的免疫病理机制培训课件

AIDS AIDS AIDS AIDS 的免疫病理机制的免疫病理机制的免疫病理机制的免疫病理机制Immunopathogenesis of AIDSImmunopathogenesis of AIDS余余余余平平平平AIDS 的免疫病理机制的免疫病理机制Immunopathogenesis1一、一、一、一、HIVHIVHIVHIV感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制 HIV主要靶主要靶细胞胞-表达表达CD4分子的分子的细胞胞 CD4CD4T T细胞细胞 单核巨噬细胞单核巨噬细胞 树突状细胞树突状细胞 神经胶质细胞神经胶质细胞表达表达CD4分子分子一、一、HIV感染靶感染靶细细胞的分子机制胞的分子机制 HIV主要靶主要靶细细胞胞-表达表达2一、一、一、一、HIVHIVHIVHIV感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制 gp120:结合合CD4分子分子gp41:结合合趋化因子受体化因子受体 （coreceptor)HIV 的受体的受体一、一、HIV感染靶感染靶细细胞的分子机制胞的分子机制 gp120:结结合合CD4分子分子3一、一、一、一、HIVHIVHIVHIV感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制 HIV 的受体的受体一、一、HIV感染靶感染靶细细胞的分子机制胞的分子机制 HIV 的受体的受体4一、一、一、一、HIVHIVHIVHIV感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制 HIV 的受体的受体一、一、HIV感染靶感染靶细细胞的分子机制胞的分子机制 HIV 的受体的受体5一、一、一、一、HIVHIVHIVHIV感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制 Inhibition of virus entry of CCR5-utilizing(monocytotropic)and CXCR4-utilizing(T-cell tropic)HIV isolates by the natural ligands of the chemokine coreceptors CCR5 and CXCR4HIV HIV 的受体的受体的受体的受体一、一、HIV感染靶感染靶细细胞的分子机制胞的分子机制 Inhibition of 6一、一、一、一、HIVHIVHIVHIV感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制 HIV HIV 入侵靶细胞的过程入侵靶细胞的过程一、一、HIV感染靶感染靶细细胞的分子机制胞的分子机制 HIV 入侵靶入侵靶细细胞的胞的过过程程7CD4+T细胞为何减少？一、HIV感染靶细胞的分子机制HIV主要靶细胞-表达CD4分子的细胞二、HIV诱导的免疫应答二、HIV诱导的免疫应答结合CXCR4 导致 TNF-受体II表达二、HIV诱导的免疫应答目前，如何保留和重新恢复这些CD4+T细胞的功能,已成为HIV抗病毒治疗研究的重点。三、AIDS的免疫病理机制HIV 损伤免疫细胞的机制一、HIV感染靶细胞的分子机制三、AIDS的免疫病理机制gp120:结合CD4分子合胞体不具有免疫应答功能杀伤CD4+细胞4.HIV 损伤免疫细胞的机制为什么所有的CD4 细胞在消失?三、AIDS的免疫病理机制二、HIV诱导的免疫应答一、一、一、一、HIVHIVHIVHIV感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制感染靶细胞的分子机制 HIV HIV 损伤免疫细胞的机制损伤免疫细胞的机制CD4CD4+T T细胞为何减少？细胞为何减少？1.HIV1.HIV直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞 2.HIV2.HIV的间接杀伤作用的间接杀伤作用3.3.病毒诱导细胞凋亡病毒诱导细胞凋亡 CD4+T细细胞胞为为何减少？一、何减少？一、HIV感染靶感染靶细细胞的分子机制胞的分子机制 HI8HIV 能能够杀伤T细胞胞亚群的前体群的前体细胞胞 HIV还没有溶解没有溶解细胞的病毒携胞的病毒携带者也者也能能发展展为AIDS为什么所有什么所有的的CD4 细胞胞在消失在消失?1.穿膜穿膜病毒出芽病毒出芽导致致细胞被破坏胞被破坏HIV HIV HIV HIV 损伤免疫细胞的机制损伤免疫细胞的机制损伤免疫细胞的机制损伤免疫细胞的机制HIV 能能够杀伤够杀伤T细细胞胞亚亚群的前体群的前体细细胞胞 为为什么所有的什么所有的CD4 细细9但合胞体不常但合胞体不常见多数多数CD4 细胞不是胞不是 HIV+可以感染可以感染HIV阴性阴性细胞胞未感染的未感染的CD4 CD4 细胞胞Gp120 Gp120 阴性阴性细胞融合胞融合2.2.合胞体形成合胞体形成被感染的被感染的CD4 CD4 细胞胞Gp120 Gp120 阳性阳性合胞体不具有合胞体不具有免疫免疫应答功能答功能HIV HIV 损伤免疫细胞的机制损伤免疫细胞的机制但合胞体不常但合胞体不常见见未感染的未感染的CD4 细细胞胞细细胞融合胞融合2.合胞体形成被合胞体形成被10细胞毒性胞毒性 T T 细胞胞3.3.细胞毒性胞毒性T T细胞介胞介导的的细胞毒作胞毒作用用杀伤CD4CD4细胞胞为什么所有什么所有的的CD4 细胞胞在消失在消失?HIV HIV 损伤免疫细胞的机制损伤免疫细胞的机制细细胞毒性胞毒性 T 细细胞胞3.细细胞毒性胞毒性T细细胞介胞介导导的的细细胞毒作用胞毒作用杀伤杀伤11杀伤CD4+CD4+细胞胞4 4.游离的游离的Gp120结合合CD4 分子，使没有感分子，使没有感染的染的CD4 细胞看着象胞看着象感染感染细胞胞补体介体介导溶解溶解可以解可以解释未感染未感染HIV的的CD4细胞的胞的丢失失HIV HIV HIV HIV 损伤免疫细胞的机制损伤免疫细胞的机制损伤免疫细胞的机制损伤免疫细胞的机制杀伤杀伤CD4+细细胞胞4.游离的游离的Gp120结结合合CD4 分子，分子，12结结合合合合CXCR4 CXCR4 CXCR4 CXCR4 导导致致致致 TNF-TNF-TNF-TNF-在在在在细细胞表胞表胞表胞表面表达面表达面表达面表达?G G G G 蛋白信号蛋白信号蛋白信号蛋白信号?结结合合合合CXCR4 CXCR4 CXCR4 CXCR4 导导致致致致 TNF-TNF-TNF-TNF-受体受体受体受体IIIIIIII表达表达表达表达CXCR4CXCR4CXCR4CXCR4HIVHIVHIVHIVgp120gp120gp120gp120趋趋化因子化因子化因子化因子T T T T细细胞凋亡胞凋亡胞凋亡胞凋亡HIV HIV 损伤免疫细胞的机制损伤免疫细胞的机制结结合合CXCR4 导导致致 TNF-在在细细胞表面表达胞表面表达?G 蛋白信号蛋白信号13特异性体液免疫应答特异性体液免疫应答HIVHIV 感染感染3 31212周后，机体产生针对周后，机体产生针对HIVHIV所有结所有结构蛋白的抗体。构蛋白的抗体。然而，除抗然而，除抗gp120gp120的抗体为中和抗体，具有抗的抗体为中和抗体，具有抗病毒功能外，其它抗体无保护活性，只是病毒功能外，其它抗体无保护活性，只是HIVHIV感染的标志。感染的标志。体液免疫在抗体液免疫在抗HIVHIV感染中的作用十分有限。感染中的作用十分有限。二、二、HIVHIV诱导的免疫应答诱导的免疫应答特异性体液免疫特异性体液免疫应应答答HIV 感染感染312周后，机体周后，机体产产生生针对针对HI14Specific HI to HIV二、二、HIVHIV诱导的免疫应答诱导的免疫应答Specific HI to HIV二、二、HIV诱导诱导的免疫的免疫应应答答15特异性细胞免疫应答特异性细胞免疫应答CD4+Tcell immune response：As the central cells of immune system,CD4+T cells plays a vital role in specific immunity to HIV二、二、HIVHIV诱导的免疫应答诱导的免疫应答特异性特异性细细胞免疫胞免疫应应答答CD4+Tcell immune resp16目前，如何保留和重目前，如何保留和重新恢复这些新恢复这些CD4CD4+T T细胞细胞的功能的功能,已成为已成为HIVHIV抗抗病毒治疗研究的重点。病毒治疗研究的重点。二、二、HIVHIV诱导的免疫应答诱导的免疫应答目前，如何保留和重新恢复目前，如何保留和重新恢复这这些些CD4+T细细胞的功能胞的功能,已成已成为为HI17CD8+Tcell&CTL is the most important immune cell to HIV.90以上处于原发感染期的以上处于原发感染期的HIV感染者体内能检测出特异感染者体内能检测出特异性的抗性的抗HIV CTL，急性感染期，急性感染期HIV血浆病毒载量的减少与这血浆病毒载量的减少与这类细胞的产生具有密切关系。这些抗类细胞的产生具有密切关系。这些抗HIV的的CD8+T细胞不能细胞不能完全清除完全清除HIV，可能与，可能与HIV的高度变异、的高度变异、HIV抗原的特异性抗原的特异性CD4+T细胞的丧失有关。细胞的丧失有关。二、二、HIVHIV诱导的免疫应答诱导的免疫应答CD8+Tcell&CTL is the most im18CMI to HIV二、二、HIVHIV诱导的免疫应答诱导的免疫应答CMI to HIV二、二、HIV诱导诱导的免疫的免疫应应答答19 CD4 T 淋巴细胞减少淋巴细胞减少nThe profound immunosuppression seen in AIDS is due to the depletion of CD4+T helper lymphocytes.三、三、AIDSAIDS的免疫病理机制的免疫病理机制 CD4 T 淋巴淋巴细细胞减少胞减少The profound immu20感感染染急急性性期期，高高病病毒毒血血症症 (as detected by HIV Antigen and HIV-RNA assays).感感染染潜潜伏伏期期，病病毒毒量量减减少少(set-point)。HIVHIV杀杀伤伤的的CD4CD4+T T细胞在一定程度上被代偿细胞在一定程度上被代偿 最最终终，CD4CD4+T T不不断断减减少少，导导致致AIDSAIDS的的发发生生(witnessed by high HIV-RNA,HIV-antigen,and low CD4 counts).三、三、AIDSAIDS的免疫病理机制的免疫病理机制感染急性期，高病毒血症感染急性期，高病毒血症(as detected by HI21二、HIV诱导的免疫应答二、HIV诱导的免疫应答一、HIV感染靶细胞的分子机制二、HIV诱导的免疫应答二、HIV诱导的免疫应答HIV直接杀伤靶细胞三、AIDS的免疫病理机制HIV杀伤的CD4+T细胞在一定程度上被代偿最终，CD4+T不断减少，导致AIDS的发生(witnessed by high HIV-RNA,HIV-antigen,and low CD4 counts).Immunopathogenesis of AIDS一、HIV感染靶细胞的分子机制细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用杀伤CD4细胞90以上处于原发感染期的HIV感染者体内能检测出特异性的抗HIV CTL，急性感染期HIV血浆病毒载量的减少与这类细胞的产生具有密切关系。CD8+Tcell&CTL is the most important immune cell to HIV.HIV还没有溶解细胞的病毒携带者也能发展为AIDSHIV感染数年后可出现慢性吸收不良、营养不良和腹泻，多数研究认为，是由于免疫缺陷所致机会性感染的后果，但也有研究发现，这些胃肠道病变可能与HIV的直接作用有关。HIV主要靶细胞-表达CD4分子的细胞感染潜伏期，病毒量减少(set-point)。HIV杀伤的CD4+T细胞在一定程度上被代偿HIV 损伤免疫细胞的机制多数CD4 细胞不是 HIV+CD4 T lymphocyte decrease caused by HIVinfection is the central part in AIDS.三、三、AIDSAIDS的免疫病理机制的免疫病理机制二、二、HIV诱导诱导的免疫的免疫应应答答 CD4 T lymphocyte22三、三、AIDSAIDS的免疫病理机制的免疫病理机制HIV HIV 抑制骨髓的活性抑制骨髓的活性全身淋巴全身淋巴结病病NKNK细胞功能受破坏胞功能受破坏DC DC 细胞胞减少，功能缺陷。少，功能缺陷。其它免疫功能的异常其它免疫功能的异常三、三、AIDS的免疫病理机制的免疫病理机制HIV 抑制骨髓的活性抑制骨髓的活性 其它免疫功其它免疫功23外周淋巴组织损伤外周淋巴组织损伤在长期的无症状期，淋巴结在长期的无症状期，淋巴结(特别是外鞘区特别是外鞘区)内含有大量病毒感染的内含有大量病毒感染的CD4CD4+T T淋巴细胞淋巴细胞.可造成可造成CD4CD4+T T淋巴细胞和滤泡样树突状细胞的淋巴细胞和滤泡样树突状细胞的破坏，淋巴结会逐渐失去正常结构，晚期破坏，淋巴结会逐渐失去正常结构，晚期可出现萎缩。可出现萎缩。三、三、AIDSAIDS的免疫病理机制的免疫病理机制外周淋巴外周淋巴组织损伤组织损伤三、三、AIDS的免疫病理机制的免疫病理机制24中枢神经系统病变中枢神经系统病变大脑的病毒是通过外大脑的病毒是通过外周血中感染的巨噬细周血中感染的巨噬细胞和胞和CD4+T淋巴细胞淋巴细胞所带入，诱导产生高所带入，诱导产生高水平毒性细胞因子和水平毒性细胞因子和病毒蛋白，导致中枢病毒蛋白，导致中枢神经系统病变。神经系统病变。三、三、AIDSAIDS的免疫病理机制的免疫病理机制中枢神中枢神经经系系统统病病变变大大脑脑的病毒是通的病毒是通过过外周血中感染的巨噬外周血中感染的巨噬细细胞和胞和CD25消化系统受损消化系统受损HIVHIV感染数年后可出现慢性吸收不良、营感染数年后可出现慢性吸收不良、营养不良和腹泻，多数研究认为，是由于养不良和腹泻，多数研究认为，是由于免疫缺陷所致机会性感染的后果，但也免疫缺陷所致机会性感染的后果，但也有研究发现，这些胃肠道病变可能与有研究发现，这些胃肠道病变可能与HIVHIV的直接作用有关。的直接作用有关。三、三、AIDSAIDS的免疫病理机制的免疫病理机制消化系消化系统统受受损损HIV感染数年后可出感染数年后可出现现慢性吸收不良、慢性吸收不良、营营养不良和腹养不良和腹26肿瘤肿瘤在HIV感染者中，恶性肿瘤的发生率明显增加，这与HIV感染所致免疫功能紊乱和免疫监视功能缺陷有关。常见的伴发肿瘤有卡波济肉瘤、霍奇金病、宫颈癌和肛门癌等。三、三、AIDSAIDS的免疫病理机制的免疫病理机制肿肿瘤在瘤在HIV感染者中，感染者中，恶恶性性肿肿瘤的瘤的发发生率明生率明显显增加，增加，这这与与HIV感感27 HIV感染所致的CD4+T淋巴细胞的进行性减少，细胞免疫功能的严重受损是导致艾滋病的关键环节，对HIV发病机制的深入研究是临床治疗艾滋病和疫苗开发的基础，虽然目前还没有一种方法可以完全有效地治疗艾滋病，并且距安全高效的疫苗制备也还有相当长一段距离，但是随着对HIV发病机制的深入研究，相信人类在不久的未来终将战胜这一疾病。小小小小 结结结结 HIV感染所致的感染所致的CD4+T淋巴淋巴细细胞的胞的进进行性减少，行性减少，细细胞免疫功胞免疫功28大脑的病毒是通过外周血中感染的巨噬细胞和CD4+T淋巴细胞所带入，诱导产生高水平毒性细胞因子和病毒蛋白，导致中枢神经系统病变。三、AIDS的免疫病理机制HIV杀伤的CD4+T细胞在一定程度上被代偿结合CXCR4 导致 TNF-受体II表达HIV 损伤免疫细胞的机制90以上处于原发感染期的HIV感染者体内能检测出特异性的抗HIV CTL，急性感染期HIV血浆病毒载量的减少与这类细胞的产生具有密切关系。细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用杀伤CD4细胞合胞体不具有免疫应答功能HIV感染数年后可出现慢性吸收不良、营养不良和腹泻，多数研究认为，是由于免疫缺陷所致机会性感染的后果，但也有研究发现，这些胃肠道病变可能与HIV的直接作用有关。一、HIV感染靶细胞的分子机制HIV 损伤免疫细胞的机制一、HIV感染靶细胞的分子机制AIDS 的免疫病理机制感染潜伏期，病毒量减少(set-point)。（coreceptor)三、AIDS的免疫病理机制体液免疫在抗HIV感染中的作用十分有限。一、HIV感染靶细胞的分子机制感染潜伏期，病毒量减少(set-point)。HIV 损伤免疫细胞的机制一、HIV感染靶细胞的分子机制HIV杀伤的CD4+T细胞在一定程度上被代偿HIV主要靶细胞-表达CD4分子的细胞HIV还没有溶解细胞的病毒携带者也能发展为AIDS合胞体不具有免疫应答功能90以上处于原发感染期的HIV感染者体内能检测出特异性的抗HIV CTL，急性感染期HIV血浆病毒载量的减少与这类细胞的产生具有密切关系。二、HIV诱导的免疫应答二、HIV诱导的免疫应答一、HIV感染靶细胞的分子机制CD4 T lymphocyte decrease caused by HIVinfection is the central part in AIDS.结合CXCR4 导致 TNF-在细胞表面表达常见的伴发肿瘤有卡波济肉瘤、霍奇金病、宫颈癌和肛门癌等。三、AIDS的免疫病理机制一、HIV感染靶细胞的分子机制三、AIDS的免疫病理机制一、HIV感染靶细胞的分子机制gp120:结合CD4分子二、HIV诱导的免疫应答HIV 损伤免疫细胞的机制二、HIV诱导的免疫应答三、AIDS的免疫病理机制90以上处于原发感染期的HIV感染者体内能检测出特异性的抗HIV CTL，急性感染期HIV血浆病毒载量的减少与这类细胞的产生具有密切关系。体液免疫在抗HIV感染中的作用十分有限。一、HIV感染靶细胞的分子机制最终，CD4+T不断减少，导致AIDS的发生(witnessed by high HIV-RNA,HIV-antigen,and low CD4 counts).体液免疫在抗HIV感染中的作用十分有限。细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用杀伤CD4细胞三、AIDS的免疫病理机制一、HIV感染靶细胞的分子机制HIV杀伤的CD4+T细胞在一定程度上被代偿CD4 T 淋巴细胞减少可以解释未感染HIV的CD4细胞的丢失一、HIV感染靶细胞的分子机制多数CD4 细胞不是 HIV+感染潜伏期，病毒量减少(set-point)。合胞体不具有免疫应答功能HIV杀伤的CD4+T细胞在一定程度上被代偿一、HIV感染靶细胞的分子机制一、HIV感染靶细胞的分子机制HIV 损伤免疫细胞的机制二、HIV诱导的免疫应答HIV 损伤免疫细胞的机制三、AIDS的免疫病理机制AIDS 的免疫病理机制杀伤CD4+细胞4.体液免疫在抗HIV感染中的作用十分有限。一、HIV感染靶细胞的分子机制二、HIV诱导的免疫应答90以上处于原发感染期的HIV感染者体内能检测出特异性的抗HIV CTL，急性感染期HIV血浆病毒载量的减少与这类细胞的产生具有密切关系。CD4+T细胞为何减少？HIV还没有溶解细胞的病毒携带者也能发展为AIDS常见的伴发肿瘤有卡波济肉瘤、霍奇金病、宫颈癌和肛门癌等。三、AIDS的免疫病理机制多数CD4 细胞不是 HIV+HIV 损伤免疫细胞的机制CD4+Tcell immune response：二、HIV诱导的免疫应答HIV 损伤免疫细胞的机制CD8+Tcell&CTL is the most important immune cell to HIV.二、HIV诱导的免疫应答目前，如何保留和重新恢复这些CD4+T细胞的功能,已成为HIV抗病毒治疗研究的重点。大大脑脑的病毒是通的病毒是通过过外周血中感染的巨噬外周血中感染的巨噬细细胞和胞和CD4+T淋巴淋巴细细胞所胞所29