药浓浓度度与与坪坪浓浓度的比值即为达坪分数。用公式表示：度的比值即为达坪分数。用公式表示：K K愈大，滴注时间越长，趋近于愈大，滴注时间越长，趋近于1 1越快，达到坪越快，达到坪浓度越快浓度越快4达稳态所需时间达坪分数（fss）：体内任一时间的血药浓度65单室模型静脉滴注给药课件66二、药物动力学参数的计算二、药物动力学参数的计算 静静脉脉滴滴注注停停止止后后，体体内内药药物物将将按按照照自自身身的的消消除除方方式式而而消消除除，此此时时，血血药药浓浓度度的的变变化化情情况况相相当当于于快快速速静静脉脉注注射射后后血血药药浓浓度度的的变变化化。体体内内血血药药浓浓度度经经时时过过程程的的方方程程式式仍仍为为C=CC=C0 0e e-kt-kt 这这种种形形式式，但但其其中中的的符号有所不同。现分述如下：符号有所不同。现分述如下：二、药物动力学参数的计算 静脉滴注停止后，体内药物将按照自671 1达稳态后停滴达稳态后停滴n当当静静脉脉滴滴注注达达到到稳稳态态水水平平时时停停止止滴滴注注，血血药药浓浓度度的的变变化化速速度度可可由由微微分分方方程程表表示为：示为：1达稳态后停滴当静脉滴注达到稳态水平时停止滴注，血药浓度的68n上上式式中中tt为为滴滴注注结结束束后后的的时时间间，C C为为达达稳稳态态停停止止滴滴注注给给药药后后时时间间tt时时的的血血药药浓浓度度；k k0 0/kV/kV即即C Cssss相相当当于于静静脉脉注注射射给给药药得出浓度得出浓度C C0 0。n以以logCtlogCt回回归归，通通过过斜斜率率和和截截距距可可求求出出药药动动学学参参数数k k及及V V。其其斜斜率率为为-k k2.3032.303，从而求得从而求得k k值。值。n从直线的截距从直线的截距log(klog(k0 0/kV)/kV)，可以求出可以求出V V。上式中t为滴注结束后的时间，C为达稳态停止滴注给药后时间t692 2稳态前停滴稳态前停滴假设停药时间为假设停药时间为T T，经微积分或拉式变经微积分或拉式变换，得浓度与时间的关系式为：换，得浓度与时间的关系式为：2稳态前停滴假设停药时间为T，经微积分或拉式变换，得浓度与70n同同样样以以停停药药后后的的血血药药浓浓度度的的对对数数对对时时间间作作图图，可可以以得得到到一一条条直直线线（见见下下图图），从从直直线线的的斜斜率率可可求求出出K K，若若K K0 0、K K、C Cssss已已知知，则则从从直直线线的的截截距距渴渴求求出出表表观观分布容积分布容积V V。同样以停药后的血药浓度的对数对时间作图，可以得到一条直线（见71稳态后停止滴注稳态后停止滴注稳态前停止滴注稳态前停止滴注稳态后停止滴注稳态前停止滴注72 The concept of priming dose 在在静静脉脉滴滴注注之之初初，血血药药浓浓度度与与稳稳态态浓浓度度的的差差距距很很大大，药药物物的的半半衰衰期期如如果果大大于于0.50.5小小时，则达稳态的时，则达稳态的95%95%需要需要2.162.16小时以上。小时以上。在在临临床床用用药药的的实实践践中中，为为了了尽尽快快的的达达到到治治疗疗的的目目的的，常常常常把把首首次次剂剂量量加加大大，使使其其马马上上达达到到有有效效治治疗疗的的浓浓度度，那那么么这这个个首首剂剂量量通常称为负荷剂量或冲击量，用通常称为负荷剂量或冲击量，用X X0 0*表示。表示。三、负荷剂量三、负荷剂量(loading dose)The concept of priming do73静滴给药负荷剂量计算方法：静滴给药负荷剂量计算方法：先先静静脉脉注注射射一一个个剂剂量量后后，再再以以一一定定的的速速度度恒速静脉滴注恒速静脉滴注静滴给药负荷剂量计算方法：先静脉注射一个剂量后，再以一定74 先先静静脉脉注注射射一一个个剂剂量量后后，再再以以一一定定的的速速度度恒恒速速静静脉脉滴滴注注,此此时时体体内内药药量量的的经经时时变变化化公式公式,为每一个过程之和为每一个过程之和,则则 先先静静脉脉注注射射一一个个剂剂量量后后，再再以以一一定定的的速速度度恒恒速速静静脉脉滴滴注注,从从0 0时时间间直直至至停停止止滴滴注注的的这这段段时时间间内内，体内药量是恒定不变的。体内药量是恒定不变的。先静脉注射一个剂量后，再以一定的速度恒速静脉滴注,此时体75n例例1.1.某某一一单单室室模模型型药药物物，生生物物半半衰衰期期为为5 5h h，静静脉脉滴滴注注达达稳稳态态血血药药浓浓度度的的95%95%，需需要要多多少时间？少时间？n解解 fss=1-efss=1-e-kt-kt，0.95=1-e0.95=1-e-kt-kt kt=-ln0.05 kt=-ln0.05 t=(-2.303lg0.05)/k=(-2.303 t=(-2.303lg0.05)/k=(-2.303 lg0.05)/(0.693/5)=21.6(h)lg0.05)/(0.693/5)=21.6(h)四、例题例1.某一单室模型药物，生物半衰期为5h，静脉滴注达稳态血76n例例2 2 某某患患者者体体重重50kg,50kg,以以每每分分钟钟20mg20mg的的速速度度静静脉脉滴滴注注普普鲁鲁卡卡因因,问问稳稳态态浓浓度度是是多多少少？滴滴注注经经历历1010小时的血药浓度是多少？小时的血药浓度是多少？(t1/2=3.5h,V=2L/kg)(t1/2=3.5h,V=2L/kg)n解解(1)(1)稳态血药浓度稳态血药浓度nK=0.693/tK=0.693/t1/21/2=0.693/3.5=0.198h=0.693/3.5=0.198h-1-1nCss=kCss=k0 0/(kV)=(2060)/(0.198250)=60.6(mg/L)/(kV)=(2060)/(0.198250)=60.6(mg/L)n(2)(2)滴注滴注1010小时的血药浓度小时的血药浓度nC=Css(1-eC=Css(1-e-0.693n-0.693n)=60.6(1-e)=60.6(1-e-(0.693/3.5)10-(0.693/3.5)10)=52.23(ug/ml)=52.23(ug/ml)四、例题四、例题例2 某患者体重50kg,以每分钟20mg的速度静脉滴注普鲁77例例3 3 对某患者静脉滴注利多卡因对某患者静脉滴注利多卡因,已知已知t t1/21/2=1.9h,V=100L,=1.9h,V=100L,若要使稳态血药浓度若要使稳态血药浓度达到达到3ug/mL,3ug/mL,应取应取k k0 0为多少为多少解解k k0 0=CsskV=3(0.693/1.9)=CsskV=3(0.693/1.9)100000=109421(ug/h)100000=109421(ug/h)=109.4(mg/h)=109.4(mg/h)四、例题例3 对某患者静脉滴注利多卡因,已知四、例题 78n例例4 4 某某药药物物生生物物半半衰衰期期为为3.03.0小小时时,表表观观分分布布容容积积为为10L,10L,今今以以每每小小时时30mg30mg速速度度给给某某患患者者静静脉脉滴滴注注,8h,8h即即停停止止滴滴注注,停停药药后后2h2h体体内内血血药药浓浓度是多少？度是多少？n解解k=0.693/3=0.231hk=0.693/3=0.231h-1-1n停止时血药浓度为停止时血药浓度为nC=kC=k0 0(1-e(1-e-kt-kt)/kV=30/(0.23110)(1-e)/kV=30/(0.23110)(1-e-0.23180.2318)n=10.94(mg/L)=10.94(ug/mL)=10.94(mg/L)=10.94(ug/mL)n停药后停药后2 2小时的血药浓度为小时的血药浓度为nC=CC=C0 0e e-kt-kt=10.94e=10.94e-0.2312-0.2312=6.892 =6.892 答答例4 某药物生物半衰期为3.0小时,表观分布容积为10L,今79n例例5 5给给某某患患者者静静脉脉注注射射某某药药20mg,20mg,同同时时以以20mg/h20mg/h速速度度静静脉脉滴滴注注该该药药,经经过过4h4h体体内血药浓度是多少内血药浓度是多少(V=50L,t1/2=40h)(V=50L,t1/2=40h)n解解 k=0.693/40=0.017hk=0.693/40=0.017h-1-1n静脉注射该药静脉注射该药4h4h剩余浓度为剩余浓度为:nC1=CC1=C0 0e e-kt-kt=(20/50)e=(20/50)e-0.0174-0.0174=0.373(mg/L)=0.373(ug/mL)=0.373(mg/L)=0.373(ug/mL)四、例题例5给某患者静脉注射某药20mg,同时以20mg/h速度静脉80n静脉滴注静脉滴注4h4h所产生的血药浓度为所产生的血药浓度为nC2=(kC2=(k0 0/kV)(1-e/kV)(1-e-ktkt)=(20/500.017)(1-e)=(20/500.017)(1-e-0.0174-0.0174)n=1.546(mg/L)=1.546(ug/mL)=1.546(mg/L)=1.546(ug/mL)n因此因此,经经4 4小时体内血药浓度为小时体内血药浓度为nC=C1+C2=1.919(ug/mL)C=C1+C2=1.919(ug/mL)四、例题静脉滴注4h所产生的血药浓度为四、例题 81n例例6 6安安定定治治疗疗癫癫痫痫发发作作所所需需血血药药浓浓度度为为0.50.52.5 2.5 g/mlg/ml，已已知知表表观观分分布布容容积积V=60LV=60L，半半衰衰期期t t1/21/2=55h=55h。今今对对一一患患者者，先先静静脉脉注注射射10 10 mgmg，半半小小时时后后以以每每小小时时10 10 mgmg速速度度滴滴注注，试试问问经经2.52.5h h是是否否达达到到治治疗疗所需要的浓度？所需要的浓度？n解解 静脉注射静脉注射30min30min后的血药浓度为后的血药浓度为:nC1=CC1=C0 0e e-kt-kt=(10/60)e=(10/60)e(-0.693/55)0.5(-0.693/55)0.5=0.1656(mg/L)=0.1656(ug/mL)=0.1656(mg/L)=0.1656(ug/mL)四、例题例6安定治疗癫痫发作所需血药浓度为0.52.5 g/m82n在此基础上静滴在此基础上静滴2.52.5小时小时,血药浓度为血药浓度为:nC2=(kC2=(k0 0/kV)(1-e/kV)(1-e-kt-kt)+C1e)+C1e-kt-ktn=(10/(60(0.693/55)(1-e=(10/(60(0.693/55)(1-e-0.693/552.50.693/552.5)+0.1656e)+0.1656e-0.693/552.5-0.693/552.5=0.410+0.160=0.570(ug/mL)=0.410+0.160=0.570(ug/mL)n此时介于此时介于0.52.5ug/mL0.52.5ug/mL之间之间.四、例题在此基础上静滴2.5小时,血药浓度为:四、例题 83第三节单室模型血管外给药单室模型血管外给药Outside blood vessel administrationof Single Compartment Model第三节单室模型血管外给药84n1.模型的建立模型的建立n2 2血药浓度与时间函数关系式的确定血药浓度与时间函数关系式的确定n3 3残残数数法法求求基基本本药药物物动动力力学学参参数数（kaka和和k)k)n4 4求其它药物动力学参数求其它药物动力学参数一、模型与函数关系式的建立一、模型与函数关系式的建立血药浓度法血药浓度法1.模型的建立一、模型与函数关系式的建立血药浓度法85血管外给药包括口服、肌肉注射或皮下注血管外给药包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮给药，粘膜给药等。射，透皮给药，粘膜给药等。与血管内给药相比，血管外给药，药物有与血管内给药相比，血管外给药，药物有一个吸收过程，药物一个吸收过程，药物逐渐进入逐渐进入血液循环，血液循环，而静脉给药，药物几乎而静脉给药，药物几乎同时进入同时进入血液循环。血液循环。血管外给药，药物的吸收和消除常用一级血管外给药，药物的吸收和消除常用一级速率过程描述，这种模型称之为一级吸收速率过程描述，这种模型称之为一级吸收模型。模型。1 1模型的建立模型的建立血管外给药包括口服、肌肉注射或皮下注1模型的建立86X；C；VXakakk ka a一级吸收速度常数一级吸收速度常数；KK一一级消除级消除速度常数；速度常数；X Xa att时间吸收部位药物量；时间吸收部位药物量；XX体体内内t t时间药物量；时间药物量；C-C-体体内内t t时间的药时间的药物浓度；物浓度；VV表表观分布容积；观分布容积；X X0 0给药量；给药量；FF生生物利用度物利用度X0F单室模型血管外给药模型图单室模型血管外给药模型图X；C；VXakakka一级吸收速度常数；K一级消除X87 根据模型图可以写出吸收部位和体内药物变根据模型图可以写出吸收部位和体内药物变化速度的微分方程式。化速度的微分方程式。2 2血药浓度血药浓度-时间函数关系式的确定时间函数关系式的确定吸收部位吸收部位体内循环体内循环l当当t=0t=0时时，吸吸收收部部位位的的药药物物量量X Xa a=X=X0 0，则则t t时时间间吸吸收收部部位位药物量为药物量为：根据模型图可以写出吸收部位和体内药物变化速度的微分方程88n此式为一阶线性非齐次微分方程。此式为一阶线性非齐次微分方程。n一阶线性非齐次微分方程的通解公式为：一阶线性非齐次微分方程的通解公式为：l在在满满足足初初始始条条件件t=0t=0，X=0X=0，得得单单室室模模型型血血管管外给药体内药量与时间的关系式：外给药体内药量与时间的关系式：此式为一阶线性非齐次微分方程。在满足初始条件t=0，X=0，89n血管外给药，存在首过效应，实际上血管外给药，存在首过效应，实际上x与与t的关的关系如下系如下：l两边均除以两边均除以V，得得C与与t的关系如下：的关系如下：含义：单室模型、血管外给药、体内药含义：单室模型、血管外给药、体内药物量（或血药浓度）与时间的函数关系。物量（或血药浓度）与时间的函数关系。血管外给药，存在首过效应，实际上x与t的关系如下：两边均除以90单室模型血管外给药，药物按一级吸收进单室模型血管外给药，药物按一级吸收进入体内，血药浓度与时间的关系为单峰曲入体内，血药浓度与时间的关系为单峰曲线，见下图：线，见下图：（1 1）达峰时（）达峰时（t tmaxmax）与峰浓度（与峰浓度（C Cmaxmax）3 3求药物动力学参数求药物动力学参数 单室模型血管外给药，药物按一级吸收进（1）达峰时（tmax）91峰浓度吸收相消除相达峰时峰浓度吸收相消除相达峰时92求算达峰时公式求算达峰时公式：l令其一阶导数等于零时，则可取得极令其一阶导数等于零时，则可取得极大值，此时大值，此时t=tt=tmaxmax，C=CC=Cmaxmax，因此，令因此，令dC/dt=0dC/dt=0，则有则有：求算达峰时公式：令其一阶导数等于零时，则可取得极大值，此时t93n上式两边取对数得：上式两边取对数得：含义：单室模型、血管外给药、达峰时的含义：单室模型、血管外给药、达峰时的计算公式计算公式.ka为一级吸收速度常数；为一级吸收速度常数；k为一为一级消除速度常数。级消除速度常数。上式两边取对数得：含义：单室模型、血管外给药、达峰时的计算公94n l峰浓度的计算公式峰浓度的计算公式：代入代入整理得：整理得：峰浓度的计算公式：代入整理得：95含义：单室模型、血管外给药、峰浓度含义：单室模型、血管外给药、峰浓度的计算公式。的计算公式。F：生物利用度；生物利用度；V表观分布容积；表观分布容积；X0：给药剂量；给药剂量；ka为一级吸收速度常数；为一级吸收速度常数；k为一级消除速度常数。为一级消除速度常数。含义：单室模型、血管外给药、峰浓度的计算公式。96例例10 10 已知某单室模型药物口服后的生物利用已知某单室模型药物口服后的生物利用度为度为70%70%，ka=0.8hka=0.8h-1-1,k=0.07h,k=0.07h-1-1,V=10L.,V=10L.如果如果口服剂量为口服剂量为200mg,200mg,试求服药后试求服药后3h3h的血药浓度的血药浓度是多少？如该药在体内的最低有效血药浓度是多少？如该药在体内的最低有效血药浓度为为8ug/ml,8ug/ml,问第二次服药在什么时间比较合适问第二次服药在什么时间比较合适？解解 (1)C=(0.80.7200)/(0.8-0.07)(1)C=(0.80.7200)/(0.8-0.07)10 10(e(e-0.073-0.073 ee-0.83-0.83）=11.03(=11.03(mg/L)(2)(2)求第一次给药后血药浓度降到求第一次给药后血药浓度降到8ug/ml8ug/ml时所时所需要的时间需要的时间8=(0.80.7200)/(0.8-0.07)10(e8=(0.80.7200)/(0.8-0.07)10(e-0.07t-0.07t ee-0.8t-0.8t）例10 已知某单室模型药物口服后的生物利用度为70%，ka=97当当t t取适当大的值时取适当大的值时,e,e-0.07t-0.07tee-0.8t-0.8t,因此因此,上式中上式中e e-0.8t-0.8t可忽略可忽略8=(0.80.7200)/(0.8-0.07)10(e8=(0.80.7200)/(0.8-0.07)10(e-0.07t0.07t ）得得 e e-0.07t-0.07t=(87.3)/122=(87.3)/122t=9.30(h)t=9.30(h)因此第二次给药最迟应于首次给药后因此第二次给药最迟应于首次给药后9 9小小时服用时服用当t取适当大的值时,e-0.07te-0.8t,因此,上式98例例11 11 已知大鼠口服蒿苯酯的已知大鼠口服蒿苯酯的ka=1.905hka=1.905h-1 1,k=0.182h,k=0.182h-1-1V=4.25L,F=0.80,V=4.25L,F=0.80,如口服量为如口服量为150mg,150mg,试计算试计算tmax,Cmax,AUCtmax,Cmax,AUC 解解 tmax=2.303/(ka-k)lg(ka/k)tmax=2.303/(ka-k)lg(ka/k)=2.303/(1.905-0.182)lg(1.905/0.182)=2.303/(1.905-0.182)lg(1.905/0.182)=1.36(h)=1.36(h)Cmax=(FXCmax=(FX0 0)/Ve)/Ve-ktmax-ktmax=(0.80150)/4250e=(0.80150)/4250e-0.1821.36 0.1821.36 =22.04(ug/mL)=22.04(ug/mL)AUC=FXAUC=FX0 0/KV=(0.801501000)/(0.1824.25100/KV=(0.801501000)/(0.1824.251000)=155.14(ug/mL).h0)=155.14(ug/mL).h例11 已知大鼠口服蒿苯酯的ka=1.905h-1,k=0.99n残数法是药物动力学中把一条曲线分残数法是药物动力学中把一条曲线分解成若干指数成分的一种常用方法，解成若干指数成分的一种常用方法，该法又称该法又称“羽毛法羽毛法”、“削去法削去法”或或“剩余法剩余法”等。等。n凡是血药浓度曲线由多项指数式表示凡是血药浓度曲线由多项指数式表示时时，均可用，均可用“残数法残数法”逐个求出各指逐个求出各指数项的参数。数项的参数。（2 2）残数法求基本参数）残数法求基本参数k k和和kaka 残数法是药物动力学中把一条曲线分解成若干指数成分的一种常用方100n假假设设k ka a k k，当当t t充充分分大大时时，e e-kat-kat首首先先趋趋向于零，则上式简化为：向于零，则上式简化为：假设ka k，当t充分大时，e-kat首先趋向于零，则101n以以血血药药浓浓度度的的对对数数对对时时间间作作图图得得二二项项指指数数曲曲线线，其其尾尾端端为为一一条条直直线线，直直线线的的斜斜率率为为-k/2.303k/2.303，从从直直线线的的斜斜率率可可求求得得消消除除速速度度常常数数k k值。该直线外推至零时间的值。该直线外推至零时间的截距为截距为lgAlgA。以血药浓度的对数对时间作图得二项指数曲线，其尾端为一条直线，102残数线残数线残数线103峰浓度吸收相消除相达峰时峰浓度吸收相消除相达峰时104残残数数浓浓度度残105n在在“血血药药浓浓度度-时时间间”半半对对数数图图上上，可可以以很方便地求出各个残数值。很方便地求出各个残数值。n将将血血药药浓浓度度半半对对数数曲曲线线尾尾端端的的直直线线部部分分，外外推推至至与与纵纵轴轴相相交交，用用外外推推线线上上血血药药浓浓度度值值减减去去吸吸收收相相中中同同一一时时间间上上的的实实测测浓浓度度，得到一系列残数浓度值，即得到一系列残数浓度值，即C Cr r值。值。n然然后后同同一一半半对对数数坐坐标标中中，以以lgClgCr r-t-t作作图图，得得到到另另一一条条直直线线即即残残数数线线，从从该该直直线线的的斜率即可求出斜率即可求出k ka a值。值。在“血药浓度-时间”半对数图上，可以很方便地求出各个残数值。106(1)(1)作作lgC-tlgC-t图；图；(2)(2)用消除相用消除相(曲线尾段曲线尾段)几个点作直线求几个点作直线求k k；(3)(3)将将直直线线外外推推得得外外推推线线，求求吸吸收收相相各各时时间间