第24章-血液及造血系统药理课件

第二十四章第二十四章血液及造血系统血液及造血系统药理药理 第一节第一节 抗贫血药抗贫血药 第二节第二节 升高白细胞药升高白细胞药 第三节第三节 止血药和抗血栓药止血药和抗血栓药 第四节第四节 血容量扩充药血容量扩充药第一节第一节 抗贫血药抗贫血药贫血：是指循环血液中的贫血：是指循环血液中的红细胞数或血红蛋白红细胞数或血红蛋白浓度浓度长期低于长期低于同年龄和同性别同年龄和同性别正常人最低值正常人最低值诊断标准诊断标准 成年成年男性男性 血红蛋白血红蛋白 120 g/L，红细胞，红细胞12/L 血细胞比容血细胞比容 成年成年女性女性 血红蛋白血红蛋白dTMP2、促进、促进THFA类辅酶的循环利用类辅酶的循环利用3、促进脂肪代谢、促进脂肪代谢维生素维生素 B12叶酸和维生素叶酸和维生素B12作用示意图作用示意图叶酸叶酸叶酸复原酶叶酸复原酶二氢叶酸二氢叶酸dTMPDNAdUMP维生素维生素B6甘氨酸甘氨酸丝氨酸丝氨酸蛋白质蛋白质甲硫氨酸甲硫氨酸半胱氨酸半胱氨酸四氢叶酸四氢叶酸N5-甲基四氢叶酸甲基四氢叶酸+甲基甲基N510-亚甲基四氢叶酸亚甲基四氢叶酸维生素维生素B12维维生生素素B12二氢叶酸复原酶二氢叶酸复原酶 维维生生素素B12必必须须与与胃胃壁壁细细胞胞分分泌泌的的糖糖蛋蛋白白即即“内内因因子子结结合合才才能能免免受受胃胃液液消消化化而而被被吸吸收收。胃胃粘粘膜膜萎萎缩缩所所致致“内内因因子子缺缺乏乏可可影影响响维维生生素素B12吸收，引起吸收，引起“恶性贫血。恶性贫血。体内过程体内过程1、恶性贫血恶性贫血和和巨幼红细胞贫血巨幼红细胞贫血2、神经炎、神经萎缩、神经痛、神经炎、神经萎缩、神经痛3、辅助治疗辅助治疗白细胞减少、日光白细胞减少、日光 性皮炎等性皮炎等临床应用临床应用n90%由肾小管旁间质细胞分泌，促由肾小管旁间质细胞分泌，促进红细胞增殖和分化，阻碍程序性进红细胞增殖和分化，阻碍程序性死亡死亡n结合红细胞膜外表高亲和力结合红细胞膜外表高亲和力/低亲和低亲和力受体力受体重组人红细胞生成素重组人红细胞生成素HuEPO1、EPO缺乏性贫血缺乏性贫血2、免疫性疾病、免疫性疾病 风湿性关节炎风湿性关节炎 艾艾 滋病滋病 严重寄生虫病所致的贫血严重寄生虫病所致的贫血3、适当补充铁、适当补充铁临床应用临床应用忌用于高血压患者、易致血栓形成忌用于高血压患者、易致血栓形成第二节第二节 升高白细胞药升高白细胞药n n由骨髓细胞由骨髓细胞/外周细胞产生的外周细胞产生的小分子糖蛋白小分子糖蛋白n n可调控造血功能可调控造血功能n n极低浓度极低浓度就产生极强的生物活性就产生极强的生物活性n n具具多能性多能性 造血生长因子造血生长因子 维生素维生素B4：核酸和辅酶的组成局部：核酸和辅酶的组成局部腺嘌呤腺嘌呤 肌酐：提高多种酶的活性肌酐：提高多种酶的活性 地菲林葡萄糖苷：促进骨髓细胞增生升地菲林葡萄糖苷：促进骨髓细胞增生升白新白新 重组人粒细胞集落刺激因子：重组人粒细胞集落刺激因子：G-CSF 重组人粒细胞重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子：巨噬细胞集落刺激因子：刺激骨髓细胞的分化、增殖、成熟刺激骨髓细胞的分化、增殖、成熟临床应用临床应用骨髓移植病人骨髓移植病人中中性性粒粒细细胞胞减减少少症症的的辅辅助助治疗治疗 生理情况下，机体内凝血和抗凝血，纤溶和抗纤溶，保持着动态平衡状态，一旦平衡遭破坏就会出现血栓性或出血性疾病。第三节第三节 止血药和抗血栓药止血药和抗血栓药l蛋白质有限水解蛋白质有限水解l“瀑布样的反响瀑布样的反响链链 凝血特点凝血特点l X Xal 凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶l 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白凝血三阶段凝血三阶段一、促凝血药：维生素一、促凝血药：维生素Kvitamin K根本结构为甲萘醌。根本结构为甲萘醌。K1：存在于绿色植物中：存在于绿色植物中K2：由肠道细菌合成：由肠道细菌合成K3：人工合成：人工合成K4：人工合成：人工合成脂溶性脂溶性水溶性水溶性止血药止血药药理作用药理作用参与凝血因子参与凝血因子II、VII、IX、X形成形成 它它们们的的谷谷氨氨酸酸残残基基在在羧羧化化酶酶作作用用下下形形成成9-12个个-羟羟基基谷谷氨氨酸酸才才能能与与Ca2+结结合合，进进而而与与血血小小板板膜膜磷脂结合促进血凝。磷脂结合促进血凝。1.维维生生素素K缺缺乏乏性性出出血血：梗梗阻阻性性黄黄疸疸、胆胆瘘瘘；新生儿；广谱抗生素新生儿；广谱抗生素2.抗抗凝凝药药过过量量的的解解毒毒：双双香香豆豆素素类类或或水水杨杨酸酸过量引起的出血。过量引起的出血。3.长长期期应应用用广广谱谱抗抗生生素素应应作作适适当当补补充充，以以免免维生素维生素K缺乏。缺乏。临床应用临床应用iv过快时，潮红、出汗、胸闷、支气管痉挛过快时，潮红、出汗、胸闷、支气管痉挛新生儿新生儿/早产儿溶血、黄疸及高胆红素血症早产儿溶血、黄疸及高胆红素血症葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病人也可诱发溶血。磷酸脱氢酶缺乏病人也可诱发溶血。不良反响不良反响二、二、抗抗纤维蛋白纤维蛋白溶解药溶解药：氨甲苯酸、氨甲环酸氨甲苯酸、氨甲环酸 结合纤溶酶的赖氨酸，阻断纤溶结合纤溶酶的赖氨酸，阻断纤溶 用于纤溶亢进所致的出血用于纤溶亢进所致的出血 对慢性渗血效果较好对慢性渗血效果较好 可致血栓或诱发心梗可致血栓或诱发心梗 胃肠道反响胃肠道反响一、抗凝血药1、体内体外抗凝药：体内体外抗凝药：肝素肝素2、体内抗凝药：体内抗凝药：香豆素类香豆素类3、体外抗凝药：体外抗凝药：枸橼酸钠枸橼酸钠抗血栓药抗血栓药肝肝 素素由是由是1916年首先从肝内发现而定名年首先从肝内发现而定名是一种粘多糖硫酸脂，带大量是一种粘多糖硫酸脂，带大量负负电电荷呈荷呈强酸性强酸性现主要提取自现主要提取自猪小肠粘膜和牛肺猪小肠粘膜和牛肺抗凝血药抗凝血药n n吸收吸收 口服无效，常静脉给药。口服无效，常静脉给药。n n分布分布 为带阴电荷的大分子物质，不易过生物为带阴电荷的大分子物质，不易过生物n n 膜，肠道破坏失活。膜，肠道破坏失活。n n贮存贮存 局部被内皮摄取、贮存局部被内皮摄取、贮存n n代谢代谢 肝素酶肝素酶n n排泄排泄 多以代谢物形式经肾排出多以代谢物形式经肾排出药动学药动学1.肝素在体内、体外均有强大抗凝作用肝素在体内、体外均有强大抗凝作用增强增强抗凝血酶抗凝血酶III(ATIII)活性活性激活肝素辅助因子激活肝素辅助因子II(HCII)肝素辅助因子肝素辅助因子II 直接直接催化灭活催化灭活IIa因子因子,此效应需要高浓度的肝素此效应需要高浓度的肝素 促进纤溶系统激活促进纤溶系统激活(t-PA+TFPI组织因子途径抑制物)2.抗血小板聚集抗血小板聚集3.降脂作用降脂作用4.抗炎作用抗炎作用5.抗血管内膜增生作用抗血管内膜增生作用药理作用药理作用1.血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病2.弥漫性血管内凝血弥漫性血管内凝血(DIC)3.心脏手术、心导管、血液透析等体心脏手术、心导管、血液透析等体外抗凝外抗凝临床应用临床应用1.过量引起自发性出血过量引起自发性出血用注射鱼精蛋白用注射鱼精蛋白(protamine)对抗对抗2.血小板缺乏血小板缺乏3.早产及胎儿死亡早产及胎儿死亡4.骨质疏松骨质疏松5.过敏反响过敏反响不良反响不良反响1.肝肾功能不全肝肾功能不全2.有出血素质有出血素质3.消化性溃疡、严重高血压、脑溢血患者消化性溃疡、严重高血压、脑溢血患者4.脑外科手术脑外科手术5.妊娠及产后妊娠及产后6.活动性肺结核、细菌性心内膜炎患者活动性肺结核、细菌性心内膜炎患者禁忌症禁忌症1.1.对对a抑制作用强，对抑制作用强，对a的抑制作用弱。的抑制作用弱。2.2.对血小板功能影响小对血小板功能影响小3.3.维持时间长，每日一次维持时间长，每日一次4.4.促促t-PA释放，有助血栓溶解。组织型纤释放，有助血栓溶解。组织型纤溶酶原激活剂溶酶原激活剂t-PA 5.5.用于深部静脉血栓或手术后血栓形成。用于深部静脉血栓或手术后血栓形成。6.6.药物：依诺肝素、替他肝素药物：依诺肝素、替他肝素 低分子量肝素低分子量肝素LMWH抗凝血药抗凝血药n n特异的强凝血酶抑制剂特异的强凝血酶抑制剂n n能能与与体体内内游游离离或或结结合合型型的的凝凝血血酶酶结结合，抑制凝血酶活性。合，抑制凝血酶活性。n n抑抑制制、的的活活化化，抑抑制制介介导导的的血血小小板板活活化化，加加强强纤纤溶溶酶酶原原激激活剂活剂的溶栓作用的溶栓作用。水蛭素水蛭素抗凝血药抗凝血药特点：特点：比肝素强比肝素强比肝素强比肝素强3-53-5倍，且不要求辅因子存在，因此倍，且不要求辅因子存在，因此倍，且不要求辅因子存在，因此倍，且不要求辅因子存在，因此能用于能用于能用于能用于AT III AT III 缺乏者的抗凝治疗。缺乏者的抗凝治疗。缺乏者的抗凝治疗。缺乏者的抗凝治疗。生物利用度高生物利用度高生物利用度高生物利用度高用途：用途：防止外科手术后的血栓形成防止外科手术后的血栓形成防止外科手术后的血栓形成防止外科手术后的血栓形成 防止血管形成术后的血管再狭窄防止血管形成术后的血管再狭窄防止血管形成术后的血管再狭窄防止血管形成术后的血管再狭窄 弥漫性血管内凝血的急性期弥漫性血管内凝血的急性期弥漫性血管内凝血的急性期弥漫性血管内凝血的急性期 不稳定型心绞痛，急性心梗病人不稳定型心绞痛，急性心梗病人不稳定型心绞痛，急性心梗病人不稳定型心绞痛，急性心梗病人 对肝素不能耐受的人对肝素不能耐受的人对肝素不能耐受的人对肝素不能耐受的人根本结构：根本结构：4-羟基香豆素羟基香豆素双香豆素双香豆素(dicoumarol)华法林华法林(warfarin)醋硝香豆素醋硝香豆素(acenocoumarol)香豆素类香豆素类(口服抗凝药口服抗凝药)抗凝血药抗凝血药n n吸收吸收 口服吸收慢、不规那么口服吸收慢、不规那么n n分布分布 与血浆蛋白结合率高与血浆蛋白结合率高(约约100%)，n n 主要积聚在肺、肝、脾和肾中。主要积聚在肺、肝、脾和肾中。n n代谢代谢 肝微粒体酶肝微粒体酶n n排泄排泄 肾肾药动学药动学药理作用药理作用 仅体内有效仅体内有效 抑抑制制VK环环氧氧化化物物复复原原酶酶，阻阻碍碍VK的的循环再利用而产生抗凝作用循环再利用而产生抗凝作用 起效慢，作用较持久起效慢，作用较持久 对对已已活活化化的的凝凝血血因因子子无无影影响响，停停药药后后各凝血因子的形成尚需一定时间。各凝血因子的形成尚需一定时间。1.防治血栓性疾病；防治血栓性疾病；2.预防深静脉血栓形成；预防深静脉血栓形成；3.预预防防来来自自心心脏脏的的动动脉脉栓栓塞塞，如如急急性心梗。性心梗。临床应用临床应用口服有效、价廉、维持时间长口服有效、价廉、维持时间长但奏效慢、剂量不易控制但奏效慢、剂量不易控制 出血出血 表表现现为为牙牙龈龈出出血血、血血尿尿、皮皮肤肤粘粘膜膜瘀瘀斑及其他脏器的出血。可用斑及其他脏器的出血。可用VK治疗。治疗。皮肤和软组织坏死：机制不清皮肤和软组织坏死：机制不清 其他其他 胃肠道反响，粒细胞增多等胃肠道反响，粒细胞增多等不良反响不良反响1.1.肝肝肝肝药药药药酶酶酶酶诱诱诱诱导导导导剂剂剂剂如如如如苯苯苯苯妥妥妥妥英英英英钠钠钠钠可可可可加加加加速速速速其其其其代代代代谢谢谢谢，使使使使疗疗疗疗效效效效降低。降低。降低。降低。2.2.肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂如如如如氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素可使其作用增强。可使其作用增强。可使其作用增强。可使其作用增强。3.3.保保保保泰泰泰泰松松松松、甲甲甲甲磺磺磺磺丁丁丁丁脲脲脲脲能能能能与与与与之之之之竞竞竞竞争争争争血血血血浆浆浆浆蛋蛋蛋蛋白白白白，使使使使游游游游离离离离型增加而增强疗效。型增加而增强疗效。型增加而增强疗效。型增加而增强疗效。4.4.广广广广谱谱谱谱抗抗抗抗生生生生素素素素如如如如甲甲甲甲硝硝硝硝唑唑唑唑可可可可抑抑抑抑制制制制肠肠肠肠道道道道菌菌菌菌群群群群使使使使维维维维生生生生素素素素K K合合合合成减少也使其疗效增强。成减少也使其疗效增强。成减少也使其疗效增强。成减少也使其疗效增强。药物相互作用药物相互作用n n降降低低Ca2+浓浓度度，阻阻碍碍Ca2+的的促促凝凝作用：枸橼酸钠钙作用：枸橼酸钠钙n n用于体外抗凝用于体外抗凝n n引起低血钙，导致心功能不全引起低血钙，导致心功能不全枸橼酸钠枸橼酸钠抗凝血药抗凝血药 溶栓作用溶栓作用 使使血血浆浆纤纤溶溶酶酶原原转转变变成成纤纤溶溶酶酶，但但对已机化的血栓无效对已机化的血栓无效 链激酶链激酶(SK)：-溶血性链球菌产生溶血性链球菌产生 二、纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药临床应用：临床应用：6h急性肺动脉栓塞急性肺动脉栓塞深部静脉血栓深部静脉血栓急性心肌梗死急性心肌梗死防止合用抗凝药和抗血小板药防止合用抗凝药和抗血小板药不良反响不良反响n n出血出血n n 注注射射部部位位出出现现血血肿肿；最最近近应应用用过过抗抗凝凝药药物物的的患患者者禁禁用用；外外科科手手术术患者三日内不能用本品。患者三日内不能用本品。n n过敏反响过敏反响 n n 发热、寒战、头痛等发热、寒战、头痛等由人肾细胞合成，无抗原性。由人肾细胞合成，无抗原性。直接激活纤溶酶原使之转变为纤溶酶而溶栓直接激活纤溶酶原使之转变为纤溶酶而溶栓在肝、肾灭活。在肝、肾灭活。对脑栓塞疗效明显。对脑栓塞疗效明显。价格昂贵，仅用于价格昂贵，仅用于SK过敏或耐药者。过敏或耐药者。不良反响为出血及发热，较不良反响为出血及发热，较SK少。少。禁忌证同禁忌证同SK。纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药尿激酶尿激酶(UK)1.内源性内源性t-PA由血管内皮产生由血管内皮产生2.与血栓纤维蛋白、纤溶酶原结合，与血栓纤维蛋白、纤溶酶原结合，使纤溶酶原转变成纤溶酶，促使纤使纤溶酶原转变成纤溶酶，促使纤 维蛋白血块溶解维蛋白血块溶解3.选择性结合选择性结合“与纤维蛋白结合的纤溶酶与纤维蛋白结合的纤溶酶4.用于心肌梗死、肺血栓、脑卒中用于心肌梗死、肺血栓、脑卒中组织型组织型纤溶酶原激活物纤溶酶原激活物(t-PA)纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药抗血小板药抗血小板药三、抗血小板药血小板：血小板：是从骨髓中是从骨髓中成熟的成熟的巨核巨核细胞细胞胞浆裂解胞浆裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质。脱落下来的具有生物活性的小块胞质。功能：功能：粘附、聚集、释放和分泌颗粒内容物粘附、聚集、释放和分泌颗粒内容物 (如如ADP、5-HT等等)，形成血栓。，形成血栓。1.影响血小板代谢酶的药物影响血小板代谢酶的药物 环氧化酶抑制剂：阿司匹林环氧化酶抑制剂：阿司匹林环氧化酶抑制剂：阿司匹林环氧化酶抑制剂：阿司匹林 TXA TXA2 2合成酶抑制剂：合成酶抑制剂：合成酶抑制剂：合成酶抑制剂：利多格雷利多格雷利多格雷利多格雷 腺苷环化酶激活剂：前列环素腺苷环化酶激活剂：前列环素腺苷环化酶激活剂：前列环素腺苷环化酶激活剂：前列环素 (PGI(PGI2 2)磷酸二酯酶抑制剂：磷酸二酯酶抑制剂：磷酸二酯酶抑制剂：磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫双嘧达莫双嘧达莫双嘧达莫 (潘生丁潘生丁潘生丁潘生丁)2.抑制抑制ADP活化血小板的药物活化血小板的药物 噻氯匹啶噻氯匹啶噻氯匹啶噻氯匹啶、氯吡格雷、氯吡格雷、氯吡格雷、氯吡格雷3.血小板血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂 阿昔单抗阿昔单抗阿昔单抗阿昔单抗 非肽类非肽类非肽类非肽类:lamifiban;xemilofiban:lamifiban;xemilofiban 不可逆地抑制血小板环氧化酶不可逆地抑制血小板环氧化酶 减少减少TXA2的产生的产生 阻止血小板的聚集和释放阻止血小板的聚集和释放阿司匹林阿司匹林临床应用临床应用血小板功能亢进血小板功能亢进引起血栓；引起血栓；降低急性心梗再梗死率和死亡率。降低急性心梗再梗死率和死亡率。前列环素前列环素(PGl2)激活激活腺苷环化酶，腺苷环化酶，cAMP抑制血小板聚集和分泌抑制血小板聚集和分泌扩张血管扩张血管拮抗拮抗TXA2的作用。的作用。激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶 抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶 用于防治血栓形成，与乙酰水杨酸用于防治血栓形成，与乙酰水杨酸 合用效果更好。合用效果更好。治疗量有头痛、头晕等不良反响。治疗量有头痛、头晕等不良反响。双嘧达莫双嘧达莫 又名又名潘生丁潘生丁 强效血小板抑制剂；强效血小板抑制剂；干扰干扰GPb/a受体结合纤维蛋白原受体结合纤维蛋白原 抑制抑制ADP、AA、胶原、凝血酶和、胶原、凝血酶和 5-HT等引起的血小板聚集等引起的血小板聚集 不良反响：腹泻、中性粒细胞减少不良反响：腹泻、中性粒细胞减少噻氯匹定噻氯匹定第四节第四节 血容量扩充药血容量扩充药 血容量扩充药血容量扩充药 某某些些高高分分子子化化合合物物能能在在长长时时间间内内维维持持血血液液胶胶体渗透压而维持有效循环血量体渗透压而维持有效循环血量的一类药物。的一类药物。常称常称血浆代用品血浆代用品，但不具备血浆的全部特性。，但不具备血浆的全部特性。共同特点共同特点 具有一定的胶体渗透压具有一定的胶体渗透压 体内消除慢体内消除慢 不具有抗原性不具有抗原性高分子的葡萄糖聚合物高分子的葡萄糖聚合物常用常用 中中分子右旋糖酐分子右旋糖酐70 低低分子右旋糖酐分子右旋糖酐40 小小分子右旋糖酐分子右旋糖酐10右旋糖酐右旋糖酐1.扩充血容量扩充血容量 分分子子较较大大，不不易易渗渗出出血血管管，提提高高胶胶体体渗透压，吸收血管外水分而扩充血容量。渗透压，吸收血管外水分而扩充血容量。如如中分子右旋糖酐中分子右旋糖酐2.阻止红细胞和血小板聚集，改善微循环阻止红细胞和血小板聚集，改善微循环 稀稀释释血血液液，降降低低血血小小板板粘粘附附、聚聚集集，降低血液粘度而改善微循环。降低血液粘度而改善微循环。如如低分子右旋糖酐低分子右旋糖酐药理作用药理作用 用于防治用于防治休克后期的休克后期的DIC、心梗、心梗和和脑血栓脑血栓。用用于于大大量量失失血血或或血血浆浆导导致致血血容容量量降降低低、休休克克等紧急情况。等紧急情况。治疗治疗脑水肿脑水肿：右旋糖酐：右旋糖酐40有渗透利尿作用有渗透利尿作用临床应用临床应用要要 求求pp 掌握主要治疗贫血的药物掌握主要治疗贫血的药物pp 掌握促凝血药和抗纤溶药掌握促凝血药和抗纤溶药pp 掌握抗凝血药、纤溶药、抗血小掌握抗凝血药、纤溶药、抗血小 板药板药