创新药物研发过程介绍分析课件

新药的研发过程新药的研发过程1新药的概念Concept of New Drugs 新新药药（new new drugdrug）指指我我国国未未生生产产过过的的药药品品。已已生生产产的的药药品品改改变变剂剂型型、改改变变给给药药途途径径、增增加加新新的的适适应应证证或或制制成成新新的的复复方方制制剂剂，亦亦按按新新药药管管理理。国国家家鼓鼓励励研研究创制新药。究创制新药。新药的概念Concept of New Drugs 2新药的分类Classification of New Drugs按国家新药审批办法规定分类按国家新药审批办法规定分类:中中药药（传传统统药药,天天然然药药物物）（traditional Chinese medicine）化化学学药药品品（西西药药、现现代代药药）（western drug、chemicals）生物制品生物制品（biologicals）新药的分类Classification of New Dr3新药注册分类 1、未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：（1 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2 2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4 4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5 5）新的复方制剂；）新的复方制剂；（6 6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1 1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途或改变该制剂的剂型，但不改变给药途 径的制剂；径的制剂；（2 2）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制 剂；剂；（3 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4 4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 。4 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料 药及其制剂。药及其制剂。5 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。、已有国家药品标准的原料药或者制剂。新药注册分类 1、未在国内外上市销售的药品：4新药研发特点投资高投资高周期长周期长风险高风险高利润高利润高竞争激烈竞争激烈新药研发特点投资高5医药企业比其它行业投入了更多的研发经费医药企业比其它行业投入了更多的研发经费研发支出占销售额的比例研发支出占销售额的比例 通讯通讯 美国工业美国工业 汽车汽车 电子电子 研发型制药研发型制药 医药企业比其它行业投入了更多的研发经费研发支出占销售额的比例6从从发现发现一个潜在的新药到一个潜在的新药到用于治疗病人往往要用于治疗病人往往要10-1210-12年年如果最终能成功的话如果最终能成功的话新药的新药的研发是一个漫长而艰巨的历程研发是一个漫长而艰巨的历程从发现一个潜在的新药到用于治疗病人往往要10-12年如果最7 新药研发是一项系统工程，涉及多个学科 分子生物学分子生物学 分子药理学分子药理学 生物信息学生物信息学 药物化学药物化学 计算机科学计算机科学 药物分析化学药物分析化学 药理学药理学 毒理学毒理学 药剂学药剂学 制药工艺学制药工艺学 新药研发是一项系统工程，涉及多个学科 分子生物学8国际著名的医药公司国际著名的医药公司国际著名的医药公司9药物研发的工作流程新药新药发现发现临床前临床前试验试验临床临床试验试验新药新药上市上市仿制药仿制药上市上市专利专利保护保护找到有潜在找到有潜在治疗前景的治疗前景的药品(1,000,000)(250)(5)(1)2-10年年3-6年年6年年药物研发的工作流程新药临床前临床新药仿制药专利找到有潜在2-10新药研发6 StepsS1、新化合物实体的发现、新化合物实体的发现S2、临床前研究、临床前研究S3、研究新药申请（、研究新药申请（IND，即申请临床试验），即申请临床试验）S4、临床试验、临床试验S5、新药申请（、新药申请（NDA）S6、上市及监测、上市及监测新药研发6 StepsS1、新化合物实体的发现11S1-筛选发现先导物分子的多样性分子的多样性天然生物活性物质天然生物活性物质组合化学组合化学组合生物合成和组合生物催化组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选虚拟筛选分子的互补性分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计子设计反义寡核苷酸反义寡核苷酸S1-筛选发现先导物分子的多样性12天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛天然生物活性物质来源广泛 植物植物 动物动物 微生物微生物 海洋生物海洋生物 矿物矿物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛13天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿黄花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚Artemether生物利用度较低生物利用度较低复发率高复发率高天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素黄花蒿蒿甲醚生物利用度14天然生物活性物质作为先导物喜树碱喜树碱羟基喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树喜树Camptotheca acuminata拓扑替康拓扑替康Topotecan水溶性较差，毒性大水溶性较差，毒性大天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱喜树拓扑替康水溶性15药物设计及药物结构修饰药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学药物设计学分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组基因组生物信息学生物信息学数学数学统计学统计学药物化学药物化学有机药物化学有机药物化学计算机科学计算机科学计算化学计算化学分子药理学分子药理学一般药理学一般药理学药物设计及药物结构修饰药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行16S2-临床前研究药理学药理学药物代谢药物代谢毒理学毒理学处方前研究处方前研究S2-临床前研究药理学17临床前研究药理学药效及机制研究评价化学物质的生物活性和确定药物作用评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。机理。体外细胞培养和酶系统体外细胞培养和酶系统分子生物学研究分子生物学研究离体动物组织试验离体动物组织试验整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）临床前研究药理学药效及机制研究评价化学物质的生物活性和确定18临床前研究药物代谢方法：收集和分析尿液、血液和粪便样品及对方法：收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。动物解剖后的组织和器官。目的：目的：药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径。一种推荐为人体给出药的途径。药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间。时间。药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学性质和药理学。理，以及代谢物化学性质和药理学。药物从体内消除的比例及消除的速率和途径。药物从体内消除的比例及消除的速率和途径。临床前研究药物代谢方法：收集和分析尿液、血液和粪便样品及对19临床前研究毒理学急性毒性研究急性毒性研究单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。亚急性或亚慢性毒性研究亚急性或亚慢性毒性研究最少为2个星期给药、3个或更多剂量水平和2个物种。慢性毒性研究慢性毒性研究用于人体一周或以上的药物，必须要有90180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。临床前研究毒理学急性毒性研究单剂量和/或多剂量短期给药20临床前研究毒理学致癌性研究致癌性研究当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才进行。生殖研究生殖研究包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、多代影响和致畸性。基因毒性或诱导研究基因毒性或诱导研究测定试验化合物是否引起基因突变或引起微粒体或DNA的损伤。临床前研究毒理学致癌性研究当一个化合物具有足够的前景进21安全性因素对药物研发的影响50%以上的上市药物存在明显的毒性副作用安全性因素对药物研发的影响50%以上的上市药物存在明显的毒性22药物不安全的历史教训 1959-19621959-1962年的沙利度年的沙利度胺胺(反应停反应停)惨案惨案,因未因未能进行完善能进行完善的多种动物的多种动物试验试验,引起万引起万名婴儿畸形。名婴儿畸形。药物不安全的历史教训 1959-1962年的沙利度胺(反23药物不安全的历史教训1966-19721966-1972年，日本年，日本“氯碘喹啉氯碘喹啉”事件事件-1000-1000多人失明或下肢多人失明或下肢瘫痪瘫痪,其原因是由于长期毒性评价不完善。其原因是由于长期毒性评价不完善。19371937年，美国的年，美国的“二甘醇磺胺酏剂二甘醇磺胺酏剂”问题问题-107-107人死亡，其原人死亡，其原因是没有进行任何毒性试验就直接上临床。因是没有进行任何毒性试验就直接上临床。1937-19591937-1959年，美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆性流产年，美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆性流产,致使致使600600多名女婴生殖器男性化。多名女婴生殖器男性化。早在早在19391939年就已知化学合成的孕激素分子结构似男性激素，年就已知化学合成的孕激素分子结构似男性激素，可使后代雌性动物雄性化，其实在动物上早已发现毒性，可使后代雌性动物雄性化，其实在动物上早已发现毒性，仅仅因为未引起人们足够的重视而造成这一悲剧。仅仅因为未引起人们足够的重视而造成这一悲剧。药物不安全的历史教训1966-1972年，日本“氯碘喹啉”事24安全性评价的利弊权衡“利利”是指药效或疗效，是指药效或疗效，“弊弊”是指毒性或毒副作用是指毒性或毒副作用“利弊权衡利弊权衡”是一个综合性的评价过程是一个综合性的评价过程(系统工程系统工程)，对于一个新产品，是否带，对于一个新产品，是否带来不必要、不合理或不能接受的危害，是否给受予者带来更大的临床受益。来不必要、不合理或不能接受的危害，是否给受予者带来更大的临床受益。弊弊:安全性安全性利利:有效性有效性安全性评价的利弊权衡弊:安全性利:有效性25处方前研究物化性质物化性质溶解度溶解度分配系数分配系数溶解速率溶解速率物理形态物理形态稳定性稳定性拟定最初处方拟定最初处方 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。用辅料的胶囊剂。II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。上市申请的处方。处方前研究物化性质26S3-新药研究申请（Investigational New Drug Application,IND)递交申请（临床研究方案）递交申请（临床研究方案）FDA审核审核S3-新药研究申请（Investigational New27S4-临床试验临床试验的分期临床试验的分期S4-临床试验临床试验的分期28I期临床试验目的：研究人体对新药的耐受程度并通过研究提出新目的：研究人体对新药的耐受程度并通过研究提出新药安全有效的给药方案。药安全有效的给药方案。受试对象：自愿参加的受试对象：自愿参加的健康成年人健康成年人。I期临床试验目的：研究人体对新药的耐受程度并通过研究提出新药29II期临床试验目的：详细考察新药的疗效、适应证和不良反应。目的：详细考察新药的疗效、适应证和不良反应。受试对象：有明确临床诊断的住院受试对象：有明确临床诊断的住院病人病人。随机、对照、双盲原则。随机、对照、双盲原则。II期临床试验目的：详细考察新药的疗效、适应证和不良反应。30III期临床试验目的：对新药进行社会性考察与评价，重点了解长期目的：对新药进行社会性考察与评价，重点了解长期使用后出现的不良反应及继续考察其疗效。使用后出现的不良反应及继续考察其疗效。III期临床试验目的：对新药进行社会性考察与评价，重点了解长31S5-新药申请（NDA）在临床前和临床研究完成以后,可以提交新药申请(NDA)以求获准上市新产品。接受FDA审核工厂检查FDA决定S5-新药申请（NDA）在临床前和临床研32S6-上市及监测IV期临床研究和上市后监测期临床研究和上市后监测理解药物的作用机理和范围；研究药物可能的新的治疗作用；说明需要补充的剂量规格上市后的药物副作用（上市后的药物副作用（Adverse drug reaction,ADR)报告报告发现并在15个工作日内报告FDA年度报告年度报告S6-上市及监测IV期临床研究和上市后监测33