ctd格式申报资料中原料药及制剂的稳定性案例分析

CTD格式申报资料中原料药及制格式申报资料中原料药及制剂的稳定性案例分析剂的稳定性案例分析主讲人：程主讲人：程 帆帆2021年年6月月CTD格式申报资料中原料药及制格式申报资料中原料药及制剂的稳定性案例分析剂的稳定性案例分析一、原料药稳定性案例分析一、原料药稳定性案例分析二、制剂稳定性案例分析二、制剂稳定性案例分析三、稳定性研究技术要求三、稳定性研究技术要求一、原料药稳定性案例分析一、原料药稳定性案例分析1、根本要求、根本要求稳稳定性研究是原料定性研究是原料药质药质量控制研究的重要量控制研究的重要组组成局部，是通成局部，是通过设计过设计一系列一系列试验试验来揭示原料来揭示原料药药和制和制剂剂的的稳稳定性特征。定性特征。按照按照稳稳定性指定性指导导原那么的要求原那么的要求进进行相关的研行相关的研究工作。重点考察究工作。重点考察实验设计实验设计的合理性，的合理性，样样品品是否具有代表性，是否具有代表性，结论结论是否科学、合理，是否科学、合理，贮贮藏条件、有效期的依据是否充分。藏条件、有效期的依据是否充分。原料稳定性案例原料稳定性案例2、案例分析、案例分析 3.3.S.6 包装材料和容器包装材料和容器3.3.S.7 稳定性稳定性3.3.S.7.1 稳定性总结稳定性总结3.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案上市后稳定性承诺和稳定性方案3.3.S.7.3 稳定性数据稳定性数据原料稳定性案例原料稳定性案例3.3.S.6 包装材料和容器包装材料和容器 申申报资报资料料p538-541 申申报资报资料：料：评评价：本品采用的内包材价：本品采用的内包材为药为药用聚乙用聚乙烯烯膜膜/袋，袋，外套复合膜袋，再置于外套复合膜袋，再置于铝铝听内，均听内，均为为原料原料药药常用常用的包装材料。的包装材料。影响因素影响因素试验结试验结果果显显示本品无需特殊包装，加速示本品无需特殊包装，加速和和长长期期试验结试验结果果显显示了以上包装的可行性。示了以上包装的可行性。包材来源合法：包材的供包材来源合法：包材的供给给商、注册商、注册证证和和质质量量标标准。准。原料稳定性案例原料稳定性案例3.3.S.6 包装材料和容器包装材料和容器技技术术要求：包装材料要求：包装材料选择选择的依据是否充分，的依据是否充分，是否是否为为常用包材。常用包材。包材来源：是否提供了供包材来源：是否提供了供给给商、注册商、注册证证、质质量量标标准等信息。准等信息。关注包材关注包材选择选择的合理性。的合理性。原料稳定性案例原料稳定性案例3.3.S.7 稳稳定性定性 申申报资报资料料p542-557 评评价：价：样样品信息：比品信息：比较较全面，明确了批号、批量、全面，明确了批号、批量、生生产产日期、生日期、生产产地点、批次地点、批次类类型型(是否是否为为商商业业批次或放大批次批次或放大批次)、包装。、包装。稳稳定性研究均采用商定性研究均采用商业业批次批次样样品，符合要求。品，符合要求。原料稳定性案例原料稳定性案例3.3.S.7 稳稳定性定性试验设计试验设计：按照指：按照指导导原那么的要求，原那么的要求，试验设试验设计计比比较较全面，全面，进进行了行了4500LX光照、光照、60高温、高温、90%RH高湿放置高湿放置10天的影响因素天的影响因素试验试验，40/75%RH加速加速试验试验6个月和个月和25/60%RH长长期期试验试验6个月，研究内容全面。个月，研究内容全面。HPLC图图符合要求。符合要求。稳稳定性承定性承诺诺和方案：可以接受。和方案：可以接受。原料稳定性案例原料稳定性案例3.3.S.7 稳稳定性定性结论结论：根据：根据稳稳定性研究定性研究结结果确定果确定贮贮藏条件及藏条件及有效期。有效期。贮贮藏条件：影响因素藏条件：影响因素试验结试验结果果说说明本品明本品较稳较稳定，确定定，确定贮贮藏条件藏条件为为密封保存，与已批同品密封保存，与已批同品种一致；确定采用种一致；确定采用药药用聚乙用聚乙烯烯膜膜/袋包装，袋包装，为为原料原料药药常用包装。常用包装。有效期：要求有效期：要求24个月的有效期。个月的有效期。原料稳定性案例原料稳定性案例3.3.S.7 稳定性稳定性存在问题：存在问题：1、考察指标中未包括、考察指标中未包括晶型晶型方面的指标，需结合方面的指标，需结合质量研究进一步确定是否合理。质量研究进一步确定是否合理。2、本品加速和长期试验中、本品加速和长期试验中总杂质测定结果下降总杂质测定结果下降明显明显，数据如下，应研究分析原因给予合理解释。，数据如下，应研究分析原因给予合理解释。3、有效期：目前公提供、有效期：目前公提供6个月长期个月长期留样试验数据，留样试验数据，尚不支持其申请的尚不支持其申请的24个月有效期个月有效期，应补充提供后，应补充提供后续稳定性研究数据并关注总杂质的变化情况。续稳定性研究数据并关注总杂质的变化情况。原料稳定性案例原料稳定性案例3.3.S.7 稳稳定性定性技技术术要求：按照要求：按照“化学化学药药物物 原料和制原料和制剂剂 稳稳定性定性研究技研究技术术指指导导原那么，关注原那么，关注稳稳定性研究内容是定性研究内容是否全面，各否全面，各项项研究的研究的试验试验条件是否合理，考察指条件是否合理，考察指标标是否全面，研究用是否全面，研究用样样品的生品的生产规产规模情况，是否模情况，是否具有代表性。具有代表性。稳稳定性研究定性研究结结果：是否提供了具体的果：是否提供了具体的检测检测数据，数据，各各项项考察指考察指标标是否是否稳稳定及定及变变化情况，是否化情况，是否对试验对试验结结果和数据果和数据进进行了合理的分析。行了合理的分析。HPLC图谱图谱是否是否标标准、符合要求。准、符合要求。确定的内包材、确定的内包材、贮贮藏条件、有效期是否合理。藏条件、有效期是否合理。原料稳定性案例原料稳定性案例3、小、小结结：原料原料药稳药稳定性是基于定性是基于对对原料原料药药及其生及其生产产工工艺艺的系的系统统研究，通研究，通过设计试验获过设计试验获得原料得原料药质药质量量特性在各种特性在各种环环境因素境因素 如温度、湿度、光如温度、湿度、光线线照照射等射等 的影响下随的影响下随时间变时间变化的化的规规律，并据此律，并据此为为药药品的品的处处方方、工、工艺艺、包装、包装、贮贮藏条件和复藏条件和复验验期期/有效期确有效期确实实定提供支持性信息。定提供支持性信息。1、前言、前言制剂稳定性研究制剂稳定性研究目的目的试验设计试验设计结果的分析评估结果的分析评估二、制剂稳定性案例分析二、制剂稳定性案例分析和技术要求和技术要求研究目的研究目的基于对原料药特性及制剂处方工艺的研基于对原料药特性及制剂处方工艺的研究和理解究和理解通过设计试验获得制剂质量特性在各种通过设计试验获得制剂质量特性在各种环境因素如温度、湿度、光照等影响下环境因素如温度、湿度、光照等影响下随时间变化规律随时间变化规律为包装、贮藏条件和有效期确实定提供为包装、贮藏条件和有效期确实定提供支持信息支持信息试验设计试验设计通过设计一系列试验揭示制剂的稳定性通过设计一系列试验揭示制剂的稳定性特性特性通常包括：强制条件试验通常包括：强制条件试验 加速试验加速试验中间试验中间试验 长期试验长期试验 开启后稳开启后稳定性试验等定性试验等结果的分析评估结果的分析评估因稳定性试验样品批次间数据的变异会因稳定性试验样品批次间数据的变异会影响生产产品在有效期内符合质量标准的把影响生产产品在有效期内符合质量标准的把握度握度故应根据试验样品的降解及批次间的变故应根据试验样品的降解及批次间的变异程度，对稳定性试验结果进行分析评估异程度，对稳定性试验结果进行分析评估如稳定性数据显示降解与批次间变异均非常如稳定性数据显示降解与批次间变异均非常小小从数据上即可明显看出拟定的有效期是合从数据上即可明显看出拟定的有效期是合理的理的那么不必进行统计分析那么不必进行统计分析 如数据显示制剂有降解，且批次间有一定如数据显示制剂有降解，且批次间有一定的变异的变异那么需通过统计分析的方法确定其有效期那么需通过统计分析的方法确定其有效期2、稳定性研究案例分析、稳定性研究案例分析3.2.P.7 稳定性稳定性3.2.P.7.1 稳定性总结稳定性总结3.2.P.7.2 上市稳定性承诺和稳定性方案上市稳定性承诺和稳定性方案3.2.P.7.3 稳定性数据稳定性数据3.2.P.7.1 稳定性总结稳定性总结2研究内容3 3研究结论研究结论内包材内包材铝塑铝塑贮藏条件贮藏条件密封，常温密封，常温（10-30）保存保存有效期有效期24个月个月对说明书中相关内容的提示对说明书中相关内容的提示无无点评申报资料点评申报资料p193-200p193-200：稳定性试验样品的批量较小稳定性试验样品的批量较小800800片、片、3.53.5万片万片长期试验长期试验 仅有仅有1212个月数据，未对试验结果个月数据，未对试验结果进行分析评估，以支持进行分析评估，以支持2424个月的有效期个月的有效期3.2.P.7.2上市上市稳稳定性承定性承诺诺和和稳稳定性方案定性方案 申申报资报资料料p192 点评：点评：承诺：对生产的前三批产品进行稳定性考承诺：对生产的前三批产品进行稳定性考察，此后，对每年生产的至少一批产品进行察，此后，对每年生产的至少一批产品进行长期留样考察长期留样考察 如有异常情况及时通知管理当局如有异常情况及时通知管理当局方案：以表格形式方案：以表格形式 承诺批次的稳定性试验方案通常应与申报承诺批次的稳定性试验方案通常应与申报批次方案相同批次方案相同表表3.2.P.7.2.X 上市后生产产品的稳定性试验方案上市后生产产品的稳定性试验方案稳定性试稳定性试验验温度温度湿度湿度包装包装取样检测时间点取样检测时间点长期试验长期试验30265%RH5%RH铝塑铝塑0、3、6、9、12、18、24、36个月个月表表4.2.P.7.2.X 4.2.P.7.2.X 各时间点的检测工程及接受各时间点的检测工程及接受标准标准检测项目检测项目试验方法（编号）试验方法（编号）接受标准接受标准外观外观薄膜衣片，除去包衣后薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色显白色或类白色溶出度（溶出度（%）80%有关物质（有关物质（%）杂质杂质A1.0%，杂质，杂质B 1.0%，总杂，总杂2.0%微生物限度微生物限度*1符合规定符合规定含量（含量（%）应为标示量的应为标示量的93.0%105.0%*1：12、24、36月时检测月时检测1 1、稳定性研究技术指导原那么修订征求意、稳定性研究技术指导原那么修订征求意见稿见稿2 2、稳定性研究需关注的问题、稳定性研究需关注的问题三、稳定性研究技术要求三、稳定性研究技术要求1、稳稳定性研究技定性研究技术术指指导导原那么原那么 修修订订征求意征求意见见稿稿 修修订订背景背景修修订订指指导导思想思想修修订订的主要内容的主要内容明晰几个注册申明晰几个注册申报报相关的概念相关的概念修订背景修订背景20052005年年SFDASFDA发布发布?化学药物稳定性研究技术化学药物稳定性研究技术指导原那么指导原那么?与与ICHICH稳定性指导原那么稳定性指导原那么Q1AQ1A、Q1BQ1B差差异较大异较大例如：注册试验样品的批量要求中试规模例如：注册试验样品的批量要求中试规模 稳定性承诺稳定性承诺 试验结果的分析评估试验结果的分析评估 光稳定性试验条件等光稳定性试验条件等现行指导原那么存在的问题：现行指导原那么存在的问题：注册样品与商业化生产产品质量的一致性注册样品与商业化生产产品质量的一致性?注册样品试验结果对生产产品在有效期内符合质注册样品试验结果对生产产品在有效期内符合质量标准的把握度？量标准的把握度？修订指导思想修订指导思想参照参照ICHQ1A、Q1B及及FDA仿制药仿制药稳定性指导原那么，从技术要求上与之稳定性指导原那么，从技术要求上与之协调统一协调统一配合国家药监注【配合国家药监注【2021】387号号CTD，从，从研究及注册上均与之相匹配研究及注册上均与之相匹配稳定性研究更科学稳定性研究更科学，使研发结果与实际，使研发结果与实际生生 产情况相符产情况相符注册要示更统一，方便国内企业研发及国注册要示更统一，方便国内企业研发及国 际注册际注册修订的主要内容修订的主要内容光稳定性试验试验条件、试验设计光稳定性试验试验条件、试验设计长期试验长期试验252/60%RH5%RH252/60%RH5%RH和和/或或302/65%RH5%RH302/65%RH5%RH增加冷冻保存制剂加速试验要求增加冷冻保存制剂加速试验要求稳定性试验结果的分析评估稳定性试验结果的分析评估稳定性试验批次、批量及注册申报要求稳定性试验批次、批量及注册申报要求稳定性承诺稳定性承诺说明书及标签说明书及标签光稳定性试验光稳定性试验修订前修订前4500lux500lux/放置放置10天，取样时间点天，取样时间点为为5天、天、10天天修订后修订后总照度不低于总照度不低于1.2101.2106 6LuxhrLuxhr、近紫、近紫外能量不低于外能量不低于200whr/m200whr/m2 2应完全暴露进行光稳定试验应完全暴露进行光稳定试验必要时，可以直接包装进行试验必要时，可以直接包装进行试验如再有必要，可以上市包装进行试验如再有必要，可以上市包装进行试验直做到结果证明制剂及其包装能足以抵御光照直做到结果证明制剂及其包装能足以抵御光照为止为止光照试验要求：总照度不低于光照试验要求：总照度不低于1.2101.2106 6LuxhrLuxhr、先校验光照试验箱的光照强度，再根据总先校验光照试验箱的光照强度，再根据总照度要求进行换算照度要求进行换算如：光照强度为如：光照强度为4500lux，满足总照度要求需，满足总照度要求需放置的天数放置的天数1.2101.2106 6LuxhrLuxhr/4500lux/24hr=11.1天天如：光照强度为如：光照强度为5000lux，满足总照度要求需，满足总照度要求需放置的天数放置的天数1.2101.2106 6LuxhrLuxhr/5000lux/24hr=10天天长期试验条件：长期试验条件：修订前修订前252/60%RH10%RH252/60%RH10%RH修订后修订后252/60%RH5%RH252/60%RH5%RH和和/或或302/65%RH5%RH302/65%RH5%RH冷冻保存制剂的加速试验冷冻保存制剂的加速试验修订前修订前冷冻保存药品可不进行加速试验冷冻保存药品可不进行加速试验修订后修订后对对-205-205贮藏的制剂，仍应对贮藏的制剂，仍应对1 1批样品批样品在略高的温度下如：在略高的温度下如：5353或或252252进行进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离说明书放置适当时间的试验，以了解短期偏离说明书/标签标签上的贮藏条件对该制剂质量的影响上的贮藏条件对该制剂质量的影响稳定性试验结果的分析评估稳定性试验结果的分析评估修订前修订前有效期确实定有效期确实定1 1、一般应按、一般应按95%95%可信限进行统计分析，得出合理可信限进行统计分析，得出合理有效期有效期2 2、如三批统计分析结果差异较小，那么取平均、如三批统计分析结果差异较小，那么取平均值为有效期值为有效期3 3、如三批统计分析结果差异较大，那么取最短、如三批统计分析结果差异较大，那么取最短为有效期为有效期4 4、假设数据说明测定结果变化很小，那么可以、假设数据说明测定结果变化很小，那么可以不做统计分析不做统计分析统计分析要求阐述不清晰，统计分析要求阐述不清晰，“结果差异无明结果差异无明确界定确界定不具操作性，根本由试验数据直观判断不具操作性，根本由试验数据直观判断修订后修订后结果的分析评估结果的分析评估基于试验样品的稳定性及批次间数据的变异基于试验样品的稳定性及批次间数据的变异程度程度无需统计分析降解及批间变异均很小无需统计分析降解及批间变异均很小需统计分析有降解及批间变异需统计分析有降解及批间变异合并批次进行分析批间变异较小合并批次进行分析批间变异较小因稳定性试验样品批次间数据因稳定性试验样品批次间数据 的变异会影响的变异会影响生产产品在有效期内符合质量标准的把握度，生产产品在有效期内符合质量标准的把握度，故应依据试验样品的降解及批次间的变异程故应依据试验样品的降解及批次间的变异程度，对稳定性试验结果进行分析评估度，对稳定性试验结果进行分析评估统计分析统计分析针对随时间变化的定量质量属性针对随时间变化的定量质量属性1 1、95%95%置信限，可接受标准对应的时间点置信限，可接受标准对应的时间点2 2、如结果说明批间变异较小，可合并进行分、如结果说明批间变异较小，可合并进行分析析3 3、如结果说明批间变异较大，那么不能合并；、如结果说明批间变异较大，那么不能合并；有效期依据其中最短批次的时间确定有效期依据其中最短批次的时间确定P P值值0.250.25，批间无显著性差异，可合并，批间无显著性差异，可合并统计分析的质量属性：活性成分的含量、降统计分析的质量属性：活性成分的含量、降解产物等解产物等稳定性试验批次、批量及注册申报要求稳定性试验批次、批量及注册申报要求修订前修订前33批、一定规模，能代表规模生产条件批、一定规模，能代表规模生产条件的产品质量的产品质量 处方、工艺与生产规模一致处方、工艺与生产规模一致 口服固体制剂如片剂、胶囊应口服固体制剂如片剂、胶囊应为为1000010000个制剂单位左右，大体积如包装制剂个制剂单位左右，大体积如包装制剂如静脉输液等的批量至少应为稳定性试验所需如静脉输液等的批量至少应为稳定性试验所需总量的总量的1010倍，特殊品种、特殊剂型所需的数量，倍，特殊品种、特殊剂型所需的数量，视具体情况而定视具体情况而定批量的代表性、与商业化生产产品质量的一致性批量的代表性、与商业化生产产品质量的一致性？修订后修订后至少至少3个注册批次个注册批次 处方和包装应与以上市产品相同，生产工艺处方和包装应与以上市产品相同，生产工艺应与拟上市产品相似，质量应与拟上市产品一致应与拟上市产品相似，质量应与拟上市产品一致 如证明合理，新制剂如证明合理，新制剂3个注册批次其中个注册批次其中2批必批必须至少在中试规模下生产，另须至少在中试规模下生产，另1批可在较小规模下生批可在较小规模下生产，但必须采用有代表性的关键生产步骤产，但必须采用有代表性的关键生产步骤 仿制制剂仿制制剂3个注册批次均必须至少在中试规模个注册批次均必须至少在中试规模下生产下生产 在条件许可情况下，生产不同批次制剂应采在条件许可情况下，生产不同批次制剂应采用不同批次的原料药用不同批次的原料药稳定性承诺稳定性承诺修订前修订前上市后的稳定性研究上市后的稳定性研究采用实际生产规模的药品继续进行长期试采用实际生产规模的药品继续进行长期试验验进一步确认包装、贮藏条件和有效期进一步确认包装、贮藏条件和有效期修订后修订后稳定性承诺稳定性承诺 申报注册申报注册3 3个生产批次长期稳定性数个生产批次长期稳定性数据已涵盖了建议的有效期，那么无需进行批准后稳定据已涵盖了建议的有效期，那么无需进行批准后稳定性承诺：以下情况性承诺：以下情况 那么应进行承诺：那么应进行承诺：1 1、注册时包含了至少、注册时包含了至少3 3个生产批次样品的稳定性试验个生产批次样品的稳定性试验数据，但尚未至有效期，那么应承诺继续进行研究直数据，但尚未至有效期，那么应承诺继续进行研究直到建议的有效期。到建议的有效期。2 2、注册时的生产批次样品的稳定性试验数据少于、注册时的生产批次样品的稳定性试验数据少于3 3批，批，那么应承诺继续进行现有批次样品的长期稳定性试验那么应承诺继续进行现有批次样品的长期稳定性试验直到建议的有效期，同时补充生产规模批次至少至直到建议的有效期，同时补充生产规模批次至少至3 3批，进行直到建议有效期的长期试验并进行批，进行直到建议有效期的长期试验并进行6 6个月的个月的加速试验。加速试验。3 3、注册时未包含生产批次样品的稳定性试验数据、注册时未包含生产批次样品的稳定性试验数据仅为注册批次样品的稳定性试验数据，那么应仅为注册批次样品的稳定性试验数据，那么应承诺采用生产规模生产的前承诺采用生产规模生产的前3 3批样品进行长期稳定批样品进行长期稳定性试验，直到建议的有效期并进行性试验，直到建议的有效期并进行6 6个月的加速试个月的加速试验。验。通常承诺批次的长期稳定性试验方案应与申报批次通常承诺批次的长期稳定性试验方案应与申报批次的方案相同。的方案相同。需注意：申报注册批次加速试验质量发生了显著变需注意：申报注册批次加速试验质量发生了显著变化需进行中间条件试验，化需进行中间条件试验，承诺批次可进行中间条件试验，也可进行加速试验；承诺批次可进行中间条件试验，也可进行加速试验；然而，如果承诺批次加速试验质量发生了显著变化，然而，如果承诺批次加速试验质量发生了显著变化，还需进行中间条件试验。还需进行中间条件试验。说明书及标签说明书及标签修订前修订前无该项无该项修订前修订前说明书及标签说明书及标签在说明书在说明书/标签上注明制剂的贮藏条件；标签上注明制剂的贮藏条件；表述内容应基于对该制剂稳定性信息的全面评表述内容应基于对该制剂稳定性信息的全面评估。估。对不能冷冻的制剂应有特殊的说明。对不能冷冻的制剂应有特殊的说明。应防止使用如应防止使用如“环境条件或环境条件或“室温这类不室温这类不确切的表述。确切的表述。失效日期应标注在标签上。失效日期应标注在标签上。明晰几个注册申报相关的概念明晰几个注册申报相关的概念中试规模中试规模：按照和模拟生产规模生产的原料药或制剂按照和模拟生产规模生产的原料药或制剂批次。对固体口服制剂，中试规模一般至少是生产规模批次。对固体口服制剂，中试规模一般至少是生产规模的十分之一。的十分之一。申报注册批次申报注册批次：用于正式稳定性研究的原料药或制剂用于正式稳定性研究的原料药或制剂批次，其稳定性数据在注册申报时可分别用于建立复验批次，其稳定性数据在注册申报时可分别用于建立复验期或货架期。期或货架期。原料药申报批次至少是中试规模；原料药申报批次至少是中试规模；制剂制剂3 3个批次中至少个批次中至少2 2个批次是中试规模，另个批次是中试规模，另1 1个批次的个批次的规模可小一些，但必须采用有代表性的关键生产步骤。规模可小一些，但必须采用有代表性的关键生产步骤。申报注册批次也可以是生产批次。申报注册批次也可以是生产批次。生产批次生产批次：使用申报时确认的生产厂房及生产设使用申报时确认的生产厂房及生产设备，以生产规模生产的原料药或制剂批次。备，以生产规模生产的原料药或制剂批次。承诺批次承诺批次：注册申报时承诺的在获得批准后开始注册申报时承诺的在获得批准后开始进行或继续完成稳定性研究的原料药或制剂的生产进行或继续完成稳定性研究的原料药或制剂的生产规模批次。规模批次。有效日期有效日期：有效日期是制剂容器标签上注明的日有效日期是制剂容器标签上注明的日期，含义是在此日期前，该制剂只要放置在规定的期，含义是在此日期前，该制剂只要放置在规定的条件下，预期其质量将保持并符合批准的货架期质条件下，预期其质量将保持并符合批准的货架期质量标准；但在此日期后，药品将不能使用。量标准；但在此日期后，药品将不能使用。正式的正式的稳稳定性研究：用申定性研究：用申报报和和/或承或承诺诺批次按照批次按照递递交的交的稳稳定性方案定性方案进进行的行的长长期和加速期和加速 或中或中间间 试验试验，目的是建立或确定原料目的是建立或确定原料药药的复的复验验期或制期或制剂剂的有效期。的有效期。支持性数据：除正式支持性数据：除正式稳稳定性研究外，其他支持分定性研究外，其他支持分析方法、建析方法、建议议的复的复验验期或有效期，以及期或有效期，以及标签标签上上贮贮藏藏条件的条件的资资料。包括早期合成路料。包括早期合成路线线原料原料药药批次、小批次、小试试规规模原料模原料药药批次、非上市的研究性批次、非上市的研究性处处方、相关的其方、相关的其他他处处方及非市售容器包装方及非市售容器包装样样品的品的稳稳定性研究数据等。定性研究数据等。2、稳定性研究需关注的问题、稳定性研究需关注的问题分析方法发生变更分析方法发生变更试验数据的统计分析试验数据的统计分析药品与包装容器的相容性药品与包装容器的相容性分析方法发生变更分析方法发生变更稳定性试验过程中分析方法发生变更稳定性试验过程中分析方法发生变更应比照并验证方法变更应比照并验证方法变更 对试验结果的影对试验结果的影响响采用变更前后的方法对相同样品进行检测采用变更前后的方法对相同样品进行检测如方法变更前后的测定结果一致，那么可如方法变更前后的测定结果一致，那么可采用变更后的方法进行后续稳定性试验采用变更后的方法进行后续稳定性试验如方法如方法变变更前后的更前后的测测定定结结果差异果差异变变大大那么那么应应考考虑虑采用两种方法平行采用两种方法平行测测定后定后续续的的时时间间点，通点，通过过二二组试验组试验数据的比数据的比较较分析得出分析得出结结论论或是重复或是重复进进行行稳稳定性定性试验试验 以以获获得包括前段得包括前段时间时间点的完整点的完整试验试验数据数据试验数据的统计分析试验数据的统计分析何时进行统计分析？何时进行统计分析？如何进行统计分析？如何进行统计分析？何何时进时进行行统计统计分析？分析？如果如果稳稳定性数据定性数据显显示示试验试验制制剂剂有降解有降解趋势趋势，且批次且批次间间有一定的差异，那么需通有一定的差异，那么需通过统计过统计分分析的方法确定其有效期析的方法确定其有效期统计统计分析不是必分析不是必须须的的如何如何进进行行统计统计分析？分析？统计统计分析方法：回分析方法：回归归分析分析 线线性、非性、非线线性性 统计统计分析数据：正式分析数据：正式稳稳定性研究中心定性研究中心长长期期试验试验可定可定量量测测定的，随定的，随时间变时间变化的化的质质量属性量属性 含量、降解含量、降解产产物物 制制剂剂配方配方时时尽可能保尽可能保证证放行放行时时含量含量为标为标示量的示量的100%对对每个可每个可统计统计分析的分析的质质量属性分析量属性分析进进行分析，依据行分析，依据其中最短的其中最短的时间时间建立有效期建立有效期P0.25，批次，批次线线性回性回归归的斜率和截矩之的斜率和截矩之间间的的变变异异无无显显著差异，可合并著差异，可合并进进行分析行分析药品与包装容器的相容性药品与包装容器的相容性相容性研究相容性研究包装对药品的影响稳定性、包装对药品的影响稳定性、平安性平安性 药品对包装的影药品对包装的影响材料性能破坏等响材料性能破坏等相容性试验相容性试验提取实验提取实验 迁移实验迁移实验 吸附实验吸附实验迁移实验、吸附实验均与稳定性试验一起设迁移实验、吸附实验均与稳定性试验一起设计计迁移实验迁移实验增加检测工程针对浸出物增加检测工程针对浸出物 根据包装材料配方及提取试验获得的可提取物信息，根据包装材料配方及提取试验获得的可提取物信息，设定潜在的目标浸出物，还应当关注包装材料成分和添设定潜在的目标浸出物，还应当关注包装材料成分和添加剂的降解物及其与其他成分反响生成的物质加剂的降解物及其与其他成分反响生成的物质吸附试验吸附试验同稳定性试验，增加功能性辅料及含量测定同稳定性试验，增加功能性辅料及含量测定必要时设平行空白对照，以消除干扰必要时设平行空白对照，以消除干扰针对增加的工程针对增加的工程建立灵敏、专属、准确的分析方法建立灵敏、专属、准确的分析方法根据药品的稳定性、浸出物的平安性，确认包装的合理根据药品的稳定性、浸出物的平安性，确认包装的合理性性